Yönelik Yaaklaşımlar - kvakademi.org · Hiç ilaç almamışhastalar HbA1c %6.5–%7.5 HbA1c...
Transcript of Yönelik Yaaklaşımlar - kvakademi.org · Hiç ilaç almamışhastalar HbA1c %6.5–%7.5 HbA1c...
Diyabet veMekani
Yönelik YaDr. KemaNovartisMedika
e Tedavisi:izmayaaklaşımlaral Kendirs CV&M al Müdür
Diabetes MellitusDiabetes Mellitus
Güncel
T2DM, insülin etkisine karşı dirençkaynaklanan, hiperglisemi ile ka
Pankreas adacık fonksiyonunda ilerleyicazalma2,3
- Azalmış insülin sekresyonu
- Yetersiz derecede baskılanan glukagon
T2DM iki primer pa
s (T2DM) s (T2DM) TanımıTanımı
Tanımı1
ve yetersiz insülin salgılanmasındanrakterize bir metabolik hastalıktır.
i
n
2-İnsüline karşı azalmış dokyanıtları (insülin direnci)2,4
atojenik süreci içerir:
Diyabet öncesi(IFG / IGT)NGT Diyabet
Tanı
İnsülinİnsülin DirenciDirenci DurumDurumFonksiyonunFonksiyonun
l
İnsülin direnci
Adacık hücresi fonksiyo
mundamunda AdacıkAdacık HücresiHücresinunnun BozulmasıBozulması
PankreasPankreas aadacıkdacık ddisfisfhhiperglisemiyeiperglisemiye
Daha azβ Hücresi
ersiz insulin
lukoz Alımı
G
fonksiyonufonksiyonu T2DM de T2DM de yyolol aaçmaktadırçmaktadır
α HücresiHipertrofisi
Artan Gl
Glukoz
PankreasLangerhans
Adası
0
20
40
60
80
100
–5
–4
–3
–2
–1
0
β-hü
cres
ifon
ksiy
onu
(%)*
İlerleyiciβ-hücre fonksiyonu ktanıdan önce meydana gelmek
HücresiHücresi ffonksiyonuonksiyonu T2DT2Doolaraklarak aazalmayazalmaya dd
1 2 3 4 5 6
kaybıktedir
Metformin (n=159Diyet (n=110)
Sülfonilüre (n=511
DM de DM de ggirişimdenirişimden bbağımsağımsddevamevam eetmektedirtmektedir
Yetersiz insekresyonu (β
disfonksiy
SülfoniGli
TZDM tf i
İnsülin Direnci(Bozuk insülin etkisi)
tetikleyicisi pankredisfonksiyonuna
Paline karşı azalmış doku yanıtı
Yetersiz glukagon baskılanması
(α-hücresidisfonksiyonu)
β-hücresifonksiyonundilerleyici azalm
nsülinβ-hücresiyonu)
ilüreid
eas adacık hücresiyönelik değildir
K l ihti
ankreas adacık fonksiyonunda ilerleyici azalma
NHANES III (1988–1994)HbA1c’si <%7.0 O
AB
D’d
ekie
rişki
nler
(%)
0
10
20
30
40
50
60
%44.3
T2DM si T2DM si oolanlan ççoğuoğu hhasasuulaşamamlaşamam
NHANES III (n=1218)
NHANES 1999–2000 (n=404)
) ve NHANES 1999–2000’da Olan Erişkin Yüzdeleri
%37.0
stasta HbA1c HbA1c hhedeflerineedeflerinemaktadırmaktadır
Benzer düzeydeki hiperglisemikoral ve i.v. uyarı karşısındavücudun insülin cevabı farklıdır.
1930‘larda La Barre barsakkaynaklı bir hormonal aktiviteninpankreas üzerinde etkili olduğunadair bir yayın yaparak “İnkretin” kavramını ortaya koymuştur.
İnkrettinler
11
5.5
001 60 120 18002
Oral GlukozIV Glukoz
enzer düzeydeki hiperglkarşısında vücudun in
Zaman (dak)
Plaz
ma
insü
lini(n
mol
/L)
01 60 1200.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Zaman (dak)
02
İnkretin Et**
*
*
**
*
lisemik oral ve i.v. uyarısülin cevabı farklıdır
Barsak yüzeyindekiL-hücresi
Proglukagon
GLP-1
GLPGLP 1 1 veve GIP GIP bbesinesin aallssentezlenmekteentezlenmekte veve ss
Barsak yüzeyindekK-hücresi
ProGIP
GIP
ımınaımına yyanıtlaanıtla bbarsaktaarsaktassekreteekrete eedilmektedirdilmektedir
rolünü
Beta Hücreleri:ukoz bağımlı insülinsekresyonu artar
GLP-1 Yemeklerinsindirimi ile birlikte
salgılanır
anlamak
Beyin:Tokluk hissini arttırır
İştahı azaltır
KC:↓ Hepatik Glukoz Yapımı
Alpha Hücreleri:↓ Yemek sonrasıglukagon
salgısı
Mide:Boşalmasınıyavaşlatır
Glukoz (mg/dL)
10
**
*
**
**
Zaman (dak)
GLP-1 infüzyonu
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
**
*
–30 0 30 60 9
Z
GLP
C-pe
nsülinnsülin veve gglukagonlukagon yyanıtanıtşşekildeekilde oonana
*
**
*
**
90 120150 180 210 240
Zaman (dak)
P-1 infüzyonu
eptid (nmol/L)
–30 0 30 60 90 120 150 180 210
Zaman (dak)
0
5
10
15
20
25
30
**
* *
GLP-1 infüzyonu
Glukagon (pmol/L)
tlarınıtlarını gglukozalukoza dduyarlıuyarlı bbiiarmaktadırarmaktadır
DPP-4 (Dipeptidy
N
GLP-1 DPP-4
yl Peptidase – 4)
Lys
DPP-4
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg
İnsana ait DPP-4’ün aktif bölgesine (sarı) bağlanmış vildagliptinin X-ışını
kristallografisi ile gözlenen yapısı (yeşil)
Vildagliptin : Potent bir
N
O
N
NH
OH
Bir substrat gibi görev gören yüksek dereseçici DPP-4 inhibitörüdür.İnsana ait enzim için yüksek affiniteye sahGeri dönüşümlü inhibisyon sağlar
DPP-4 inhibitörüdür
Aktif G
İleumdanGLP-1
salgılanır
meknrası
Dinh
Vildagliptin : Aktif GLP
DPP-4
GLP-1
DPP-4 hibitörü
ArtmışAktGLP-1
P-1 miktarını arttırır
ldagliptin T2DM’de aktif
GIP (pmol/L)
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Time (h)
//
//
f inkretin miktarını arttı
GLP (pmol/L)
0
5
10
15
20
25
30
35
–2 0 2 4 6 8 10 1
Time (h)
// //
////
Tek Bir Oral Vildagliptin Dozundan
7.5
12.5
17.5
22.5
gluk
oz(m
mol
/L)
0
6080
100
120
4020İn
sülin
(pm
ol/L
)
60
80
100
120
140
Glu
kago
n(n
g/L)
−90 −60 −30 0 30 60 90 1
−90 −60 −30 0 30 60 90
75 g glukoz
Doz
kresyonunukresyonunu aazaltarakzaltarak aaddggüçlendirüçlendir
n (100 mg) 30 Dakika Sonraki OGTT
120 150 180 210 240 270 300
120 150 180 210 240 270 300
Vildagliptin 100 mg plasebo (n=16
dacıkdacık hhücresiücresi ffonksiyonuonksiyonurmektedirrmektedir
−30 0 30 60 90 1290
110
130
150
170
Dose
Yemek
Glu
kago
n(n
g/L)
Vildagliptin’in gluka
20 165 210 255 285
7.5 mM 5.0 mM 2.5 mM
agon üzerine etkileri
200
400
600
800
1000
Glu
kago
n∆
AU
C0-
120
(ng/
L*m
in)
*
Yemeğe karşı cevap (−80%)
Artan glukoz seviyelerinddüşük glukoz seviyelerinde
0
10
20
30
40
50
60
∆ G
luka
gon
(ng/
L)
*
Hipoglisemiye karşı cevap (+38%)
de glukagonu baskılar; e glukagonu stimule eder
Replikasyon
Taşıyıcı
P <0.001
Vildagliptin
Apop
Tag-
pozi
tifhü
crel
er(%
)
Taşıyıc0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
A
Etkisizmadde
İn
ildagliptin : β Hücresi kü(Yenidoğan sıçanda pan
β-hü
cres
iküt
lesi
(mg)
Taşıyıcı Vildaglip
P <
0.000.020.040.060.080.100.120.14
cı Vildagliptin
P <0.05
Apoptoz β-hücresi kütle
Vildaglipti60 mg/kg
21 gün
nsülin
ütlesini iyileştirmektedirnkreas büyüme modeli)
45
50
55
60
65
70
75
−4 0 4 8 12 20 28 36 44 52Zaman (Hafta)
Glukoz Duyarlılığı
Vildagliptin in β hücduyarlılığın
7 m
M’d
egl
ukoz
sekr
esyo
nu(p
mol
/min
/m2 )
180
200
220
240
260
−4 0 4 8 12 20 28 36 44Zaman (Hafta)
Basal Sekretuar Ton
crelerinin glukozna etkisi
Ort
alam
aIS
R/G
(pm
ol/m
in/m
2 /mM
)
Süre
Tedavi Dönemi 0–52. Hafta Arınm
30−8 0 8 16 24 32 40 48
35
40
45
50
ββ--hücrehücre fonksiyonununfonksiyonunun 22
e (Hafta)
ma Arınma
Vildagliptin 50 mg/gün (n=49)
56 64 72 80 88 96 104 112
Tedavi Dönemi 56-108. Hafta
2 2 yılyıl boyuncaboyunca sürekliliğisürekliliği
VildagliptinVildagliptin: : FaFa
Oral uygulamadan sonra hızlı emilim (t
Doza bağımlı, yüksek derecede seçici v
Biyoyararlanım >%80, gıda etkisi yoktu
Çok düşük protein bağlanması (%9)
Metabolizma2
Hidroliz
Majör metabolit farmakolojik olarak
P450’yi (CYP) inhibe etmemektedir
Atılım
%85 idrarla atılmaktadır (çoğunluklaatılmaktadır3
Yaygın olarak reçete edilen ajanlarla hi
armakokinetikarmakokinetik
tmax 0,5–1,5 saat)1
ve geri dönüşümlü DPP-4 inhibisyonu1
ur2,3
inaktiftir
/ indüklememektedir veya kullanmamak
a inaktif metabolit olarak), %15’i dışkı ile
içbir ilaç-ilaç etkileşimi gözlenmemiştir4-7
Hiç ilaç almamışhastalarHbA1c %6.5–%7.5
HbA1c %7.6–%9
Hedeflere ulaşHalen farmakolojik olarak
tedavi edilen hastalar
HbA1c %9–%10 KoAçlık
HbA1c >%10 İnsülin
Yaşa
mta
rzıd
eğiş
imle
rimerikanmerikan KlinikKlinik EndokrinEndokrin
olanolan hastalarhastalar ii
Monoterapi başlatılmalıdırMetformin, TZD, DPP-4 inhibitörleri, AGI
Kombinasyon terapisi başlatılmalıdırGLP-1 veya DPP-4
TZDGlinid veya SU
Yukarıdaki gibişılmayan hastalarda oral terapiler ile eksenatid kombi
edilebilir
ombinasyon terapisi yoğunlaştırılmalıdırk ve post-prandiyal glukoz düzeylerine yönelik
n terapisi başlatılmalıdır/yoğunlaştırılmalıdır
MET +
TZD +
MET +
GLP-1 veya DPP-4
Covesevelam , AGI
nologlarnologlar DerneğiDerneği: T2DM s: T2DM siçiniçin algoritmaalgoritma
-19%
-37%
-43%-50
-40
-30
-20
-10
0
Amputasyonveya
PVH bağlı ölümMikrovasküler
HastalıkKatara
HbA
1c’‘d
eki %
1 az
alm
aya
karşılı
k%
RR
az
alm
ası
HbA1c dekİ 1% AzalmKomplİkasyonlarda an
-12%-14%-16%
%
aktKalp
Yetmezliği MI İnme
ma Dİyabete Bağlılamlı azalma sağlar
OAD monot
OA
Diyabetöncesi
Diyet veegzersiz
Plaseboya karşıMonoterapi
TZD ilavesi
Plaseboya karşımetformin ilavesi
SU ilavesi
Metformine karşıbaşa baş monotera
IFG’de
Metformin ile ilk kombinasyon
Vildagliptin ile gerçekleçalışma p
terapisi
AD kombinasyonu İnsülinkombinasyonu
İnsülinmonoterapisi
İnsülin ilave
api
TZD ile ilk kombinasyon
Akarboza karşıbaşa baş monoterapi
TZD’ye karşı Metformin ilavesi
SU’ya karşı Metformin ilavesi
ştirilen kapsamlı klinikprogramı
ToplamBL HbA1c ortalaması ~%8.7
Roziglitazona karşıVildagliptin: 24. haftaa
Gü
dik
ikM
tfi
1000
Gün
deik
ikez
Vild
aglip
tin50
mg
HbA1c >%9BL ortalaması ~%10
Toplam BMI >35 kg/m2
Roziglitazon a karşıVildagliptin’in etkinliği ve
tolerabilitesi
Vildagliptine karşıMetformin : 104. hafta(52 haftalık ana çalışmanın 52 haftalık uzatması da
Gün
deik
ikez
Met
form
in10
00 m
g
**
Gastrointestinal AE İnsidansı (%)
**Metformine ka
Ortalama HbA1c (%)
6.5
7.0
7.5
8.5
−2 0 4 8 24 32 40 52 76
9.0
8.0
886412 16
Zaman (Hafta)
Metformin e karşıVildagliptin’in etkinliği ve
tolerabilitesi
Vildagliptin, Tip 2 diyabet tedaviİkili oral tedavi olarak;Tolere edilebilen maksimum dozdagliseminin yeterli düzeyde kontrolmetformin ile,Tolere edilebilen maksimum dozdadüzeyde kontrol altına alınamadığnedeniyle metformin kullanımınınile kullanılır.
Kullanım ş
Metformin ile birlikte ikili kombinas
Sülfonilüre ile birlikte ikili kombinas
GalvusGalvus®®: : EndikasyoEndikasyo
isinde endikedir:
a metformin monoterapisine rağmenaltına alınamadığı hastalarda
a sülfonilüre ile gliseminin yeterliğı ve kontrendikasyon ya da intoleransuygun olmadığı hastalarda sülfonilüre
şekli ve dozu:
syon halinde 2 x 1 50 mg vildagliptin
syon halinde 1 x 1 50 mg vildagliptin
nn veve kkullanımullanım şşekliekli
Bir SU’ya İlave Tedavi (gü
Süre: 2
SülfonilüreyeSülfonilüreye iilave lave 24 24 hhaftaafta bboyuncaoyunca
PBO’ya karşı −
PBO’ya karşı −
nde bir kez 4 mg glimepirid)
24 hafta
oolaraklarak VildagliptinVildagliptin: : aa HbA1c’de HbA1c’de aazalmazalma
Aktif
GLP
-1 A
UC
0-2s
aat
(pm
ol/L
)
dagliptin DPP-4 enzimininhibisyonu ile aktif GLP-1 düzeylerini4 kat artırmaktadır1-4
etformin, varsayımsal olarak DPP-4 hibisyonu ile değil, GLP-1 sentezinitırarak, GLP-1 düzeylerinikseltmektedir5-7
dagliptin ve metforminin GLP-1 zeylerinin en üst düzeye
kartılmasında sinerji sergilediğiinmektedir8,9
PrandiyalPrandiyal GGVildagliptinVildagliptin veve MetformMetform
Hiç ilaç almamıs hastalardavildagliptin
(n=5)
Metformin alan hastvildagliptin
(n=12)
*
Metformin ile tedavi edilen hastalara karilaç almamışhastalarda vildagliptinin pra
aktif GLP-1 düzeyleri üzerine etkisi
GLPGLP--1 de 1 de minmin aarasındakirasındaki ssinerjiinerji
PBO’ya k
ünde iki kez Vilda 50 mg + met (n=143)
ünde bir kez Vilda 50 mg + met (n=143)
HbA
1cde
ğişi
mi(
%)
Metformine İlave O24. Haftada HbA1c’nin E
karşıOrtalama Fark
BL ~%8.4
Olarak Vildagliptin:Etkili Şekilde Azaltılmas
madığındamadığında ββ--hücresihücresi FonFonİyileşİyileş
β-hücre fonksiyonu
ayar
lanm
ışor
tala
ma
değişi
m
* *
6,97,3
1,60.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
Günde iki kez Vilda 50 mg + met (n=57)Günde bir kez Vilda 50 mg + met (n=53)
ksiyonunuksiyonunu ArtırırArtırır veve PPGPPGştirirştirir
2 saatlik PPG
2 sa
atlik
PPG
’dek
iaya
rlan
mış
orta
lam
ade
ğişi
m(m
mol
/L)
**
-1,9-2,3
-0,1
-3.0
-2.0
-1.0
0.0
Süre
Toplam Ortalama BL ~%8,4
(%)
n 264 246
Fark anlamlıdeğil*
Süre
Metformine İlave Ted
MetformineMetformine iilave lave ookkarşıarşı VildagliptinVildagliptin
HbA1c >%9 Ortalama BL ~%9,7
63 58
: 24 hafta
davi (günlük ortalama 2,0 g)
oolaraklarak ppioglitazonaioglitazonann: HbA1c : HbA1c aazalmasızalması
Tüm Hastalar Ortalama BL ~91,8 kg
n 264 246
*
Göz
lene
nAy
arla
nmış
Ort
alam
aD
eğiş
imMetformineMetformine iilave lave oolarlarVildagliptinVildagliptin: : AğırlıkAğırlık aa
BMI >35 kg/m2 Ortalama BL ~110,4 kg
7073
*
rakrak pioglitazonapioglitazona kkarşıarşıaartışırtışı ggözlenmemiştirözlenmemiştir
Metformine İlave Ted
Süre: 5
VildagliptinVildagliptin: : MetformineMetformine eeGlimepiridGlimepirid kkaa
NI:CI (0
davi (günlük ortalama ~1,9 g)
−%0,4−%0,5
52 hafta
eeklendiğindeklendiğinde 52. 52. hhaftadaaftadaadaradar eetkilidirtkilidir
Metformine İlave Tedav
VildagliptinVildagliptin ileile ağırlıkağırlık
vi (günlük ortalama ~1,9 g)
-
artışıartışı gözlenmemiştirgözlenmemiştir
Hipog
Günde iki kez Vildagliptin 50 mg + metformin
Süre: 5
GlimepirideGlimepiride kkarşıarşı VildagliptinVildagliptin: : MMuuygulananygulanan tterapideerapide 10 10
glisemik Olay Sayısı
Ağır Olaylar(Derece 2 ve Şüpheli Der
Günde bir kez 6 mg‘a kadar Glimepirid + metfor
52 hafta
MetforminMetformin ttedavisineedavisine iilave lave oolarlarkatkat dahadaha azaz hipoglisemihipoglisemi
Tercih edilen terim
Günde bir kez Vilda
50 mgn=693
%
G
Herhangi Bir Olay 59,3
Nazofarenjit 6,3
Baş dönmesi 4,8Baş ağrısı 4,9İnfluenza 2,6
Asteni 3,2Tremor 3,3
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu 4,6
Hiperhidroz 2,5Hipoglisemi 0,6
Vildagliptin eVildagliptin e iilişkinlişkin kkombomb≥%5’ten ≥%5’ten bbüyüküyük aadvdv
Günde iki kez Vilda 50 mg n=2343
%
Toplamplasebon=718
%
Toplamkarşılaştırılan
n=2387 %
62,6 65,2 67,5
5,.4 5,7 5,6
5.3 6,0 8,75,3 2,9 4,83,7 5,6 3,53,6 3,9 6,13,6 6,5 12,4
3,2 5,7 3,2
3,1 5,7 10,32,5 7,0 9,4
binasyonbinasyon ççalışmalarındaalışmalarındaversvers oolay lay iinsidansınsidansı
ETKİNLİKMetformine ilave tedavi olarak k
sağlar.3
Galvus+metformin kombinasyonkombinasyonu kadar etkilidir
Galvus+metformin kombinasyonkombinasyonu kadar etkilidir
GÜVENLİLİKİyi tolere edilmiştir.3Plasebo ile benzer bir hipoglisemBir SU ile karşılaştırıldığında ağ
olaylarda anlamlı azalma saAğırlık artışı üzerine nötr etkilidir
Öz
kullanıldığında HbA1c’de ek olarak %1,1
nu HbA1c’nin düşürülmesinde metforminr.1
nu HbA1c’nin düşürülmesinde metforminr.2
mi insidansı vardır.3ır hipoglisemik olay olmaksızın hipogliseğlamıştır.2r.1
zet
Yetersiz insekresyonu (β
disfonksiy
Metformin
İnsülin Direnci(Bozuk insülin etkisi)
Metformin+GalvusMetformin+Galvus ileilemmetaboliketabolik ssüreçleüreçle
Paline karşı azalmış doku yanıtı
Yetersiz glukagon baskılanması
(α-hücresidisfonksiyonu)
)
β-hücresifonksiyonundilerleyici azalm
nsülinβ-hücresiyonu)
+ Vildagliptin
ee T2DM deki T2DM deki bbozulmuşozulmuşerinerin hhedeflenmesiedeflenmesi
ankreas adacık fonksiyonunda ilerleyici azalma
Sitagliptin
30
25
20
15
10
5
0-20 0 1530 6090120 180 240 300 0 153060 90 1
Breakfast Lunch
120 180 240 300 015 3060 90120 180 240 300
Dinner
Sitagliptin + metformin
Vildagliptin + metformin
agliptin vs. Sitagliptin
90
80
70
60
50
40
30
20
Breakfast Lunch-20 0 1530 6090120 180 240 300 0 153060 90 1
Dinner120 180 240 300 015 3060 90120 180 240 300
Sitagliptin + metformin
Vildagliptin + metformin
Sitagliptin
peptidyl peptidase 4; GLP 1=glucagon like peptide 1 *P <0 05 vs vil
0
20
40
60
80
100
120
-2 -1 0 1 2 3 4 5 6
Dru
g Le
vels
Dr
Vildagliptin 50 mg twicSitagliptin 100 mg onc
dagliptin group
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
rug exposure1
Time (hours)
Prescribing Information http://wwwmerck com/product/usa/pi circula
N N
OH3C
O N
CN
NH3+ PhCO2
-
Alogliptin3
Non-ovalent
F
F
F O
N
NH2
N NN
CF3
Sitagliptin1
Non-ovalent
Competitive inhibitors
ars/j/januvia/januvia pi pdf Accessed January 2010
Vildagliptin2
HO
NHO
N
NCCovalent (cyanopyrrolidine)
Substrates acting as inhibitor
Saxagliptin4
N
O
HH
NCHO
NH2
Covalent (cyanopyrrolidine)
amıştır
k yüksek vildagliptin dozlarında dahi (DPP-8santrasyonlar) selektif DPP-8/-9 inhibisyon
Lankas ve ark. 2005elektif İkili DPP-8/-9 İnhibitörü
ve farelerde 2 haftalık toksisite* bulgularıarda: Alopesi
TrombositopeniRetikülositopeniBüyümüş dalak
Mortalite
rde: Mortalite**
• 13 haftalık bir previldagliptin plazma d
nhibisyonu için yeterBurkey v
Vildagliptin dozu: FaSıçan
Daha önce DPP-8 veve farelerde toksisite
ve ar
8/-9 inhibisyonu için gerekenden fazla unu gösteren toksisiteler GÖZLENMEMİŞT
Burkey ve ark. 2008Vildagliptin
Sıçan ve farelerde 13 haftalık toksisite*** bul
Lankas ve ark. tarafından vildagliptintanımlanan toksisite OLMAMIŞTIR
eklinik çalışmada düzeyleri DPP-8 ve -9 rince yüksek olmuştuve ark 2008areler: 1500 mg/kg/gün’e kadarlar: 900 mg/kg/gün’e kadar
-9 inhibisyonu sıçanile ilişkili olmuştur Lank
rk 2005
dagliptin kemirgenlerde daha önce bild
Çok yüksek vildagliptin dozlarında dahi (DPP-8ntrasyonlar) selektif DPP-8/-9 inhibisyonunu g
Lankas ve ark. 2005elektif İkili DPP-8/-9 İnhibitörü
ve farelerde 2 haftalık toksisite* bulgularıarda: Alopesi
TrombositopeniRetikülositopeniBüyümüş dalak
Mortalite
rde: Mortalite**
• 13 haftalık bir previldagliptin plazma d
nhibisyonu için yeterBurkey v
Vildagliptin dozu: FaSıçan
Daha önce DPP-8 veve farelerde toksisite
ve ar
dirilen toksisitelerle ilişkili olmamıştır
8/-9 inhibisyonu için gerekenden fazla österen toksisiteler GÖZLENMEMİŞTİR
Burkey ve ark. 2008Vildagliptin
Sıçan ve farelerde 13 haftalık toksisite*** bul
Lankas ve ark. tarafından vildagliptintanımlanan toksisite OLMAMIŞTIR
eklinik çalışmada düzeyleri DPP-8 ve -9 rince yüksek olmuştuve ark 2008areler: 1500 mg/kg/gün’e kadarlar: 900 mg/kg/gün’e kadar
-9 inhibisyonu sıçanile ilişkili olmuştur Lank
rk 2005
≥140 mmHg ve DBP ≥90 mmH
DBP
Metformine İlave Ted
57 59n =
Günde iki kez Vilda 50 mg +PBO + met
*
Süre: 24 haftaMet’e ilave Vilda
Hg) Kan Basıncı Üzerine Etki
SBP
avi (Günlük Ortalama 2.1 g)
57 59
+ met
*
BL=başlangıç; HDL-C=yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol; LDL-C
TG TC
*
Metformine İlave Teda
pidleri Üzerine Nötr EtkSüre: 24 hafta
Met’e ilave Vilda
C=düşük dansiteli lipoprotein kolesterol;
PBO (n=128)Günde iki kez Vilda 50 mg + met (n=141)Günde bir kez Vilda 50 mg + met (n=142)
LDL-C HDL-C
avi (Günlük Ortalama 2.1 g)
i
g• Vildagliptin tüm dünyada 57 ülkede
sunul
agliptin-metformin tüm dünyada 35 üsunul
Brezily a
Kolombiy a
Venezuella
İzlanda*
Meksika*
Şili*
Arjantin*
Peru
Ekv ator
Guatemala
İsv içre
Kosta Rika
Honduras
AB*
İngiltereHollanda
İspany a
İrlanda
İsv eç
Dominik Cumhuriy eti
Lüksemburg
Danim
Portekiz Fransa
El Salv adorNikaragua
Belçika
İtaSlov eny a
Çek
Panama
ye onaylanmıştır ve 24 ülkede piyasayamuştur
ülkede onaylanmıştır ve 14 ülkede piymuştur Onaylandı
Onaylandı ve piya
sunuldu
Norv eç
BAE
Güney Kore
Hindistan*Filipinler
Malezy aEndonezy a
Singapur
Polony a
Yunanistan
Almany a
Kıbrıs
Av usturya
Finlandiy a
Slov aky a
marka
Liechtenstein*
Güney Af rika
Pakistan
BangladeşTay v an
Hong Kong
Romany a
aly a
Malta
Bulgaristan
k Cumhuriy eti
Hungary
Estony aLetony aLitv any a
Rusy a
İsrail
rlenmiş KV olaylar açısın
vers olaylar; bid=günde iki kez; GA=güven aralığı; KV=kardiyovaskülırma ilaçlarına karşı (tüm vildagliptin dışı tedavi grupları) Tüm çalışm
Vildagliptin Referansn / N (%) n / N (%)
50 mg qd# 10 / 1393 (0.72) 14 / 1555 (0.90)
50 mg bid# 81 / 6116 (1.32) 80 / 4872 (1.64)
Belirlenmiş KV olaygöre insidanslar ve
ıda ve İlaç Dairesi tarafından oluşturulan yöntem setbid verilerinin meta-analizi‡ [50 mg bid olasılık oranı =
dan risk artışı yoktur
ler; M-H RR=Mantel-Haenszel risk oranı; qd=günde bir kez; vilda=vildma güvenlilik popülasyonu
M-H RR(%95 GA)
0.88 (0.37–2.11)
0.84 (0.62–1.14)
Risk Oranı
ylar için tedaviye e olasılık oranları
Vildagliptin daha iyi Vildagliptin dah0.1 1 1
tine göre tüm karşılaştırma ilaçlarına karşı vildagliptin= 0.84 (%95 GA 0.62–1.14)].
şılaştırma ilaçlarıyla tedavi
Normal BöbrekFonksiyonu
e iki kez; qd=günde bir kez; SAE=ciddi advers olay
561338
3324217
47927
3164232
54665
7.5
5.1
7.9 8.1
4.2
aylar=N=
edilen hastalarda benzerd
Hafif Böbrek Bozukluğu
Vildagliptin 50 mg qdVildagliptin 50 mg bidToplam plaseboToplam karşılaştırma
39511
2091802
2141918
11.6
7.6
11.2
agliptin hastalarında daha azd
Normal BöbrekFonksiyonu
e iki kez; qd=günde bir kez
aylar=N=
541338
2484217
33927
2124232
38665
4.0
5.0
3.6
5.9 5.7
dır
Hafif Böbrek Bozukluğu
Vildagliptin 50 mg qdVildagliptin 50 mg bidToplam plaseboToplam karşılaştırma
15511
1181802
1451918
6.5
2.9
7.6
Vildagliptin Tüm karşılaştırmilaçları
n / N (%) n / N (%)
siyonlar / infestasyonlar 50 mg qd* 356 / 1502 (23.07) 432 / 1662 (26.
50 mg bid* 2099 / 6116 (34.3) 1697 / 4872 (34
V0.1
ma Peto olasılık oranı
(%95 GA)
0) 0.88 (0.75–1.04)
.8) 1.04 (0.96–1.13)
Vildagliptin daha iyi Vildagliptin daha
Olasılık Oranı
1 1
Vildagliptin Tüm karşılaştırmalan / N (%) n / N (%)
eatit olayları 0 mg qd* 2 / 1502 (0.13) 4 / 1662 (0.24)
0 mg bid* 7 / 6116 (0.11) 9 / 4872 (0.18)
ar Peto olasılık oranı(%95 GA)
0.76 (0.15–3.89)
0.70 (0.26–1.88)
Olasılık Oranı
Vildagliptin daha iyi Vildagliptin dah0.01 0.1 1 10 1
sarımı ve Amaç
4 hafta
İnsülin
N=296*N=296*
n=152: plasebo + insülin
n=144: Günde iki kez Vildag
Amaç: plasebo + insüline karşı üstün HbA1c azalm
Hedef popülasyon: İnsülin ile te%7
gliptin 50 mg + insülin
24 hafta
vildagliptin + insülin ile sağlanamasının gösterilmesidavi edilen T2DM hastaları; HbA
7.5–11
-0,5
-0,2
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
alma ve Daha Az Hipoglise
Toplam Ortalama başlangıç = %8.4
İnsüline
140 149n =
*
24 haftane ilave: karşı vilda
PBO +
Günde iki ke+ ins
Olay sayısı
40
80
120
160
200
113
185*
-0,7
-0,1
emi Olayı
>65 Yaş için Ortalama başlangıç = %84
ilave tedavi
**
42 41
+ insülin
ez Vilda 50 mgsülin
Ağır Olay Sayısı
2468
10Ağır
olay
sayısı
0
6**
yoödem artmıştır
mg qdSabit
5–1.72)astgele3–4.27)mg bid
Sabit4–5.70)astgele4–5.70)
0.01 0.1 1 10 100
Vildagliptinazaldı
Vildagliptinarttı
Tüm doğrulanmış vakalar
50 mg qdSabit
1.08 (0.07–17.26)Rastgele
1.07 (0.02–48.84)50 mg bid
Sabit7.51 (1.84–30.66)
Rastgele7.51 (1.84–30.66)
0.01
Vildagaza
AC
Anjiyoödem
bit etki modeli
stgele etki modeli
0.1 1 10 100
gliptinaldı
Vildagliptinarttı
EI+ doğrulanmış vakalar
50 mg qdSabit
0.13 (0.01–1.25)Rastgele
0.13 (0.01–1.25)50 mg bid
Sabit0.78 (0.21–2.84)
Rastgele0.85 (0.19–3.86)
0.01 0.1 1
Vildagliptinazaldı
V
ACEI- doğrulavakalar
m için olasılık oranı