Wiederkehrende Clostridium difficile Infektion (rCDI ... · Clostridium difficile •...
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Wiederkehrende Clostridium
difficile Infektion (rCDI): Therapie,
und Risikofaktoren
aoUniv.Prof.Dr. Christoph Högenauer
Klin.Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin
Medizinische Universität Graz
Clostridium difficile
• Toxinproduzierende Stämme lösen Colitis aus
– Toxin A (Endotoxin)
– Cl-Sekretion
– Proinflammatorisch
– Toxin B (Zytotoxin)
– Alteration des Zytoskeletts
Allerberger F & Indra A In Högenauer. C. Clostridium-difficile-Infektion –
Prävention, Diagnose, Therapie.-UNI-MED, 2013
C. difficile Infektion (CDI) – Klinischer Verlauf
• Asymptomatischer Träger
– 3 % Erwachsene, > 90% bei Neugeborgene
• Unspezifische Colitis ohne Pseudomembranen
• Pseudomembranöse Colitis (PMC)
• Schwere/fulminante C. difficile Colitis
• Rezidivierende C. difficile Colitis (10-30%)
Risikofaktoren für die C. difficile Infektionen
Exposition zu
C. difficile
Sporen
Dysbiose,
Gestörte
Kolonisierungs-
resistenz
Verminderte
Antikörper-
bildung gegen
Toxin A/B
CDI
Indirekte (Immun-mediierte)
Kolonisierungsresistenz
Buffie CG et al. Nature Reviews Immunology 2013
Direkte Kolonisierungsresistenz
Buffie CG et al. Nature Reviews Immunology 2013
Antikörperbildung und Erkrankungsrisiko für CDI
Antibiotic
treatment
Treatment 20-35% 65-80%
40-60% 40-60%
Patient
Disruption of normal enteric biota
Acquisition of toxigenic Clostridium difficile
C. difficile diarrhea
Asymptomatic
C. difficile
colonization
(carrier state)
Low likelihood of C. difficile diarrhea
Decreased risk of recurrent C. difficile diarrhea after treatment
Increased risk of recurrent C. difficile diarrhea after treatment
SoC therapy:
Metronidazole
Vancomycin
Fidaxomicin
Good antitoxin antibody response
Poor antitoxin antibody response
Good antitoxin antibody response
Poor antitoxin antibody response
Kyne, et al. NEJM, 2000 Kyne et al, Lancet, 2001
Leav, et al. Vaccine. 2010
Adapted from Poutanen and Simor, 2004
Antitoxin Antikörper
verhindern die C. difficile
Erkrankung und das Rezidiv
Dysbiose bei C. difficile Infektionen
Chang JY et al. J Infect Dis 2008
Abnahme der Anzahl an Bakterienarten (Richness)
Veränderung in der Zusammensetzung
der Darmflora
Mikrobiom-Risikofaktoren für Rezidiv einer
C. difficile Infektionen
Khanna S et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 715–727 n = 88 (22 mit Rezidiv)
Risikofaktoren für C. difficile Infektionen
• Antibiotikatherapie (vor allem Clindamycin,
Breitspektrum-Penicilline und –Cephalosporine,
Fluorochinolone der 3ten und 4ten Generation)
• Hospitalisierung
• Alter >65 Jahre
• Schwere, zugrundeliegende Erkrankung
• Reduzierte Magensäureproduktion (PPI)
• Enterale Ernährung (NGS)
• Gastrointestinale Operationen
• Immunsuppression/Chemotherapie
• Cl. difficile Infektionen können auch ohne Vorhandensein
eines der Risikofaktoren auftreten!
Risikofaktor Antibiotikatherapie
• Hohes Risiko
– Clindamycin, Breitspektrum-Penicilline und –Cephalosporine,
Chinolone
• Moderates Risiko
– Andere Penicilline, Makrolide, Trimethoprim +/- Sulfamethoxazol
• Geringes Risiko
– Aminoglykoside, Metronidazol, Glykopeptide, Rifampicin,
Tetrazykline, Carbapeneme
• Dauer der Antibiotikatherapie erhöht Risiko!
Österreichischer
CDI Konsensus
2014
Leffler & Lamont,
N Engl J Med
2015;372:1539-
48
Hypervirulente Stämme
• Ribotyp O27 / NAP 1
– Epidemisches Auftreten in Nordamerika und Europa
• Höhere Infektionsrate (bis zu 50% der Isolate)
– Sporadisches Auftreten
– Schwerer Verlauf
• Mortalität: 7% vs. 1%
• Vor allem bei älteren Patienten
– Häufig nach Chinolon-Therapie
• Andere hypervirulente Stämme: z.B. Ribotyp O78 und O176
– Ursprünglich in den Niederlanden beobachtet (4% Mortalität)
– Reservoir: u.a. Tiere
– Klinisch ähnlich Verlauf wie bei Ribotyp O27
Warney et al Lancet 2005, Mc Donald LC et al NEJM 2005, Loo VG et al NEJM 2005; Goorhuis et al. CID 2008
Warney et al Lancet 2005, Mc Donald LC et al NEJM 2005, Loo VG et al NEJM 2005
Hypervirulente Stämme
Assoziation von CDI mit Mortalität
Dubberke ER, et al. Emerg Infect Dis 2008;14:1031–8.
• 38% der Patienten mit CDI starben innerhalb von 180 Tagen nach Spitalsaufnahme im
Vergleich zu 12% der Patienten ohne CDI
Kaplan–Meier Überlebenskurve für Kohorte (n=18,050) bei
Patienten mit und ohne CDI
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Time since hospital admission (days)
Cu
mu
lative
su
rviv
al
Keine CDI
CDI
Log-rank p<0.001
0 30 60 90 120 150 180
CDI assoziierte Mortalitätsraten in Europa
Wiegand PN, et al. J Hosp Infect 2012;81:1–14.
Daten eines systematisch Reviews zeigte eine Schwankung der
30-Tages Mortalität durch CDI zwischen 3–30%
Mittlere 30 Tages Mortalitätsraten bei
Patienten mit nosokomialer CDI 45
40
35
20
10
0
30
-day m
ort
alit
y (
%)
25
30
15
5
14% 16%
14%
3%
16%
7%
15%
22%
9%
20%
30%
Rekurrierende C. difficile Infektion ist mit
erhöhter Mortalität assoziiert
M.A. Olsen et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 164-170 Taori S. J Med Microbiol. 2013; 62:1468
Studie Zeitpunkt Mortalität
rCDI (%)
Mortalität
CDI (%)
P value
Taori
et al.
365 d 16% 1% < 0,001
Olsen
et al.
180 d 36% 26% < 0,001
rCDI; rekurrierende CDI
CDI; nicht rekurrierende CDI
Risiko für rekurrierende C. difficile Infektionen
Rekurrierende Infektion sind nicht durch Antibiotikaresistenz der C. difficile Stämme bedingt sondern durch Veränderungen der intestinalen Mikrobiota und mangelnde Antikörperbildung gegen C. difficile und dessen Toxine
McFarland LV, et al. Am J Gastroenterol. 2002:97:1769-1775.
McFarland LV, et al. JAMA. 1994;271:1913-1918
Risikofaktoren für rekurrierende
C. difficile Infektionen
• Fortführung der Antibiotikatherapie
• Alter >75 Jahre
• Niereninsuffizienz
• PPI – Therapie
• Immunsuppression
• Hypervirulente Stämme (O 27)
• Chronisch entzündliche Darmekrankung
Therapie und Prophylaxe des Rezidivs bei Clostridium difficile
Regime Dauer (Tage) Kommentar
Vancomycin 4 x 125-500mg/d p.o.
10-14 bei erstem Rezidiv
Fidaxomicin 2x200mg/d p.o.
10 Therapiealternative, geringere Rezidivraten, Daten nur für 1. Rezidiv
Vancomycin „pulse & taper“ 4 x 500mg/d 4 x 250mg/ jeden 2. Tag 4 x 250mg/ jeden 3. Tag 4 x 250mg/ jeden 4. Tag 4 x 250mg/ jeden 5. Tag danach 4 x 250mg (nur einen Tag)
Tag 1-10
Tag 11-18 Tag 19-26 Tag 28-36 Tag 37, 42
am Tag 48, 55, 63, 72, 82
ab dem 2ten Rezidiv, aufwendiges Therapieschema auf Compliance achten
Vancomycin 4 x 250-500mg/d p.o anschl. Rifaximin 3x400mg/d
10 14
ab dem 2ten Rezidiv
Vancomycin 4 x 250-500mg/d p.o + Saccharomyces boulardii 2x500mg/d
14 ab dem 2ten Rezidiv
Bezlotoxumab 10mg/kg KG 1 Einmalige Gabe des Antikörpers zusätzlich zu Standardantibiotikum
Fäkale Mikrobiotatransplantation von gesunden Spender
1 Bei fehlendem Ansprechen auf andere Therapien in Zentren
Rezidivraten nach CDI Therapie
Vancomycin - Metronidazol
Stevens VW et al. JAMA Intern Med 2017;177:546-553
Rezidivraten nach CDI Therapie
Vancomycin - Fidaxomicin
Louie et al. NEJM 2010; 2011;364:422-31
Saccharomyces boulardii in Kombination mit Vancomycin bei rezidivierender
Clostridium difficile Colitis
Surawicz CM et al. Clin Inf Dis 2000, 31:1012-7
n=32
• Nur Unterschied nach high dose
Vamcomyin 2g/d
• Kein Unterschied mit Metronidazol
Rifaximin (1200mg) für 20 Tage nach Standardantibiotika- therapie zur Verhinderung eines Rezidivs bei CDI
Garey KW et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 2850–2855
Major G et al. UEGW 2017 P0423
CDI Rezidiv:
Placebo: 11 of 35 (31%)
Rifaximin: 5 of 33 (15%)
(P=0,11)
CDI Rezidivraten mit Bezlotoxumab
Humanisierter Antikörper gegen Toxin B
16,5%
26,6%
0
5
10
15
20
25
30
35
Bezlo Placebo
Subje
cts
with C
DI
Recurr
ence (
%)
n 129 129
206
p<0.001
N=781 N=773
Primärer Endpunkt, ITT, MODIFY pooled analysis
Woche 12
Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17
Bezlotoxumab:
Toxin B-Ak
Zeit bis zum Auftreten des Rezidivs
der C. difficile Infektion nach Bezlotoxumab
No. at Risk: Kaplan Meier Estimates (95% CI)
Cu
mu
lative
In
cid
en
ce
of C
DI R
ecu
rre
nce
MODIFY I + II, ITT Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17
% P
atients
with C
DI
Recurr
ence
N:
Subgruppen mit erhöhtem Rezidivrisiko
der C.difficile Infektion
Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17
Woche 12, MODIFY I + II; ITT
% P
atients
with
CD
I R
ecurr
ence
N:
Effekt von Bezoltoxumab bei einzelnen Subgruppen
in Bezug auf das C. difficile Rezidiv
Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17 Woche 12; MODIFY I + II; ITT
Bezlotoxumab Placebo (N = 786) (N = 781)
4 weeks following infusion % patients
One or more adverse events (AE) 61.7 61.2
Drug-related AE 7.5 5.9
Serious AE 19.8 21.4
Serious & drug-related AE 0.5 0.3
Deaths 4.1 4.1
Study medication discontinued due to AE 0.1 0.0
Infusion-specific reaction, in first 24 hrs 10.3 7.6
12 weeks following infusion
Serious AE 29.4 32.7
Deaths 7.1 7.6
28
Selected AEs in the as-treated populations
in both trials in %: Bezlo vs. Placebo
Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17
Daten zur Therapie der rekurrierenden CDI mit Vancomycin (n=163)
1. 1-2g/d Vancomycin
2. 1g/d Vancomycin
3. 2g Vancomycin
4. tapered Vancomycin
5. pulsed Vancomycin
6. 1g/d Metronidazol
7. 1.5g/d Metronidazol
8. 2g/d Metronidazol
9. Verschiedene Schema
McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769 –1775
Fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT)
• Definition: Übertragung von Stuhl und damit vornehmlich
Stuhlbakterien eines Gesunden in den Darm eines
Erkrankten
Fäkale Bakterientherapie, Stuhltransplantation
• Ziel: Wiederherstellung eines gestörten intestinalen
Mikrobioms (Darmflora) – Behandlung einer Dysbiose
Wirkungsmechanismen der FMT
Kelly CR et al. Gastroenterology 2015;149:223–237
Wirksamkeit FMT bei rekurrierender
C. difficile Infektionen
• Review Artikel 2017
– 37 Studien
– 7 randomisierte kontrollierte Studien
• Deutlich besseres Ansprechen im Vergleich zu Vancomycin (RR 0,23)
• Heilungsrate 92% (95%CI 89%-94%)
• Bei schwereren Verläufen wiederholte Gabe notwendig
• Besseres Ansprechen bei Verabreichung im unteren GI Trakt als im
oberen GI Trakt 95% vs 88%
• Kein Unterscheide zwischen frischen und gefrorenem Stuhl
• Nebenwirkungen gering und selten
– Cave Aspirationen bei Applikation im oberen GI Trakt
Quraishi MN et al. Aliment Pharmacol Ther 2017 Sep;46(5):479-493.
Frühzeitige fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT)
bei CDI durch Ribotyp O27
• Höhere CDI assoziierte Mortalität bei C. difficile Ribotyp O27
• O27 Ausbruch in Frankreich
– FMT nach 3ter Episode der CDI
– Frühzeitige FMT nach 1ter Episode zusätzlich zum Antibiotikum
Laglier JC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015; 34:1597–1601
Frühe FMT: 3/16 (19 %)
Standard FMT: 29/45 (64 %)
Mortalität
Fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT) mit Klysma
versus Vancomycin taper bei rekurrierender CDI
• Weitere retrospektive Studie zeigte Heilungsraten zwischen 61-81%
mit Vancomycin pulse & taper bei rCDI
Hota SS et al. Clinical Infectious Diseases 2017;64:265–71
Sirbu BD et al. Clinical Infectious Diseases 2017;65:1396-99
FMT bei schwerer CDI
• 21j Mann mit Zystischer Fibrose und CDI nach
Antibiotikatherapie für Lungeninfektion
• Kein Ansprechen auf Vancomycin >72 h
– Zeichen einer Peritonitis und Ileus
• FMT über Koloskop in das Sigma
• Deutliche Verbesserung der CDI nach 1 Tag,
Spitalsentlassung nach 21 Tagen
Bauchinger S, Hoffmann KM, Krause R, Högenauer C et al. ÖGKJ 2013
Zeitschrift für Gastroenterologie 2014;52:1485-92
Kosten durch Hospitalisationen von
C. difficile Infektionen in den USA
Peery AF et al. Gastroenterology 2015;149:1731-1741
C. difficile Leber Erkrankungen
Einhaltung der Therapieempfehlungen
für CDI und Einfluss auf Mortalität
Patel I et al. J Antimicrob Chemother 2017; 72: 574–581
90 Tage CDI induzierte Mortalität
230 Patienten, retrospektive Datenanalyse
Zusammenfassung
• Rekurrierende C. difficile Infektion betrifft bis zu ⅓ aller
Patienten
• Risikofaktoren: u.a. höheres Alter, Immunsuppression
hypervirulente Stämme (O 27), Fortführung der AB-
Therapie
• Prophylaxe und Therapieoptionen
– Spezielle Vancomycin Therapieschemata (V. + Saccharomyces
boulardii; V. gefolgt von Rifaximin; V. pulse & taper)
– Fidaxomicin
– Bezlotoxumab (Antikörper gegen Toxin B)
– Fäkale Mikrobiotatransplantation
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!