Rodryg Ramlau

Uniwersytet Medyczny im.K.Marcinkowskiego, Poznań

Wielkopolskie Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii

Najczęstszy pierwotny złośliwy nowotwór opłucnej

Wywodzi się z komórek międzybłonka

Inne rzadsze lokalizacje:

Otrzewna

Osierdzie

Osłonka pochwowa jądra

Dane na Podstawie Krajowego Rejestru Nowotworów

Zachorowania: 1999: 132 (K:59, M:73 )

2006: 195 (K:73, M:122 )

2007: 211 (K:68, M:143 )

Zgony: 1999: 58 (K:16, M:42)

2006: 115 (K:48, M:67 )

2007: 144 (K:53, M:91)

Zazwyczaj choroba występuje po 30-40 latach od ekspozycji na azbest

Mediana wieku zachorowania: 60 lat

Wskaźnik przeżyć 5-letnich(wszystkie stopnia zaawansowania): <5%

Czynniki Etiologiczne:

Azbest (gł. krocydolit)

PalenieWirus SV 40

(szczepienie polio)

Predyspozycje genetyczne

(występowanie rodzinne przy narażeniu na

azbest)

Podział histologiczny

Typ nabłonkowaty Typ mięsakowaty Typ mieszany

Giang Vinh Le et al., National Use of Asbestos in Relation to EconomicDevelopment, Environmental Health Perspectives, vol.118 num. 1 , January 2010

APC = Annual Percent Changes

Kunihito Nishikawa et al., Recent Mortality from Pleural Mesothelioma, Historical Patterns of Asbestos Use, and Adoption of Bans: A Global Assessment, Environmental Health Perspectives, Vol.116, Num. 12, December 2008.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

lata 50'te lata 60'te lata 70'te lata 80'te lata 90'te lata 00

kg

/ o

s. /

ro

k

Polska

1997wprowadzenie zakazu stosowania azbestu

Kunihito Nishikawa et al., Recent Mortality from Pleural Mesothelioma, Historical Patterns of Asbestos Use, and Adoption of Bans: A Global Assessment, Environmental Health Perspectives • VOLUME 116 | NUMBER 12 | December 2008

Map of SV40 nucleic acid detection and historical vaccine contamination with SV40 in European countries.

For nucleic acid detection a cut-off level of 10% (SV40 positive samples from a country of total examined samples) was chosen.

Katharina Leithner et al., Mesothelioma mortality in Europe: impact of asbestos consumption and simian virus 40, OrphanetJournal of Rare Diseases 2006, 1:44, 07 November 2006.

Standard postępowania diagnostycznego:

1. Spiralna TK kl. piersiowej i jamy brzusznej, VATS, ocena histologiczna i immunohistochemiczna

2. Ocena zaawansowania (IMIG)

3. Ocena wydolności ogólnej –ECHO, Spirometria

Leczenie Opcje Komentarz

Chirurgiczne

(stopieo I, II, PS- 0-1)

Pleurektomia/dekortykacja

Zewnątrzpłucna

pleuropneumonektomia

- Zazwyczaj leczenie paliatywne, pozwala na

uzyskanie wyleczenia wyłącznie w ograniczonej

grupie chorych

- Wielu chorych nie kwalifikuje się do leczenia

chirurgicznego

Radioterapia Teleradioterapia

- Często stosowana jako uzupełnienie leczenia

operacyjnego

- Może zapobiec wszczepieniu komórek

nowotworowych

Chemioterapia

(PS- 0-1)

Monoterapia lub

polichemioterapia

- Niski wskaźnik odpowiedzi

- Może mied charakter paliatywny

Leczenie skojarzone

wieloma metodami

Leczenie skojarzone

chirurgiczne z radioterapią i

chemioterapią

- U niektórych chorych zastosowanie leczenia

skojarzonego polegającego na wykonaniu EPP,

radioterapii i chemioterapii może prowadzid do

wyleczenia

Zewnątrzopłucnowa pleuropnemonektomia (EPP)

• Wskaźnik przeżyć 5- letnich 10-20%

• Mediana przeżycia wynosi ok. 15 miesięcy.

• Mediana przeżycia wynosi ok. 15 miesięcy u chorych poddanych pleurektomiilub dekortykacji,

Torakoskopia z paliatywną pleurodezą u chorych, u których radykalne leczenie operacyjne nie stanowi opcji terapeutycznej

Semin Oncol. 2002;29 (suppl 18):35-42.

Radioterapia radykalna często nie jest możliwa do przeprowadzenia ze względu na znaczne zajęcie opłucnej

• Jest ograniczona przez objętość guza oraz stosunek względem przylegających struktur (tj., serce, wątroba, płuco, rdzeń kręgowy)

Radioterapia często wchodzi w skład leczenia skojarzonego

Paliatywna radioterapia może być skuteczna w przypadku guzów powodujących dolegliwości bólowe

Trimodality therapy with inductionchemotherapy followed bu extrapleuralpneumonectomy and adjuvant high–dosehemithoracic radiation for malignant pleuralmesothelioma.

De Perrot M, Feld R, Cho B i wsp.

J Clin Oncol 2009; 27: 1413-8.

nodal status (N2

Early disease 37.3 months (95% CI: 22.7–51.9) (95% CI: 19.6–33.8) Advanced disease 23.0 months (95% CI: 11.0–35.0), p = 0.06.

Pemetreksed, w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej

chemioterapią chorych na nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej.

PIERWSZORZĘDOWY PUNKT KOŃCOWY: CZAS PRZEŻYCIA

• 94% siła w celu stwierdzenia HR na poziomie 0.67 w całym badaniu

• 80% siła w celu stwierdzenia HR 0.67 w grupie FA/B12

* Suplementacja kwasu foliowego i witaminy B12.

RANDOMIZAC

J

A

Pemetreksed plus Cisplatyna

An

aliza

ko

ńco

wa

32 chorych 26 chorych 168 chorych 226 chorych

brak częściowa pełna zrandomizowanisuplementacji suplementacja* suplementacja* i leczeni

38 chorych 21 chorych 163 chorych 222 chorych

Sama Cisplatyna

J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

• Czas przeżycia

Pierwszorzędowy punkt końcowy

• Czas do progresji choroby (TPD)• Czas do niepowodzenia leczenia• Wskaźnik odpowiedzi na leczenie• Czas trwania odpowiedzi• Toksyczność• Wydolność oddechowa• Jakość życia na podstawie skali LCSS

(Modified Lung Cancer Symptom Scale )• Korzyść kliniczna

Drugorzędowe punkty końcowe

J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

wiek 18 lat, spodziewany czas przeżycia 12 tygodni

Histologicznie potwierdzony międzybłoniak

Chorzy nie kwalifikujący się do leczenia chirurgicznego

Chorzy uprzednio nie leczeni chemioterapią

Choroba mierzalna

J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

Wiek (lata)

Mediana

(zakres)61.0

(29-85)

60.0

(19-84)

Stadium (%)

I/II

III/IV

7.1/15.6

32.4/45.1

6.3/15.0

30.9/48.2

Stan sprawności wg. Karnofskiego (%)

70/80

90/100

16.4/31.9

41.2/10.6

14.0/29.7

42.3/14.0

J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

Pemetreksed + Cisplatyna CisplatynaN=226 N=222

Histologia (%)

typ nabłonkowaty

typ mieszany

typ mięsakowaty/inne

68.1

16.4

8.0/7.5

68.5

16.2

11.3/4.1

Płeć (%)

Żeńska

Męska

18.6

81.4

18.5

81.5

Leukocyty(%)

< 8.3 x 109/L

≥ 8.3 x 109/L

42.9

57.1

41.0

59.0

Poziom homocysteiny (%)

< 12 mmol/L

≥ 12 mmol/L

68.6

31.4

70.3

29.7

Pemetreksed + Cisplatyna CisplatynaN=226 N=222

J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

* Krzywe Kaplana- Meiera czasu przeżycia całkowitego† Dwustronna wartość p w oparciu o standardowy rozkład normalny

* Na podstawie NCI CTC wersja 2.0. † Zakażenia bez neutropeni i<25% wszystkich stopni oraz <5% w stopniu 3/4; częstość występowania gorączki neutropenicznej w stopniu 3/4wyniosła 0.6% w ramieniu leczonym pemetreksedem z cisplatyną.

Vogelzang NJ, Rusthoven JJ et. al.,University of Chicago, Cancer Research Center,J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

Pemetreksed Plus Cisplatyna

(N=168)

Cisplatyna

(N=163)

Stopnie wg. CTC (%)Zgłaszane działania

niepożądane

bez względu na

związek z leczeniemWszystkie

stopnie

Wszystkie stopnie

Stopień3

Stopień4

Stopień3

Stopień4

Neutropenia 58.0% 19.0% 5.0% 16.0% 3.0% 1.0%

Leukopenia 55.0% 14.0% 2.0% 20.0% 1.0% 0.0%

Anemia 33.0% 5.0% 1.0% 14.0% 0.0% 0.0%

Trombocytopenia 27.0% 4.0% 1.0% 10.0% 0.0% 0.0%

Zakażenia bez neutropenii † 11.0% 1.0% 1.0% 4.0% 0.0% 0.0%

Hematologiczne*

* Na podstawie NCI CTC wersja2.0.

Vogelzang NJ, Rusthoven JJ et. al.,University of Chicago, Cancer Research Center, J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

Wybrane działania niepożądane (≥25% wszystkich stopni i ≥5% stopnia 3/4) U chorych na międzybłoniaka leczonych Pemetreksedem z cisplatyną, którzy

otrzymali pełną suplementację witaminową

Pemetreksed Plus Cisplatyna

(N=168)

Cisplatyna

(N=163)

Stopnie wg. CTC (%)Zgłaszane działania

niepożądane

bez względu

na związek z leczeniemWszystkie

stopnie

Wszystkie stopnieStopień

3Stopień

4Stopień

3Stopień

4

Zmęczenie 80.0% 17.0% 0.0% 74.0% 12.0% 1.0%

Nudności 84.0% 11.0% 1.0% 79.0% 6.0% 0.0%

Wymioty 58.0% 10.0% 1.0% 52.0% 4.0% 1.0%

Zaparcia 44.0% 2.0% 1.0% 39.0% 1.0% 0.0%

Jadłowstręt 35.0% 2.0% 0.0% 25.0% 1.0% 0.0%

Zapalenie j.ustnej/gardła 28.0% 2.0% 1.0% 9.0% 0.0% 0.0%

Biegunka bez kolostomii 26.0% 4.0% 0.0% 16.0% 1.0% 0.0%

Duszność 66.0% 10.0% 1.0% 62.0% 5.0% 2.0%

Ból w klatce piersiowej 40.0% 8.0% 1.0% 30.0% 5.0% 1.0%

Niehematologiczne*

Leczenie skojarzone pemetreksedem z cisplatyną wykazuje znaczącą przewagę nad leczeniem samą cisplatyną pod względem: Czasu przeżycia Wskaźnika odpowiedzi Poprawy wydolności oddechowej

Suplementacja witaminowa z zastosowaniem kwasu foliowego i witaminy B12 stanowi istotny element w terapii pemetreksedem pozwalający na kontrolowanie działań niepożądanych przy zachowanej skuteczności

Zastosowanie kwasu foliowego i witaminy B12 jest pomocne w zachowaniu systematyczności leczenia chorych

• Wykazuje korzyść w zakresie czasu przeżycia

• Poprawia wskaźnik odpowiedzi na leczenie

• Poprawia wydolność oddechową

• Suplementacja kwasu foliowego i witaminy B12 pozwala na kontrolowanie działań niepożądanych bez pogorszenia skuteczności leczenia

• Pemetreksed jest łatwy w stosowaniu, jest podawany w postaci trwającego 10 minut wlewu dożylnego

Terapia pemetreksedem jest

pierwszą i jedyną terapią zarejestrowaną przez FDA do leczenia

złośliwego międzybłoniaka

opłucnej.

* U chorych z chorobą nieresekcyjną lub chorych nie kwalifikujących się do leczenia operacyjnego wykonywanego z zamiarem wyleczenia.

Multiple regression analysis of prognostic variables for survival from the phase III study of pemetrexed + cisplatin in malignant pleural mesothelioma

Symanowski J, Rushoven J, Nguyen B i wsp.

Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 647.

Prawdopodobieństwo uzyskania korzyści związanej z leczeniem pemetreksedem było większe u chorych:

w dobrym stanie sprawności,

typem nabłonkowatym nowotworu,

mniejszym zaawansowaniem zmian

prawidłową liczbą leukocytów

Phase III Trial of Pemetrexed Plus Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care in Previously Treated Patients With Advanced Malignant Pleural Mesothelioma.

Jacek Jassem, Rodryg Ramlau, Armando Santoro, Wolfgang Schuette, Assad Chemaissani, Shengyan Hong, Johannes Blatter, Susumu Adachi, Axel Hanauske, and Christian Manegold

J Clin Oncol 2008; 26: 1698-704.

Jacek Jassem, Rodryg Ramlau i wsp. J Clin Oncol 2008; 26: 1698-704.

Second-line pemetrexed elicited significant tumor response and

delayed disease progression compared with BSC alone in patients with

advanced MPM.

Improvement in OS was not seen inthis study, possibly because of the

significant imbalance in postdiscontinuation chemotherapy

between the arms.

Wyniki badań klinicznych wskazują, że wcześniejsze rozpoczęcie paliatywnej chemioterapii pozwala

uzyskać lepsze wyniki niż leczenie odroczone.

Zastosowanie pemetreksedu w II linii

leczenia pozwala uzyskać wydłużenie czasu przeżycia do progresji, ale nie wpływa

na czas przeżycia całkowitego

Wyniki dotychczasowych badań II fazy, w których stosowano indukcyjną

chemioterapię w skojarzeniu z chirurgicznymi metodami

leczenia są obiecujące.

Postępowanie takie można rozważyć u wybranych chorych w:

• II i III stopniu zaawansowania • i bez przerzutów w węzłach

chłonnych śródpiersia.

Brak dowodów wskazujących na skuteczność uzupełniającej chemioterapii po leczeniu operacyjnym.

Eksperymentalny charakter mają inne metody systemowego leczenia, np.

leki immunomodulujące

inhibitory przekazu sygnałów wewnątrzkomórkowych

Analiza retrospektywna ponad 170 przypadków leczonych w 3 ośrodkach

Klinice Onkologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Klinice Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytutu w Warszawie

Oddziale Onkologii Klinicznej Wielkopolskiego Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii w Poznaniu

Udział poszczególnych ośrodków

Gdańsk 81

Warszawa 61

Poznań 36

Chorzy włączeni do analizy w latach 1999-2009

z prowadzoną na bieżąco obserwacją odległych

efektów leczenia

Analiza dotyczyła 125 mężczyzn (70%) i 53 kobiet (30%)

St. zaaw. I II III IV

N 15 42 63 58

% 8 24 35 33

Stan sprawności

0 1 2

N 32 125 21

% 18 70 12

Typ histologiczny

nabłonkowaty mięsakowaty mieszany nieokreślony

N 110 14 13 41

% 62 8 7 23

Chemioterapia N %

cisplatyna 44 25

cisplatyna z pemetreksedem 32 18

cisplatyna z raltitreksedem 10 6

cisplatyna z gemcytabiną 8 4,5

cisplatyna z doksorubicyną 1 0,5

cisplatyna z winorelbiną 6 3

doksorubicyna 63 36

doksorubicyna z ranpirnazą 11 6

karboplatyna z pemetreksedem 1 0,5

karboplatyna z metotreksatem i winblastyną 1 0,5

Chemioterapia N %

pemetreksed 15 8

cisplatyna 12 7

doksorubicyna lub epirubicyna 30 17

doksorubicyna z ranpirnazą 6 3

cisplatyna z gemcytabiną 10 6

gemcytabina 6 3,5

cisplatyna z etopozydem 1 0,5

karboplatyna z gemcytabiną 1 0,5

winorelbina 2 1

cisplatyna z pemetreksedem 5 3

cisplatyna z paklitakselem i doksorubicyną 1 0,5

Radioterapię zastosowano u 38 chorych (21%):

głównie o założeniu paliatywnym – zmniejszenie bólu związanego z naciekiem na ścianę kl. piersiowej,

najczęściej 20 Gy w 5 frakcjach,

3 chorych – uzup. radioterapia pooperacyjna

Resekcję chirurgiczną przeprowadzono u 20 chorych (11,2 %) analizowanej grupy:

częściowa resekcja

pleurektomia z dekortykacją (P/D).

Próbę 3 linii leczenia podjęto u 18 chorych (10% analizowanej grupy).

Zastosowano doksorubicynę (lub epirubicynę), cisplatynę, pemetreksed, cisplatynę z gemcytabiną, gemcytabinę, winorelbinę, cisplatynę z pemetreksedem oraz ifosfamid.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

CR PR OR SD CB PD NE

% 1.12 18.54 19.66 56.18 75.84 23.03 0.56

%

0

10

20

30

40

50

60

CR PR OR SD CB PD NE

% 1.12 10.12 11.24 39.33 50.56 44.94 4.49

%

Mediana – 5,3 miesiąca

Mediana dla kobiet – 4,8 miesiącaMediana dla mężczyzn – 5,4 miesiąca

Mediana – 2,3 miesiąca

Mediana dla kobiet – 2,3 miesiącaMediana dla mężczyzn – 2,1 miesiąca

Mediana – 11,2 miesiąca

Mediana dla kobiet – 13,0 miesiącaMediana dla mężczyzn – 11,1 miesiąca

przeżycie roczne – 43,4% (±3,73),

przeżycie dwuletnie – 19,4% (±2,99)

przeżycie pięcioletnie – 3,69% (± 1,77)

Współczesne leczenie systemowe ZMO jest postępowaniem skutecznym i zapewniającym:

uzyskanie obiektywnej odpowiedzi na leczenie i korzyści klinicznej u 75% chorych,

wydłużenie ogólnego przeżycia chorych w porównaniu do historycznej grupy kontrolnej z 7,6 do 11,2 miesiąca