portal.szspraha1.czportal.szspraha1.cz/szs/portal.nsf/0/D8E251AA24ACF425C1257… · Web...
Transcript of portal.szspraha1.czportal.szspraha1.cz/szs/portal.nsf/0/D8E251AA24ACF425C1257… · Web...
Diagnostika a léčba tuberkulózy
Absolventská práce
Eliška Králová
Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola
Praha 1, Alšovo nábřeží 6
Studijní obor: Diplomovaný farmaceutický asistent
Vedoucí práce: MUDr. Jana Matějková
Datum odevzdání práce: 19. 4. 2013
Datum obhajoby: červen 2013
Praha 2013
Prohlašuji, že jsem absolventskou práci vypracovala samostatně a všechny použité prameny
jsem uvedla podle platného autorského zákona v seznamu použité literatury a zdrojů
informací.
Praha 28. března 2013 Eliška Králová
Děkuji MUDr. Janě Matějkové za odborné vedení absolventské práce.
Souhlasím s tím, aby moje absolventská práce byla půjčována v knihovně Vyšší odborné
školy zdravotnické a Střední zdravotnické školy, Praha 1, Alšovo nábřeží 6.
Eliška Králová
Abstrakt
Králová Eliška
Diagnostika a léčba tuberkulózy
Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6
Vedoucí práce: MUDr. Jana Matějková
Absolventská práce, Praha: VOŠZ a SZŠ, 2013, 54 stran
Absolventská práce se zabývá problematikou tuberkulózy jako závažného infekčního
onemocnění znepokojujícího i v 21. století a seznamuje s minulou a současnou situací
v České republice i ve světě. Popisuje řadu informací, jako je původce tuberkulózy, její typy
a rizika, jaká je epidemiologie tohoto onemocnění a možnosti nákazy. Část práce tvoří
seznámení se staršími i nejnovějšími metodami v diagnostice tuberkulózy, která je nedílnou
součástí včasného podchycení, a tedy i zdárného vyléčení, nemoci. Jsou zde vysvětleny
nejčastější metody užívané v praxi, jako jsou mikrobiologická vyšetření, molekulárně
genetické metody včetně PCR nebo tuberkulinový kožní test. Podstatná je kapitola o léčbě
tuberkulózy, ve které jsou vyjmenovány a popsány látky používané k terapii v minulosti
i současnosti, jejich výhody a nevýhody, nežádoucí účinky, kontraindikace nebo dávkování.
Léčba tuberkulózy je založena na standardizovaných režimech, které jsou vypracovávány
zvlášť pro každého pacienta s novým onemocněním či recidivou, a které musí být přísně
dodržovány a kontrolovány. Dále seznamuje s postupy při výběru antituberkulotik při
rezistenci nebo v situacích vyžadujících speciální přístup, jako je například těhotenství,
poruchy jaterních funkcí, renální insuficience apod. Důležitou částí práce je shrnutí prevence
tohoto onemocnění, její historie a postupy používané při očkování dnes, s důrazem zejména
na změnu legislativy z roku 2010, tedy na zrušení plošného očkování novorozenců proti
tuberkulóze 4. den věku. Cílem absolventské práce bylo shrnout dostupné informace o tomto
onemocnění a seznámit veřejnost s podceňovanou, a přesto stále hrozivou tváří tuberkulózy.
Klíčová slova: plicní tuberkulóza, Mycobacterium tuberculosis, diagnostika, léčba, BCG
vakcinace
Abstrakt
Králová Eliška
Diagnostika a léčba tuberkulózy
Diagnostics and Therapy of Tuberculosis
Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6
Tutor: MUDr. Jana Matějková
Thesis, Prague: VOŠZ a SZŠ, 2013, 54 pages
The thesis deals with the issue of tuberculosis as a serious infectious disease which makes
unrest even in 21st century and it introduces the previous and present situation in the Czech
Republic and in the world. It describes a lot of information such as the origin of tuberculosis,
its types and risks, the epidemiology of this disease and routes of the infection. This part of
my thesis contains the introduction about the older and the newest methods in diagnostics
which is the main part of discovery in time and treatment for tuberculosis. The thesis also
describes the most frequent diagnostic methods used in practice such as microbiological
examination, and molecular genetic methods including PCR or tuberculin skin test. The main
purpose of this part is about treatment for tuberculosis. So this part also means name of TB
and description about treatment in the past and present, advantages and disadvantages, side
effects, contraindications and doses. The treatment for tuberculosis is based on standardized
regimes preparing for each patient and also for a new patient with TB disease or relapse.
That’s why these regimes have to be complied and controlled strictly. Furthermore the
treatment introduces the options for antituberculotic drug in case of resistance e.g. pregnancy,
liver damage or renal insufficiency etc. The purpose of the thesis is to summarize the
prevention, history of vaccination and procedures of vaccination nowadays, emphasis on the
change of legislation from 2010, so that vaccination can be cancelled for mostly infants at the
age of four days. The purpose of the thesis also is to summarize available information about
this disease and to introduce the public not to underestimate the infection but nevertheless
tuberculosis is still threatening.
Key words: Pulmonary Tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, Diagnostics, Treatment,
BCG Vaccination
Obsah
Úvod .....................................................................................................................................................9
1 Tuberkulóza jako nemoc.........................................................................................................101.1 Zdroj a přenos nákazy................................................................................................................101.2 Primární tuberkulóza.................................................................................................................111.3 Postprimární tuberkulóza...........................................................................................................111.4 Miliární tuberkulóza..................................................................................................................121.5 Mimoplicní tuberkulóza.............................................................................................................12
2 Etiologie....................................................................................................................................132.1 Rod MYCOBACTERIUM........................................................................................................132.1.1 Vlastnosti...................................................................................................................................132.2 Mycobacterium tuberculosis......................................................................................................142.2.1 Morfologie.................................................................................................................................142.2.2 Patogeneze.................................................................................................................................152.2.3 Patogenita..................................................................................................................................162.3 Ostatní mykobakterie.................................................................................................................16
3 Klinika......................................................................................................................................183.1 Klinický obraz plicní tuberkulózy.............................................................................................183.2 Patologicko-anatomický obraz plicní tuberkulózy....................................................................19
4 Epidemiologie...........................................................................................................................214.1 Incidence ve světě......................................................................................................................214.2 Tuberkulóza a AIDS..................................................................................................................224.3 Incidence v České republice......................................................................................................224.4 Onemocnění globálního ohrožení..............................................................................................22
5 Diagnostika...............................................................................................................................245.1 Druhy vyšetřovaného klinického materiálu...............................................................................245.2 Fyzikální vyšetření.....................................................................................................................245.3 Rentgenové vyšetření.................................................................................................................255.4 Mikrobiologické vyšetření.........................................................................................................255.4.1 Mikroskopické vyšetření...........................................................................................................255.4.1.1 Metodika podle Ziehl-Neelsena.................................................................................................265.4.1.2 Fluorescenční mikroskopie........................................................................................................265.4.2 Kultivační vyšetření...................................................................................................................265.5 Molekulárně genetické metody..................................................................................................285.5.1 Polymerázová řetězová reakce (PCR — Polymerase Chain Reaction).....................................285.6 Sérologické testy........................................................................................................................295.7 Tuberkulinový test.....................................................................................................................29
6 Léčba.........................................................................................................................................316.1 Historie......................................................................................................................................316.2 Standardizované léčebné režimy...............................................................................................316.3 Charakteristika antituberkulotik (farmakoterapie)....................................................................336.3.1 ISONIAZID (INH, H, hydrazid kyseliny isonikotinové)..........................................................336.3.2 RIFAMPICIN (RMP, R)...........................................................................................................346.3.3 PYRAZINAMID (PZA, Z)........................................................................................................356.3.4 STREPTOMYCIN (STM, S).....................................................................................................356.3.5 ETHAMBUTOL (EMB, E).......................................................................................................366.4 Výběr antituberkulotik při rezistenci.........................................................................................37
6.4.1 Typy rezistencí...........................................................................................................................376.5 Léčebné režimy ve speciálních situacích...................................................................................386.5.1 Těhotenství................................................................................................................................386.5.2 Kojení........................................................................................................................................386.5.3 Antikoncepce.............................................................................................................................396.5.4 Porucha jater..............................................................................................................................396.5.5 Renální insuficience...................................................................................................................396.6 Prognóza....................................................................................................................................396.7 Dozor a dohled...........................................................................................................................406.8 Chemoprofylaxe........................................................................................................................41
7 Prevence....................................................................................................................................427.1 Historie BCG vakcinace............................................................................................................427.2 Dávkování..................................................................................................................................437.3 Ochrana po očkování.................................................................................................................437.4 Imunogenita a klinická protektivní účinnost.............................................................................447.5 Kontraindikace...........................................................................................................................447.6 Interakce....................................................................................................................................457.7 BCG ve zvláštních situacích......................................................................................................457.8 Nežádoucí účinky......................................................................................................................467.9 Situace v ČR..............................................................................................................................47
Závěr ...................................................................................................................................................49
Seznam obrázků....................................................................................................................................50
Seznam použité literatury a zdrojů informací...................................................................................51
Seznam použitých zdrojů obrázků......................................................................................................54
Úvod
Tuberkulóza patřila odnepaměti mezi obávané zabíječe lidstva a dnes se řadí na druhé místo
nejzávažnějších infekčních onemocnění na světě. V současnosti podléhá velmi rozdílnému
vývoji v rozvinutých zemích, v nichž incidence klesá, v kontrastu se zeměmi s nízkou životní
úrovní, ve kterých přetrvává neúnosná situace s obrovským výskytem a mortalitou. S tím
souvisí velké riziko, které pro vyspělé státy představuje vlna imigrantů ze zemí s vysokou
incidencí tohoto onemocnění.
Ačkoli je vypracován management prevence, diagnostiky, léčby a dohledu, výskyt a průběh
tuberkulózy je stále víc modifikován stoupající rezistencí na antituberkulotika, progresivní
imunosupresivní léčbou a v neposlední řadě vlivem nejzávažnějšího infekčního onemocnění,
AIDS, což z ní činí vážný celosvětový problém i v 21. století.
Tato fakta by měla být důvodem snahy o organizovaný boj lékařů na všech kontinentech. Je
zapotřebí racionálně hodnotit rizika infekce tak, aby byla chráněna neinfikovaná populace, ale
zároveň aby nebyla ohrožena práva nemocného jedince, jehož infekčnost může být velmi
různá. (9, 21)
Důvodem, proč jsem si toto téma vybrala, byla snaha zjistit víc o problematice tuberkulózy,
protože ačkoli je to onemocnění zabíjející ročně miliony lidí, bylo dnes z povědomí populace
vytlačeno jako něco historického a bezvýznamného. Zároveň bylo mým cílem seznámit se
s legislativními změnami v plošném očkování novorozenců, a zda se tento krok ukázal jako
správný či nikoli.
9
1 Tuberkulóza jako nemoc
Tuberkulóza (TB, dříve souchotiny nebo úbytě) je povinně hlásitelné, celkové infekční
onemocnění, jehož dozor a dohled je determinován legislativně. Je vyvoláno obligátně
patogenními mikroorganismy Mycobacterium tuberculosis komplex, z nichž je v našich
podmínkách v poslední době reálné pouze onemocnění M. tuberculosis. V současnosti patří
TB na druhé místo žebříčku nejčastějších smrtících infekčních chorob světa (po AIDS), podle
Světové zdravotnické organizace (WHO) na tuberkulózu ročně zemře 1,7 milionů lidí,
infikováno je 1,9 miliardy a asi 9,4 milionů ročně nově onemocní. Podle záznamů jsou
k onemocnění TB náchylnější muži (poměr 1,8:1), ale spíš než bezprostřednímu vlivu
samotného pohlaví jsou výsledky přisuzovány životnímu stylu.
Tuberkulóza může být bez pochyby definována jako sociální choroba, protože přes 95 %
případů se vyskytne v zemích s nízkým hrubým domácím produktem. Tyto země s sebou
navíc nesou riziko četných válečných konfliktů, které výskyt onemocnění ještě zvyšují.
Ačkoli tedy celosvětově incidence i prevalence tohoto onemocnění klesá, počet nových
případů se prakticky nemění.
K přechodnému vzestupu incidence došlo během 80. a 90. let 20. století v různých zemích
(USA, země bývalého SSSR), a to v důsledku ochabnutí pozornosti věnované TB. Roli
sehrálo především omezování programu kontroly, nedodržování léčebných režimů, epidemie
AIDS i velká migrace obyvatelstva. Za opětovně neuspokojivou byla situace prohlášena
v roce 2006, kdy byla problematika TB zahrnuta do zásadního programu WHO pro 21. století.
V České republice se tento znepokojivý trend neprojevil a incidence trvale klesá.
1.1 Zdroj a přenos nákazy
Tuberkulózou může být postižen kterýkoli orgán, dominantně plíce. Zdrojem nákazy je dnes
v drtivé většině případů nemocný člověk, který, v případě plicní TB, šíří mykobakterie do
svého okolí prostřednictvím sputa. U nemocných s mimoplicní formou tuberkulózy pak může
být zdrojem infekce například sekret z ulcerací, stolice, moč, menstruační krev nebo sperma.
10
K přenosu nákazy dochází nejčastěji kapénkovou infekcí, kdy je branou vstupu infekce do
organismu dýchací ústrojí. Ojediněle jí může být trávicí soustava, kůže, možný je
i transplacentární přenos do krevního oběhu plodu.
Protože je riziko nákazy vázáno na dozrávání buněčné složky imunity, je největší do 2 až 5 let
života. Další vzestup rizika se pak týká seniorů a lidí s přidruženou nemocí, především se
stavy s primárním a sekundárním oslabením imunity (hlavně její buněčné složky), jako je
AIDS, vředová choroba, diabetes mellitus, alkoholismus a malnutrice.
Manifestní TB je tradičně dělena na primární a postprimární. Tyto se liší imunitní reakcí na
střet s infekčním agens.
1.2 Primární tuberkulóza
Primární tuberkulóza je typická pro dětský věk, vzniká jako reakce hostitele na první kontakt
s infekcí a nejčastěji probíhá jako klinicky němá forma. Inhalované M. tuberculosis spustí
řetězec událostí, který ústí ve vytvoření primárního zánětlivého ložiska, které se díky rozvoji
buněčné imunity v 95 % případů samo zhojí. Jako důkaz infekce může zůstat přecitlivělost na
tuberkulin, anebo se ložisko zhojí jizvou a v místě původního zánětu dojde k ukládání
vápníku a kalcifikaci, která pak může být jedinou známkou asymptomaticky proběhlého
onemocnění.
1.3 Postprimární tuberkulóza
Postprimární tuberkulóza se objevuje mnoho let po primoinfekci a je pro ni typické šíření
v jednom orgánu, nejčastěji v plicích. Vzniká buď exogenní inhalací nových mykobakterií
z okolí, anebo častěji endogenní reaktivací primárního zánětlivého ložiska. K reaktivaci
dochází nejčastěji při podlomení imunity, je tedy spojena s těhotenstvím, stářím, jinou těžkou
infekcí, podvýživou, případně s léčbou kortikosteroidy či cytostatiky. Reaktivace se ve
většině případů projevuje rozsáhlým tuberkulomem, tedy kulovitým ložiskem, které narůstá
a propadá kaseifikační nekróze, může zkolikvovat (zkapalnět) a hrozí tak vyprázdnění obsahu
do bronchu. Pokud se tak stane, tuberkulom se mění na tuberkulózní kavernu, která je
ideálním místem pro množení mykobakterií, jež se uvolňují do sputa a dále šíří jak do plic
11
a laryngu, tak po spolknutí sputa i do střev. Tato forma TB, tzv. otevřená tuberkulóza, je
charakteristicky provázena kašlem, kterým se mykobakterie přenášejí na dalšího hostitele.
1.4 Miliární tuberkulóza
Miliární TB je vážná forma tuberkulózy, která napadá několik míst zároveň. Dochází k tomu
rozsevem infekce ze zánětlivého ložiska krevním oběhem a může být projevem primární
i postprimární TB. Pokud infekce zůstane lokalizovaná v plicích, označujeme ji za miliární
tuberkulózu plic, pokud se rozšíří do celého organismu, jedná se o generalizovanou miliární
tuberkulózu. Nejčastěji dochází k napadení dobře okysličených orgánů, jako jsou játra,
slezina, kostní dřeň nebo ledviny. V těchto orgánech se poté objeví mnoho malých
granulomů.
1.5 Mimoplicní tuberkulóza
Mimoplicní TB se vyskytuje méně často, než tuberkulóza dýchacího ústrojí. Vzniká
hematogenním rozsevem mykobakterií z původního infekčního ložiska v plicích a vytváří tzv.
tuberkulidy (malá infekční ložiska). Mimoplicní TB může postihovat nervovou soustavu
(tuberkulózní meningitida nebo meningeální nebo mozkový tuberkulom), kosti, klouby,
střeva, pobřišnici, urogenitální trakt, kůži, oko, ucho a nadledviny. Může se také projevit jako
tuberkulózní periferní lymfadenopatie, která postihuje nejčastěji krční lymfatické uzliny. (9,
25, 26, 28)
12
2 Etiologie
Původcem lidské tuberkulózy je mikrob Mycobacterium tuberculosis objevený Robertem
Kochem v roce 1882. Tento mikroorganismus patří do čeledi Mycobacteriacae, řádu
Actinomycetales, rodu Mycobacterium.
2.1 Rod MYCOBACTERIUM
Mykobakterie představují skupinu mikroorganismů na rozhraní mezi typickými bakteriemi
a vyššími formami, jako jsou plísně a houby. Do rodu Mycobacterium spadá více než 50
druhů, z nichž některé jsou patogenní obligátně, některé jsou patogenní podmíněně a některé
nejsou patogenní vůbec a tvoří významnou mikrobní složku přírodních biotopů.
Mykobakterie způsobující tuberkulózu se označují jako Mycobacterium tuberculosis komplex
a patří sem M. tuberculosis, M. bovis a M. africanum.
2.1.1 Vlastnosti
V mikroskopickém obraze se jedná o tyčinky variabilní délky od kokovitých až po vláknité
formy. Jejich pravděpodobně nejcharakterističtější vlastností je acidorezistence, tj. obtížná
barvitelnost organickými barvivy (fuchsinem) a následná odolnost k odbarvení kyselinami,
alkaliemi a alkoholem (acido-, alkali- a alkoholrezistence), která se u jiných mikrobů objevuje
jen sporadicky, a je způsobena vysokým obsahem lipidů ve ztluštělé povrchové membráně.
V mladých kulturách mykobakterií se ale mohou vyskytovat i neacidorezistentní formy
zviditelněné kontrastním dobarvením.
Dalším znakem mykobakterií je vysoký obsah volných i vázaných lipidů, který dosahuje
20 % váhy bakteriální sušiny. Jsou součástí komplexních mykobakteriálních fosfolipidů,
glykolipidů a lipoproteinů a jejich průkaz se využívá v diagnostice k druhové identifikaci.
13
Mykobakterie vykazují neobyčejně dlouhou generační dobu, která je příčinou pomalého růstu
v kultuře. Při průkazu M. tuberculosis je tedy třeba očekávat růst ve viditelných
makrokoloniích nejdříve po 12 dnech.
Genom mykobakterií je poměrně veliký (3 až 4×109 párů bazí). Odhalení mykobakteriální
DNA, především jejích druhově specifických sekvencí, umožnilo konstrukci genetických
sond využitelných v diagnostice TB při průkazu mykobakterií a určení jejich druhu.
Antigeny mykobakterií jsou komplexní bioprodukty odvozené od buněčné stěny,
z cytoplasmy a částečně se vylučují také extracelulárně. Nejznámější antigen je tuberkulin
a byl připraven již Robertem Kochem. Původní preparát označovaný jako starý tuberkulin
(Tuberculinum vetus) se získával zahuštěním tekuté půdy po oddělení bakteriální masy. Dnes
se však využívá zdokonalené metody vysrážení proteinového komplexu z filtrátu
mykobakteriální kultury. Tento tuberkulin se označuje jako PPD (Purified Proteine
Derivative).
Mykobakterie se za přirozených podmínek nerozmnožují mimo tělo hostitele, mají ale
schopnost přežívat v roztocích (v kapénkách 1—2 hodiny). Jsou schopné odolávat nízkým
teplotám, ale fyzikální vlivy jako sucho, UV záření, teploty nad 60 °C nebo sterilizace horkou
párou nebo vzduchem je spolehlivě ničí. U člověka přežívají intracelulárně s výjimkou
několika subpopulací, jako jsou aktivně rostoucí formy v dobře okysličených kavitách,
pomalu rostoucí formy existující při nízké koncentraci kyslíku a nízkém pH a kompletně spící
formy (dormants), které perzistují v anaerobních podmínkách organismu po celá desetiletí.
Jako většina intracelulárních mikroorganismů vyvolávají mykobakterie chronickou infekci.
Její rozvoj závisí nejen na množství zárodků, jejich perzistenci a množení v organismu, ale
i na rychlosti nástupu buněčné imunity. Imunoglobuliny nemají v antiinfekční imunitě
tuberkulózy podstatný význam.
14
2.2 Mycobacterium tuberculosis
2.2.1 Morfologie
M. tuberculosis je aerobní nesporulující tyčinka o velikosti 0,5×3×5 µm s optimálním růstem
při teplotě 37—38 °C a dlouhým generačním poločasem (rozpětí 20—48 hodin). Rozmnožuje
se fakultativně intracelulárně přímým dělením. V klinickém materiálu se vyskytuje jednotlivě
nebo ve shlucích, v přímém nátěru se jeví jako středně dlouhé, někdy granulované tyčinky,
v nátěrech z půd tvoří charakteristické provazcovité formace. Roste pomalu (nejdříve po dvou
týdnech inkubace) a na pevných půdách tvoří nažloutlé hrudkovité nebo ploché drsné kolonie,
v tekutých půdách vytváří neroztřepatelný granulární sediment. Růst je (s výjimkou
rezistentních kmenů) inhibován antituberkulotiky.
2.2.2 Patogeneze
O tom, zda mykobakterie vstoupí do organismu či nikoli, rozhodují jak genetické
predispozice a další charakteristiky hostitele, tak i virulence a množství inokulovaných
mykobakterií a doba a intenzita expozice. Po vstupu do těla jsou mykobakterie pohlceny
makrofágy, z nichž část jim dovoluje přežít a množit se v cytoplazmě a část jich vlivem jejich
přítomnosti umírá. Mykobakterie vyvolají lokální zánětlivou reakci (pneumonické ložisko,
tzv. primární afekt) a během několika hodin se rozšíří lymfatickou cestou do regionálních
mízních uzlin, kde se zvětšují a spolu se zánětlivým ložiskem v plicích vytvářejí primární
tuberkulózní komplex (Ghonův fokus). Pokud se organismus setkává s mykobakteriemi
15
Obrázek 1 Mycobacterium tuberculosis (35)
poprvé, jeho imunitní systém ještě nemá vytvořené paměťové mechanismy. Imunitní reakce je
zahájena produkcí MIF (faktor inhibující migraci) a uvolněním základních cytokinů IL-2
a IL-12, dále IFNγ (interferon gamma) a chemokinů. Úkolem IFNγ je aktivovat makrofágy,
které zničí intracelulárně uložené mykobakterie, chemokiny pak do místa vstupu přitahují
monocyty a leukocyty, které dávají vznik dalším makrofágům. Výsledkem celého procesu
hromadění makrofágů a jejich změněných forem je granulom (tuberkul), jehož
charakteristický vzhled umožňuje histologickou diagnostiku TB. Ve většině případů se
spontánně zhojí se vznikem přecitlivělosti na tuberkulin, z infikovaných osob za život
onemocní méně než 10 %. Při reinfekci imunitní systém jedince zapojí paměťové
mechanismy a ta se projeví kaseifikační nekrózou v jádře granulomu, která v další fázi
zkapalní. Může dojít k vyprázdnění jejího obsahu a k usídlení mykobakterií i v jiných částech
plic. Hojení lézí probíhá se zmnožením kolagenního vaziva a zjizvením.
2.2.3 Patogenita
U M. tuberculosis je zajímavostí, že nevytváří žádné toxiny, které by se daly označit za
faktory patogenity. K tomu, aby mohly přežívat v makrofázích neimunního jedince, využívají
mykobakterie své schopnosti potlačit snižování pH ve fagozomech, což umožňuje splývání
fagozomů s lysozomy. Makrofágy potom transportují mykobakterie do spádových mízních
uzlin, odtud do krve a do dalších orgánů. Mykobakterie navíc ve své buněčné stěně obsahují
mykolové kyseliny, které jim poskytují ochranu před vnějším prostředím i imunitním
systémem hostitele.
2.3 Ostatní mykobakterie
Jak již bylo řečeno, zástupce rodu Mycobacterium můžeme rozdělit na obligátně a podmíněně
patogenní. Mezi obligátně patogenní patří mimo M. tuberculosis ještě Mycobacterium bovis
a Mycobacterium leprae.
M. bovis a M. tuberculosis jsou si geneticky velmi blízké, mají z 90 % homologní DNA.
M. bovis je původcem tuberkulózy skotu a některých dalších domácích i divokých zvířat.
V mikroskopickém obraze není možné jej odlišit od humánních kmenů, rozdíly jsou v jeho
16
neschopnosti syntetizovat niacin a nitratázy a v rychlosti růstu (M. bovis roste pomaleji než
M. tuberculosis, tj. po 6—9 týdnech). Slouží mj. k přípravě BCG vakcíny.
M. leprae (Hansenův bacil) je původcem malomocenství. V mikroskopickém obraze se
objevuje v charakteristických skupinách označovaných jako globi a zatím se jej nepodařilo
kultivovat. Jeho optimální teplota pro růst je 33 °C, proto napadá nejčastěji okrajové části
těla, jako jsou končetiny a obličej.
Podmíněně patogenními mykobakteriemi jsou M. avium, M. intracelulare (původce TB
drůbeže), M. kansai, M. marinum, M. xenopi, M. fortuitum a M. chelonae. (3, 9, 10, 27)
17
3 Klinika
3.1 Klinický obraz plicní tuberkulózy
Primární tuberkulóza většinou probíhá zcela asymptomaticky, jen vzácně se mohou objevit
příznaky v podobě vyšší teploty, nechutenství, snížené aktivity a únavy. Na rentgenovém
snímku hrudníku by v této době bylo patrné zvětšení příslušných nitrohrudních uzlin. V 90 %
případů se sama zhojí provázena vznikem přecitlivělosti na tuberkulin. U neočkované
populace ve vyspělých zemích se primární infekce přesouvá z dětství do dospělosti, dalšímu
rozvoji onemocnění však u většiny pacientů zabrání imunita získaná při primoinfekci.
K postprimární tuberkulóze dochází při oslabení organismu ve stáří nebo při jiném
onemocnění s deficitem imunity (AIDS, imunosupresivní léčba), protože mykobakterie často
přežívají v regionálních lymfatických uzlinách. Obecně k onemocnění TB predisponují
alkoholici, lidé s nedostatečnou výživou a hygienou, diabetici, nemocní s vředovou chorobou,
cirhózou jater a duševními poruchami. Postprimární TB může probíhat akutně nebo
chronicky, asymptomaticky, a bývá zjištěna při náhodném nebo preventivním
rentgenologickém vyšetření. U většiny nemocných se však projevuje nápadnou únavou,
nechutenstvím, hubnutím, poklesem fyzické výkonnosti, horečkami (někdy s ranním
maximem), nočním pocením a pokašláváním. Suchý, později produktivní kašel může být
provázen produkcí sputa nebo různě závažnou hemoptýzou. Dušnost je odstupňována podle
závažnosti procesu, pleurální bolest je již vzácnější příznak, který se projeví při postižení
pohrudnice. Vážná forma, tzv. miliární tuberkulóza je provázena rychlým chátráním
a horečkami, často bývá snížena obranyschopnost a tuberkulinová reakce může být negativní.
Problémem hlavně v rozvinutých zemích je latentní forma tuberkulózy, předpokládá se, že asi
u 5 % takto nakažených vznikne během života aktivní onemocnění. Lidé pod 55 let, kteří byli
v kontaktu s TB a kteří mají pozitivní výsledek IGRA testu (Interferon-Gamma Release
Assay), by měli být profylakticky přeléčeni.
18
3.2 Patologicko-anatomický obraz plicní tuberkulózy
Projevem produktivní fáze specifického zánětu je tuberkulózní uzlík (granulom, tuberkul).
Jedná se o kulovité ložisko o průměru 1—2 mm připomínající jáhel (milium). Může být tvrdé
a šedé (tvrdý tuberkul) nebo měkké a žluté (měkký tuberkul, který se vyznačuje centrální
kaseifikací). Makroskopicky ho tvoří několik základních složek. První jsou epiteloidní buňky
vzniklé přeměnou makrofágů. Jsou bohaté na bledou cytoplasmu a na protažená jádra
s malým množstvím chromatinu. Nemají ostré hranice a vytváří nepravidelnou mozaiku.
Dalšími elementy jsou obrovské Langhansovy buňky, které vznikají splýváním makrofágů
dohromady. Jsou kulaté s více menšími jádry, která jsou uspořádána na periferii buňky do
tvaru podkovy otevřené směrem do centra nekrózy. Ta je u tuberkulózy typicky kaseifikační,
zrnitá, žlutavá, připomínající sýr. Celý tuberkul je obklopen lymfocytárním lemem, který tvoří
převážně lymfocyty a plazmocyty, ohraničení je neostré, proto se lymfocyty mohou nacházet
i v uzlíku mezi epiteloidními buňkami. Mykobakterie jsou zde uloženy intracelulárně.
Další osud granulomu je různý. Pokud se nasadí včasná léčba antituberkulotiky, granulom se
resorbuje a vyhojí buď zcela bez následků, nebo malou jizvičkou. V druhém případě podlehne
kaseifikaci a následné kolikvaci (zkapalnění), která může vyústit až ve vyprázdnění obsahu
a vznik tuberkulózní kaverny, nebo, v lepším případě, dojde ke kalcifikaci.
Pokud probíhá exsudativní fáze zánětu, v orgánech a na povrchu serózních blan vzniká
zánětlivý výpotek, který obsahuje velké množství makrofágů, lymfocytů a fibrinu. Exsudát
místy nebo v celém rozsahu propadá kaseifikaci, která přechází i na okolní tkáňové struktury.
Na obvodu se často vyvíjí specifická granulační tkáň, která se může organizovat a opouzdřit 19
Obrázek 2 Granulom (33)
tak kaseifikační ložisko. Mykobakterie však mají schopnost pronikat přes pouzdro do okolí,
kde způsobí další sýrovatění až se vytvoří další lem specifické granulační tkáně. Později
dochází k opouzdření a celý proces se opakuje. Takto vzniklá ložiska se nazývají
tuberkulomy.
Specifický zánět nemusí být nutně projevem pouze tuberkulózy nebo jiné mykobakteriózy,
ale vzniká i při jiných infekčních i neinfekčních onemocnění, např. při sarkodióze. (9, 15, 22)
20
4 Epidemiologie
Zdrojem tuberkulózní nákazy je téměř výhradně nemocný člověk, vzácně zvíře, a branou
vstupu infekce je z 80 % dýchací ústrojí. Nejčastějším způsobem přenosu nákazy je inhalace
kapének bronchiálního sekretu nebo volně se vznášejících mikrobů (kapénková nákaza).
Možný je i přenos přímým kontaktem s infekčními sekrety (inokulační nákaza), předpokládá
se i možnost nákazy při kontaktu s infikovanými předměty jako jsou příbory nebo prádlo
a infekce trávicím traktem. V minulosti byly popsány případy přenosu TB nákazy při
chirurgických výkonech v důsledku nedostatečné desinfekce a sterilizace nástrojů.
Inkubační doba se pohybuje v rozmezí od čtyř týdnů do dvou let od skončení expozice
a obecně se předpokládá, že k přenosu nákazy je nutný těsný a dlouhodobý kontakt
s nemocným vylučujícím mykobakterie, tzn. alespoň 8hodinový kontakt s osobou
s mikroskopickou pozitivitou, případně 40hodinový kontakt s osobou s kultivační pozitivitou.
4.1 Incidence ve světě
V roce 2009 tuberkulózou onemocnělo 9,4 miliónů obyvatel světa, z toho 3,3 milióny žen
a 1,1 miliónů HIV pozitivních, celosvětová incidence v tomto roce byla 137/100 000.
Zemřelo 1,7 miliónů lidí, což je o 35 % méně než v roce 1990. K poklesu v posledních 18
letech největší měrou přispělo zavedení léčebného systému DOTS (Directly Observed
Therapy Short-course). Předpokladem je, že do roku 2009 se tak zachránil život 6 miliónů
lidí, z toho 2 miliónů dětí. Ačkoli incidence, mortalita a prevalence počítaná na 100 000
obyvatel stále klesá, absolutní počet onemocnění tuberkulózou na světě zůstává prakticky
neměnný. Příčinou je vysoký výskyt TB v zemích s nejrychlejším růstem populace.
Narůstajícím problémem se stává zvyšující se počet rezistentních forem TB. Jejich výskyt se
datuje od roku 1943, kdy byl Semanem Waksmanem objeven streptomycin, v té době jediný
účinný preparát pro léčbu TB, na který v důsledku monoterapie vznikala rezistence velmi
brzy po zahájení léčby. Multirezistentní tuberkulóza (MDR TB — Multidrug-Resistant TB) se
začala objevovat po roce 1970, tedy po zavedení rifampicinu do léčebného režimu. Podle
WHO se odhaduje výskyt nových případů MDR TB na půl miliónu ročně ve více než 80 21
zemích světa a přibližně čtvrtina osob na toto onemocnění zemře. V evropském regionu bylo
zjištěno již 81 000 případů MDR TB. Výskyt extrémně rezistentní tuberkulózy (XDR TB —
Extensively Drug-Resistant TB) byl zaznamenán už v 58 zemích světa a za dosud
nejzávažnější formu rezistentní TB je považována totálně rezistentní TB (TDR TB — Totally
Drug-Resistant TB), což je rezistence ke všem antituberkulotikům první i druhé řady, a její
výskyt byl poprvé popsán v různých zemích Asie (Irák, Írán, Afghánistán).
4.2 Tuberkulóza a AIDS
Nepřehlédnutelný je vztah mezi tuberkulózou a HIV pozitivitou, kdy HIV pozitivní lidé jsou
padesátkrát více ohroženi onemocněním TB než zdraví, proto se v České republice
doporučuje vyšetřovat HIV status u všech pacientů s TB. Při zjištění HIV pozitivity je
doporučena profylaxe oportunních infekcí a včasné zahájení antiretrovirové léčby.
V zemích Evropské unie je stav poměrně příznivý, incidence se pohybuje pod 50/100 000
obyvatel, znepokojující je však stav ve východních zemích Evropy, kde je incidence okolo
130/100 000. Epidemiologicky nejzávažnější je situace v Rusku, které se řadí na 11. místo
výskytu TB, a to hlavně jejích rezistentních a obtížně léčitelných forem.
4.3 Incidence v České republice
Česká republika patří mezi země s nízkou incidencí (6/100 000), nízkým počtem recidiv (pod
4 %) a nízkou mortalitou (asi 50 případů za rok), což poukazuje na dobrý systém léčby.
Takováto situace však nebyla na našem území vždy. Při vzniku Československa v roce 1918
byla mortalita 360/100 000 a k udržení sestupného trendu vedlo až budování sanatorií, po
druhé světové válce zavedení léčby antituberkulotiky, stále se zlepšující diagnostika,
systematické očkování a organizace dispenzárních opatření. TB skotu byla na našem území
eradikována v roce 1968.
22
4.4 Onemocnění globálního ohrožení
I v 21. století zůstává tuberkulóza významným medicínským a sociálním fenoménem.
Vzhledem k příznivé situaci veřejnost naneštěstí podléhá iluzi, že se jedná o vzácné
onemocnění, a mnoho lékařů ji již nebere v úvahu při diferenciální diagnostice. Do budoucna
lze očekávat problémy s imigrantskou populací, podobně jako je tomu v jiných vyspělých
evropských zemích (imigranti nyní tvoří 30 % výskytu TB v západní Evropě, až 70 %
v Norsku, Švédsku a Holandsku a přes 15 % u nás). Bude nepochybně stoupat i četnost
výskytu MDR TB (zatím asi 10 případů ročně). Mezi státy s vysokou incidencí a prevalencí
MDR TB se řadí především země bývalého SSSR a asijské státy. Světová zdravotnická
organizace označila tuberkulózu za onemocnění globálního ohrožení. (9, 12, 21, 24, 27)
Tabulka 1 Hlášená onemocnění plicní TB v ČR (24)
Hlášená onemocnění plicní TB v ČR (nově zjištěná + recidivy)
Rok Počet onemocnění
1989 1560
1991 1696
1993 1601
1995 1534
1997 1557
1999 1369
2001 1185
2003 1011
2005 896
2007 790
2009 632
2011 557
23
5 Diagnostika
K diagnostice tuberkulózy můžeme použít několik postupů, a to přímý mikroskopický průkaz
infekčního agens ve vyšetřovaném vzorku, kultivační průkaz nebo průkaz pomocí
molekulárně-genetických metod (PCR). Lze využít též histologických technik, významnou
úlohu zastává imunologie (tuberkulinový test) a fyzikální a zobrazovací metody. Spektrum
vyšetřovaných vzorků může být velmi pestré. Ve většině případů se mikrobiologicky
vyšetřuje sputum, nejsou však výjimkou ostatní tělní tekutiny, výpotky nebo mozkomíšní
mok.
5.1 Druhy vyšetřovaného klinického materiálu
K průkazu plicní TB se odebírají vzorky sputa v množství 2—5 ml, ráno na lačno, před
hygienou dutiny ústní tři dny po sobě. Další možností odběru je laryngální výtěr pomocí
laryngální sondy, bronchoalveolární laváž, bronchiální výplach nebo žaludeční šťávy.
U dalších forem TB lze k průkazu použít aspiráty, moč, menstruální sekret, hnis apod.
Všechny odběry se provádí do sterilních nádob a je nutno s nimi manipulovat jako s velmi
infekčním materiálem.
5.2 Fyzikální vyšetření
Pro tuberkulózu obecně platí, že většina nemocných patologický fyzikální nález nevykazuje.
Tento může být fyziologický a necharakteristický i při rozsáhlém postižení plic. Inspekcí lze
získat přehled o trakci hemitoraxu, u velkých fibrotických změn o asymetrii hrudníku,
případně o jeho předchozích operacích. Charakteristický nález můžeme najít při exsudativní
pleuritidě, a to oslabené dýchání, zkrácený poklep a oslabenou bronchofonii.
24
5.3 Rentgenové vyšetření
Rentgenologické vyšetření patří k důležitým metodám diagnostiky plicní i mimoplicní
tuberkulózy, ale vzhledem k tomu, že vzhled tuberkulózních lézí nemusí být vždy zcela
typický, lze určité obrazy získané při rentgenování plic nebo bronchoskopickém vyšetřování
prohlásit za obraz tuberkulózní afekce jen při velké zkušenosti a jen s jistou
pravděpodobností, v žádném případě však nesmí být příčinou falešné diagnózy TB.
Rentgenový nález slouží hlavně k posouzení rozsahu poškození a lokalizace a vývoje
choroby. TB ložiska se nejčastěji nacházejí v dorzálním a apikálním segmentu horního laloku
nebo v apikálním segmentu dolního laloku.
5.4 Mikrobiologické vyšetření
5.4.1 Mikroskopické vyšetření
Mikroskopické vyšetření sputa na acidorezistentní tyčky dokáže objevit osoby vykašlávající
velké množství mykobakterií, čímž jsou nebezpeční pro své okolí. Velkou výhodou této
metody je rychlost poskytnutí odpovědi.
25
Obrázek 3 RTG hrudníku pacienta s miliární TB a sekundárním
imunodeficitem (29)
5.4.1.1 Metodika podle Ziehl-Neelsena
Odběr a zpracování sputa má své zásady, stejně jako metodika barvení podle Ziehl-Neelsena.
Sputum je shromažďováno nejlépe ráno na lačno do sterilních nádobek. Po makroskopickém
zhodnocení sputa se rovnoměrně rozetře bakteriologickou kličkou na podložní sklíčko
a zafixuje se trojnásobným protažením v plameni. Poté se sklíčko přelije karbolfuchsinem,
který se nechá působit 3—5 minut, a odbarví se kyselým alkoholem. Opláchne se vodou.
Vzorek se kontrastně dobarví malachitovou zelení, opláchne vodou a suší vysoko nad
kahanem. Prohlíží se v imersi, nejméně 100 zorných polí. Výsledkem jsou acidorezistentní
mykobakterie obarvené červeně a okolí zeleně.
5.4.1.2 Fluorescenční mikroskopie
V dnešní době se častěji uplatňuje fluorescenční metoda, která rovněž využívá acidorezistence
mykobakterií, je rychlejší a citlivější než metoda podle Ziehl-Neelsena, vyžaduje však
náročnější technické vybavení.
Fluorescence je projevem intramolekulové energetické změny vzbuzené v látce
absorbovaným zářením. Principem této metody je schopnost některých chemických látek
(fluorochromů) pohltit světlo kratší vlnové délky a vyzářit světlo s delší vlnovou délkou, tedy
světlo jiné barvy. Některé fluorochromy se na určité buněčné molekuly váží sami o sobě, pro
většinu struktur v buňce však specificky se vázající fluorochrom neexistuje. V takovém
případě se používá metoda imunofluorescence, kdy se vyrobí protilátka, která je schopna
vázat se na prakticky jakýkoli druh molekuly.
5.4.2 Kultivační vyšetření
Stěžejní metodou pro průkaz tuberkulózy je jednoznačně pozitivní kultivace M. tuberculosis
z různých materiálů, které je citlivější a přesnější (kromě průkazu samotných mykobakterií
určuje i jejich druhovou příslušnost), a i přes vyšší nákladnost a především velkou časovou
náročnost je pro diagnostiku tuberkulózy nejdůležitější. Kultivace probíhá tak, že se
vyšetřovaný materiál nejprve dekontaminuje, poté se naočkuje na speciální živné půdy
a výsledky se odečítají: první, předběžný odečet, se provádí po 3 týdnech, druhý, definitivní,
26
po 6, eventuelně po 9 týdnech. Samotná identifikace mykobakterií se provádí ve
specializovaných laboratořích pomocí biochemických standardizovaných testů a makro-
i mikroskopickým vyšetřením.
Časová náročnost kultivačního vyšetření vedla k rozvoji nových metod, které se snaží tuto
dobu zkrátit. Standardem ve všech mykobakteriologických laboratořích se stalo urychlené
kultivační vyšetření radiometrickým systémem BACTEC, který zkrátí dobu růstu na 9 dní,
nemůže však nahradit samotné kultivační vyšetření.
5.5 Molekulárně genetické metody
Dalšími rychlými metodami především podpůrného rázu jsou genetické sondy a amplifikační
systémy, které využívají polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo ligázové řetězové reakce
(LCR) a slouží hlavně k typizaci pomnožené kultury.
5.5.1 Polymerázová řetězová reakce (PCR — Polymerase Chain Reaction)
Až do roku 1983 existovala jen jediná metoda množení úseků DNA, a to jejich vnesení do
bakteriálního plasmidu a klonování. PCR je metoda množení úseků DNA, která byla objevena
zcela náhodně Kary Mullisem a který za ni dostal Nobelovu cenu.
Principem PCR je opakovaná řízená denaturace dvouřetězcové DNA a následná renaturce
osamocených řetězců pomocí specifických oligonukleotidů. Celý proces se opírá o schopnost
enzymu DNA-polymerázy syntetizovat komplementární vlákno podle templátu
27
Obrázek 4 Kolonie M. tuberculosis na vaječné půdě Löwenstein – Jensen (34)
jednovláknové DNA tak, že přidává nové nukleotidy k existujícímu úseku druhého vlákna.
Aby mohla reakce proběhnout, je zapotřebí mimo templátového vlákna a DNA-polymerázy
ještě existující úsek druhého vlákna, tzv. primer, který může být uměle syntetizován jako
oligonukleotid.
PCR probíhá cyklicky ve třech krocích. Prvním z nich je denaturace, čili zahřátí DNA na
teplotu kolem 95 °C. Tato teplota způsobí rozpad vodíkových můstků, které pojí vlákna
dvoušroubovice, a ta se rozpadne na jednotlivá vlákna DNA. Druhým krokem je hybridizace
(nasedání primerů), pro kterou je ve směsi nezbytný nadbytek specifických oligonukleotidů,
které hybridizují se svou komplementární sekvencí. Pro výsledek hybridizace je kritická
teplota, při příliš nízké mohou primery nasedat i na sekvence, které jsou komplementární jen
zčásti a vytvořit tak nespecifický produkt, příliš vysoká zas způsobuje nedostatečnou
hybridizaci a tím vytvoření malého množství. Posledním krokem je elongace (extenze,
syntetická fáze), při které ty oligonukleotidy, které v předchozím kroku nasedly na templátové
vlákno DNA, slouží nyní jako primery pro DNA-polymerázu, která začíná syntetizovat nový
řetězec plně komplementární s templátem.
Po prvním cyklu se počet DNA řetězců ve směsi zdvojnásobí. Vzhledem k tomu, že i nově
nasyntetizované řetězce mohou sloužit jako templát, v dalším cyklu se počet opět
zdvojnásobí. Množství vytvořených řetězců bude s každým cyklem přibývat exponenciálně.
Pozitivní nález může být varovným signálem možné infekce, může se ale jednat jen
o kontaminaci nebo přítomnost mrtvých mykobakterií nebo jejich fragmentů.
V době narůstající rezistence se klade důraz na její testování pomocí molekulárně genetických
metod: INNO-LiPA Rif. TB assay (detekce M. tbc a mutace v rpoB genu) — rezistence na
rifampicin, GenoType MTBDR assay (detekce mutace v rpoB genu + katG genu) —
rezistence na rifampicin a isoniazid.
5.6 Sérologické testy
Mezi sérologické testy patří ABP Diagnostics, Bio-Medical, Chembio, Hema apod., a jsou
obvykle založeny na detekci protilátek (třídy IgG, IgM a IgA) hostitele proti složkám
mykobakterií. Jako antigen se používají směsi antigenů s obsahem proteinů, lipidů
a sacharidů. Praktické využití této metody je diskutabilní.
28
5.7 Tuberkulinový test
Tuberkulinový kožní test slouží jako průkaz opožděné hyperaktivity vůči antigenům
mykobakterií. Jako tuberkulin označujeme směs antigenů připravenou z mykobakterií, kterou
poprvé extrahoval již Robert Koch a použil ji k objasnění protituberkulózní imunity
a hypersenzitivity. Vyrábí se jako purifikovaný proteinový derivát tuberkulinu (PPD), což je
filtrát antigenních proteinů s nízkou až průměrnou molekulovou hmotností. Získává se
z buněčné suspenze M. tuberculosis, ale jsou vyráběny i tuberkuliny (sensitiny) některých
častěji se vyskytujících atypických mykobakterií.
Dodnes se nejčastěji provádí tuberkulinový test podle Mantouxe (Charles Mantoux,
1877-1947) a spočívá v intradermální aplikaci 0,1 ml standardizovaného preparátu
(MANTOUX II), který obsahuje 2—5 IU tuberkulinu (mezinárodní tuberkulinová jednotka
biologické aktivity), na volární stranu předloktí. Reakci hodnotíme za 48—72 hodin. Za
pozitivní výsledek se považuje indurace v místě vpichu větší než 5 mm (k okolnímu erytému
se nepřihlíží), hodnota testu nad 15 mm již poukazuje na možný projev latentní infekce.
Druhým typem tuberkulinového testu je Heaf, při kterém se kapka naředěného
(100 000 IU/ml) PPD nanese skleněnou tyčinkou na předloktí a do kůže se následně injikuje
asi 50 IU šesti-jehlovým aparátkem. Výsledky se odečítají po 5—7 dnech.
Pozitivní výsledek testu se tradičně označuje jako „tuberkulinová alergie“. V oblastech, kde
se provádí očkování, musíme rozlišovat alergii postvakcinační a postinfekční.
Postinfekční alergie vznikne v důsledku infekce virulentními mikroby a udržuje se prakticky
celoživotně. Postvakcinační alergie se oproti tomu navozuje BCG vakcínou a vyhasíná
zpravidla po několika letech po očkování. Rozdíl je pak v intenzitě reakce na test,
u postinfekční alergie bývá zpravidla silnější, ale protože to neplatí vždy, je využití tohoto
jevu omezené.
Diagnostický význam samotného tuberkulinového testu je malý, nejen z důvodu, že pozitivně
reaguje jen část populace, reaktivita ve stáří klesá a je ovlivněna řadou nemocí, ale i proto, že
v inkubační době infekce, kdy ještě není vytvořena hypersensitivita na tuberkulin, je výsledek
tuberkulinového testu negativní. Test může být zpočátku negativní i v případě závažného
onemocnění TB a ke zvratu dochází až v průběhu úspěšné terapie. Z těchto důvodů negativní
29
výsledek tuberkulinového testu přítomnost aktivní tuberkulózy nevylučuje a výsledky testu
musí být hodnoceny pouze v kontextu s klinickými a laboratorními nálezy.
Racionálně je možné aplikovat test při vyšetřování kontaktů TB, při úvaze o vakcinaci dítěte
v jiném než novorozeneckém věku (od 6 týdnů) a při indikaci chemoprofylaxe. (1, 5, 6, 9, 12,
13, 15, 16)
30
6 Léčba
Plicní i mimoplicní tuberkulóza se léčí protituberkulózními léky, antituberkulotiky (AT),
z nichž některá mají více či méně specifický baktericidní účinek, jiná mají účinek
bakteriostatický. Vzhledem k rozdílným vlastnostem dílčích populací mykobakterií se
podávají režimově v kombinacích.
6.1 Historie
Éra antituberkulotik započala ve 40. letech 20. století objevením účinku kyseliny
paraaminosalicylové (PAS) a streptomycinu (STM) a zásadní zlom nastal v r. 1952
zavedením tehdy nejúčinnějšího preparátu isoniazidu (INH). Od této doby došlo k objevení
mnoha látek s antituberkulózním účinkem, některé byly později nahrazeny látkami
účinnějšími a bezpečnějšími, jiné se úspěšně používají dodnes. Objevení rifampicinu
v 60. letech minulého století výrazně pomohlo k zefektivnění a zkrácení léčebných režimů.
Za cíl léčby TB je považováno vyléčení nemocného a zachování kvality jeho života
a produktivity, zabránění úmrtí, předcházení pozdním následkům, zabránění relapsu
onemocnění, minimalizace přenosu TB na jiné osoby a zabránění vzniku získané lékové
rezistence.
6.2 Standardizované léčebné režimy
Léčba tuberkulózy má přísná pravidla, musí být kombinovaná, dostatečně dlouhá
a kontrolovaná a patří výhradně do rukou specialistů oboru TRN (tuberkulóza a respirační
nemoci). Kombinace preparátů zabraňuje především vzniku sekundární rezistence, která se
u monoterapie objevovala velmi brzy. Pro každého pacienta musí být zvolen vhodný léčebný
režim (DOTS – Directly Observed Therapy Short-Course), jehož charakter a doba trvání
závisí na rozsahu onemocnění, na průkazu mykobakterií, předchozí léčbě a použitých lécích,
a je rozdělen na dvě fáze: iniciální a pokračovací. Útočná (iniciální) fáze trvá minimálně dva
měsíce, je prováděna za plné hospitalizace a podává se čtyřkombinace (u dříve léčených 31
pacientů až pětikombinace) AT. Během této doby dochází k podstatné eliminaci mykobakterií
v organismu a k zahájení reparativních procesů v poškozených tkáních, dále se posuzují
eventuální lékové interakce a nežádoucí účinky. Další léčba (pokračovací, zajišťovací fáze)
trvá minimálně 4 měsíce a podává se dvojkombinace (u dříve léčených trojkombinace) AT
ambulantně a jejím cílem je zlikvidovat maximální množství dosud přežívajících
mykobakterií s malou metabolickou aktivitou či zcela neaktivních, které se vrací do růstové
fáze. Za úspěšný léčebný režim považujeme ten, při kterém došlo k úplnému vyléčení 95 %
pacientů bez recidivy, což je podmíněno bezchybným a pravidelným přijímáním léků.
Léčbu je možno podávat denně nebo intermitentně, přičemž v iniciální fázi se téměř výhradně
volí denní podávání AT během hospitalizace, které je plně kontrolované zdravotnickým
personálem. Intermitentně, tzn. dvakrát až třikrát týdně, je akceptovatelné podávat léčbu
v pokračovací fázi u nových TB pacientů, protože je ekonomičtější a méně zatěžuje
organismus. Plně intermitentní léčba TB (již od iniciální fáze) je akceptovatelnou alternativou
za předpokladu, že léčba je přímo kontrolovaná, pacient je HIV negativní a nepochází
z oblasti s vysokou prevalencí HIV, je zde však větší riziko vzniku lékové rezistence.
Hlavní účinky jednotlivých AT jsou baktericidní, tzn. mající schopnost rychle usmrtit aktivně
rostoucí mykobakterie (např. isoniazid a v menší míře rifampicin a streptomycin), sterilizační,
tzn. mající schopnost usmrtit semidormantní mykobakterie (např. rifampicin a pyrazinamid)
a AT zabraňující vzniku lékové rezistence (např. isoniazid a rifampicin; méně streptomycin,
ethambutol a pyrazinamid). V poslední době stoupá rezistence mykobakterií
k antituberkulotikům a více se objevují multirezistentní kmeny.
Jako odpověď na terapii se mimo ústupu symptomů považuje i debacilizace nemocného, která
se tudíž musí sledovat během léčby a zhruba dva roky po jejím skončení, tzn. v období
pravděpodobného výskytu recidiv. Příčinou selhání může být buď kmen rezistentní
k použitým antituberkulotikům, anebo chyba v přijímání léků.
Před zahájením léčby tuberkulózy je nutné pacienta přiřadit ke skupině, ve které jsou všichni
pacienti léčeni stejně, tj. standardizovaný režim pro definovanou skupinou pacientů. Přiřazení
režimu závisí na tom, zda se jedná o pacienta nového či již dříve léčeného, a na výsledku
předchozí léčby, zda došlo k selhání léčby, relapsu nebo přerušení.
Předchozí léčba antituberkulotiky je velkou determinantou lékové rezistence, nejdůležitější je
identifikovat pacienty s multirezistentní tuberkulózou (MDR TB — Multi Drug Resistance 32
Tuberculosis), u kterých terapie základními AT není účinná a rezistenci dále násobí. Obecně
je riziko MDR TB pětkrát větší u dříve léčených pacientů než u pacientů nových. Nejhorší
léčebný výsledek vykazují pacienti s rezistencí na isoniazid, není však známo, jaký je
nejúčinnější režim isoniazid-rezistentní TB.
Chirurgická léčba TB se provádí zcela výjimečně u lokalizovaných forem onemocnění,
v případě plicní TB u neustupujících jednostranných nebo u rezistentních forem.
6.3 Charakteristika antituberkulotik (farmakoterapie)
6.3.1 ISONIAZID (INH, H, hydrazid kyseliny isonikotinové)
Název přípravku: NIDRAZID
Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriální léčiva
ATC kód: J04AC01
Jedná se o organickou sloučeninu, která je v první linii prevence a léčby tuberkulózy již 70
let, a to pro svou vysokou účinnost a nízkou cenu. Podává se per os ve formě tablet nebo
sirupu, v některých zemích se vyrábí i pro parenterální aplikaci, má dobrou resorbci
a metabolizuje se acetylací v játrech. Působí baktericidně na extra- i intracelulární
mykobakterie.
Standardní dávka isoniazidu u dospělých je 5 mg/kg/den (max. 300 mg denně), v r. 2010
WHO (Světová zdravotnická organizace) zvýšila dávku na 10 mg/kg/den. Při intermitentní
léčbě jsou dávky vyšší, 15 mg/kg/den (max. 900 mg denně). Pacienti se zpomaleným
odbouráváním (tzv. pomalí acetylátoři, cca polovina obyvatelstva) mohou vyžadovat nižší
33
Obrázek 5 Isoniazid (32)
dávky, aby se zabránilo toxicitě. Doporučená dávka pro děti je 8—12 mg/kg/den. Při
podávání je nutná suplementace pyridoxinem (vitamin B6).
Isoniazid má poměrně málo nežádoucích účinků, z nichž nejzávažnější je postižení nervové
soustavy a jaterních funkcí. Jejich výskyt a závažnost jsou závislé na velikosti dávky a stavu
pacienta.
6.3.2 RIFAMPICIN (RMP, R)
Název přípravku: BENEMICIN 150 MG; BENEMICIN 300 MG
Farmakoterapeutická skupina: Antibiotika
ATC kód: J04AB02
Je to semisyntetické širokospektré antibiotikum izolované z plísně Amycolatopsis
rifamycinica. Má baktericidní účinek na mnoho bakteriálních kmenů, pro jeho sterilizující
účinek na mykobakterie v různých růstových fázích je považován za nejúčinější AT, jeho
nevýhodou jsou nežádoucí účinky jako hepatotoxicita, dyspepsie, trombocytopenie
a tzv. flu-like syndrom (příznaky chřipky). Barví do oranžova sliny, moč a pot.
Rifampicin patří mezi silné induktory jaterních mikrosomálních enzymů, proto interaguje
s mnoha léčivy, jako jsou PAD (perorální antidiabetika), kontraceptiva, kortikoidy atd.
Užívá se v celkové denní dávce 600 mg (10—20 mg/kg/den), a to ráno nalačno.
34
Obrázek 6 Rifampicin (31)
6.3.3 PYRAZINAMID (PZA, Z)
Název přípravku: PYRAZINAMID KRKA 500 MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva k terapii tuberkulózy
ATC kód: J04AK01
Je to syntetické tuberkulostatikum, které má baktericidní účinek především na mykobakterie
perzistující v intracelulárním, kyselém prostředí fagocytujících makrofágů. Využívá se ho
především v iniciální fázi léčby a má vliv na zkrácení celkové doby léčby. Jeho mechanismus
účinku není doposud znám. Jeho největším nežádoucím účinkem je hepatotoxicita, která
narůstá v kombinaci s rifampicinem, nelze jej tedy podávat nemocným s poškozením jater,
dále pak kožní alergie a hyperurikémie (zvýšená hladina kyseliny močové v plazmě), která
může mít za následek záchvaty dny.
Podává se perorálně, dobře se resorbuje, proniká hematoencefalickou membránou a vylučuje
se ledvinami. Celková denní dávka je 25 mg/kg (rozmezí 20—30 mg), zpravidla 2 g denně.
U pacientů pod 55 kg se snižuje na 1,5 g denně, intermitentně se podává 35 mg/kg (rozmezí
30—40 mg).
6.3.4 STREPTOMYCIN (STM, S)
Název přípravku: STREPTO-FATOL
Farmakoterapeutická skupina: Antibiotika
ATC kód: J01GA01
35
Obrázek 7 Pyrazinamid (36)
Jedná se o aminoglykosidové antibiotikum středně širokého spektra, které na mykobakterie
působí baktericidně v extracelulárním a alkalickém prostředí, dobře proniká do centrální
nervové soustavy. Byl zaveden jako první účinné AT již v roce 1944, s nástupem nových
látek však jeho význam značně poklesl (používá se při nutnosti volby léčebného režimu bez
rifampicinu nebo pyrazinamidu). Mechanismem účinku je schopnost streptomycinu vázat se
na bakteriální ribozom, což vede ke vkládání nesprávných aminokyselin do buněčné stěny
bakterie. Mezi jeho nežádoucí účinky patří toxicita k n. vestibulocochlearis, což se projeví
závratěmi nebo poruchou sluchu, nefrotoxicita a ototoxicita.
Aplikuje se intramuskulárně 1 g denně, snížená dávka 0,75 g pak pacientům s nižší tělesnou
hmotností, ve stáří a při snížené funkci ledvin.
6.3.5 ETHAMBUTOL (EMB, E)
Název přípravku: SURAL
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva k terapii tuberkulózy
ATC kód: J04AK02
Je to synteticky připravovaný lék s bakteriostatickými účinky, který je užíván v kombinaci
s baktericidními AT (INH, RMP). Jeho výhodou je dobrá snášenlivost a málo nežádoucích
účinků (po podání vysokých dávek se může objevit retrobulbární neuritida, která se projevuje
poruchami barvocitu či vidění, v počátku je reversibilní).
36
Obrázek 8 Streptomycin (37)
Obrázek 9 Ethambutol (30)
Ethambutol se podává perorálně v dávce 15 mg/kg/den, v iniciální fázi až 25 mg/kg/den.
Vylučuje se ledvinami.
U standardizovaných léčebných režimů pro nové pacienty s předpokládanou nebo známou
senzitivitou na AT platí, že během iniciální fáze léčby, tj. první 2 měsíce užívají kombinaci
HRZE (isoniazid, rifampicin, pyrazinamid a ethambutol), další 4 měsíce (pokračovací fáze)
kombinaci HR. Pro nové pacienty z oblasti s vysokým výskytem rezistence na isoniazid platí
dvouměsíční užívání kombinace HRZE a následné čtyřměsíční užívání HRE. U již dříve
léčených pacientů se volí dvouměsíční užívání HRZES, následuje 1 měsíc HRZE a 5 měsíců
HRE.
6.4 Výběr antituberkulotik při rezistenci
Rezistence vůči antituberkulotikům bohužel není výjimečná, proto důležitou roli v léčbě TB
hraje i její zjištění a nasazení náhradní léčby, např. aminoglykosidů, makrolidů, ethionamidu,
fluorochinolonů, cykloserinu, PAS, tigecyklinu apod. Možná je i kombinace s kortikosteroidy
v případě exsudativních a těžkých forem plicní TB.
Rezistenci můžeme rozdělit na primární, která se objevuje u dříve neléčených pacientů a je
následkem nákazy rezistentními kmeny mykobakterií, nebo sekundární (získaná) zjištěná
nejméně po jednom měsíci léčby. Sekundární rezistence se objevuje mnohem častěji než
primární a na jejím rozšiřování se podílejí jak lékaři (nedostatečná edukace, nedostatek
zkušeností s diagnostikou TB, neznalost epidemiologické situace v kraji, chybné dávkování
apod.), tak pacienti (nedostatečná spolupráce při správném užívání AT).
6.4.1 Typy rezistencí
Polyrezistence — mykobakterie jsou rezistentní na některá AT, ale ne na INH/RMP
zároveň.
Multirezistence (MDR — Multi-Drug Resistance) — mykobakterie jsou rezistentní na
více AT, minimálně však na INH a RMP.
37
Rozšířená rezistence (XDR — Extensively-Drug Resistant) — znamená rezistenci
k isoniazidu, rifampicinu, všem fluorochinolonům a jednomu aminoglykosidu
(kanamycin, amikacin, kapreomycin).
Extrémně rozšířená rezistence (XXDR — Extremely-Drug Resistant) — se týká
základních AT, fluorochinolonů a všech aminoglykosidů.
Byly popsány ještě rezistentnější mykobakterie (XXXDR), možnost vyléčení těchto forem TB
však nedosahuje ani 50 %. V České republice je zatím výskyt polyrezistence i multirezistence
velmi nízký.
6.5 Léčebné režimy ve speciálních situacích
6.5.1 Těhotenství
Většina antituberkulotik je v těhotenství bezpečná, výjimkou je streptomycin, který je pro
fetus ototoxický a během těhotenství se nemá podávat. Těhotná žena musí být poučena, že
správný léčebný režim je pro úspěšné těhotenství nezbytný.
6.5.2 Kojení
Podle WHO je možno užívat všechna AT během kojení, kojící žena s TB by tudíž měla dostat
kompletní AT léčbu, aby se zabránilo přenosu nákazy na dítě. Dítěti je podávána
chemoprofylaxe isoniazidem nejméně po dobu 3 měsíců a BCG vakcinace je odložena do
doby, kdy skončí s profylaxí. Styk infekční matky a dítěte je nicméně omezen legislativou
ČR.
38
6.5.3 Antikoncepce
Rifampicin interaguje mimo jiné i s perorálními kontraceptivy ve smyslu snížení jejich
ochranného účinku před otěhotněním, je tedy nutné začít užívat preparát s vyšším obsahem
estrogenu (50 µg) nebo zvolit jinou antikoncepční metodu.
6.5.4 Porucha jater
Prakticky všechna AT jsou hepatotoxická, před zahájením léčby je tedy nutné provést jaterní
testy. Pokud je sérová hodnota alaninaminotransferázy vyšší, než je trojnásobek normy, měl
by se použít některý z alternativních režimů. Především by se měl omezit pyrazinamid, který
je hepatotoxický v největší míře.
6.5.5 Renální insuficience
Isoniazid, rifampicin a pyrazinamid mohou být podávány i u nemocných s onemocněním
ledvin, protože jsou eliminovány biliární sekrecí nebo se metabolizují na netoxické
metabolity. U ethambutolu a pyrazinamidu se doporučuje intermitentní podávání.
Streptomycin by se kvůli vysokému riziku nefrotoxicity a ototoxicity neměl u nemocných
s renální insuficiencí podávat vůbec, je-li to ale nutné, pak v dávce 15 mg/kg 2× nebo 3×
týdně a jednotlivá dávka nesmí přesáhnout 1 g. Nejbezpečnější režim u nemocných s renálním
selháváním je 2 HRZ/4 HR.
6.6 Prognóza
V dnešní době je prognóza včas a správně léčené tuberkulózy dobrá. Komplikace se mohou
vyskytnout u vážných forem TB, jako je miliární nebo diseminovaná TB, nebo při intoleranci
léků, nedodržování léčby nebo u rezistentních kmenů. U malé části chronicky nemocných
může být léčba až doživotní. Nepoznaná a pozdě léčená TB může být příčinou smrti.
39
6.7 Dozor a dohled
Dozor a dohled nad tuberkulózou je doplňkem základní péče, do které spadá časná
diagnostika a účinná léčba tuberkulózy. Spočívá v zábraně samotného vzniku infekce,
v preventivní ochraně zdravých osob a ve vyhledávání jedinců s aktivní formou TB. Souhrn
těchto opatření se označuje jako dispenzární péče, a nemocní jsou zařazováni do
dispenzárních skupin:
Skupina P I — nemocní s nově zjištěným onemocněním nebo recidivou TB po dobu
léčby AT a dalších 6 měsíců po skončení léčby. TB chronici dispenzárně označováni
PI – CH po dobu BK pozitivity a dalších 12 měsíců.
Skupina P II — osoby ze skupiny P I na dobu dalších 3 let. Pak jsou vyřazeni
z dispenzární péče nebo přeřazeni do skupiny R I (pokud jde o komplikace rizikovými
faktory).
Skupina R1 — nemocní ze skupiny P II, pokud je jejich onemocnění komplikováno
rizikovými faktory.
Skupina R2 — osoby v kontaktu s bakteriologicky ověřenou TB.
Pacient je dispenzarizován ve spádové pneumologické ambulanci podle místa bydliště.
Nemocní bez trvalého bydliště, nemocní s polyrezistentní TB a nespolupracující pacienti jsou
v ústavní izolaci až do doby ukončení terapie. Ústavní izolaci organizuje a pomáhá
zabezpečovat hygienická služba.
Vzhledem k tomu, že tuberkulóza patří mezi legislativně determinovaná onemocnění, existuje
povinnost hlásit všechna nově zjištěná onemocnění, recidivy a úmrtí na TB. Hlášení podává
lékař, který aktivní TB poprvé zjistil (včetně patologa), a to ve spolupráci s územně
příslušným ambulantním pneumologickým zařízením. Za sběr dat odpovídá pneumolog
s úvazkem u krajské hygienické stanice, určený pro daný region krajským hygienikem. Jeden
rok po podání povinného hlášení TB se podává kontrolní hlášení, podle kterého lze hodnotit
průběh a výsledek léčby.
40
6.8 Chemoprofylaxe
Chemoprofylaxí TB se rozumí podávání antituberkulotik jedincům, kteří jsou ve vyšším
riziku vzniku TB, a dělí se na primární a sekundární. K primární chemoprofylaxi se přistupuje
častěji a slouží k ochraně neinfikovaných osob, které jsou nákaze vystaveny. Sekundární
chemoprofylaxe se využívá u již infikovaných osob a slouží k zabránění přechodu infekce do
manifestního onemocnění. Před jejím zahájením a dále po 6—8 týdnech je nutné provést
jaterní testy, protože akutní zánět jater je kontraindikací. Kontrolní skiagram hrudníku se
indikuje po třech měsících chemoprofylaxe.
V rámci chemoprofylaxe je podáván isoniazid v denní dávce 5 mg/kg po dobu šesti měsíců.
Pokud je to nezbytné, podává se kombinace isoniazidu a rifampicinu tři měsíce. V případě
rezistence na INH se podává RMP v dávce 10 mg/kg/den šest měsíců, vždy v kombinaci
s pyridoxinem.
Chemoprofylaxe se neindikuje, když při vyšetření uběhly od posledního kontaktu se zdrojem
infekce dva a více měsíců a nález na skiagramu hrudníku je normální. Dále se neindikuje,
pokud je u neočkovaných osob negativní tuberkulinový test, případně u očkovaných není větší
než 15 mm v průměru.
Chemoprofylaxi lze rodičům dítěte v riziku doporučit, nikoli nařídit. Pokud rodiče
chemoprofylaxi odmítnou, je dítě po dobu dvou let sledováno. Před zahájením
chemoprofylaxe je třeba vyloučit všechny možné kontraindikace. (7, 9, 14, 15, 17, 18, 19, 20)
41
7 Prevence
V prevenci tuberkulózy sehrálo nejdůležitější roli objevení živé vakcíny, tzv. Bacille
Calmette-Guérin (BCG) Albertem Calmettem a Camillem Guérinem ve 20. letech minulého
století, která je dnes pravděpodobně nejužívanější vakcínou v historii lidstva, a byly jí
naočkovány miliardy lidí po celém světě.
7.1 Historie BCG vakcinace
Albert Calmette byl francouzský bakteriolog, Camille Guérin veterinář, a oba pracovali
na Institut Pasteur de Lille. Jako kolegové se věnovali kultivaci zhoubných kmenů
tuberkulózních bacilů, zejména Mycobacterium bovis získaného z krávy nemocné
tuberkulózní mastitidou, na různých kultivačních půdách. Všimli si, že na jejich půdě
připravené z vařených brambor a hovězí žluči s glycerolem vyrůstají bakterie méně virulentní,
změnili proto směr svého výzkumu a začali se zabývat otázkou, zda opakovaná kultivace
může vést k produkci kmenů natolik oslabených, že by bylo možné využít je jako vakcíny.
S výzkumem pokračovali i během první světové války až do roku 1919, kdy výsledná kultura
byla stabilní vůči reverzní virulenci, zachovávala si omezenou invazivnost a nebyla schopna
vyvolat onemocnění tuberkulózou na pokusných zvířatech.
Člověku byla BCG vakcína poprvé aplikována v roce 1921 v Paříži, během několika let se
proti TB očkovalo v řadě dalších zemí a tak v roce 1928 Liga národů deklarovala toto
očkování jako vhodné pro plošnou imunizaci. Původně se podávala perorálně, později
intradermálně mnohonásobnými vpichy a skarifikací. V rámci standardizace výroby BCG
vakcíny WHO v 60. letech doporučila stabilizovat vakcínu lyofilizací a uchovávat ji při
nízkých teplotách (což způsobuje, že ačkoli se BCG konstruují jako živé vakcíny, obsah
vakcinační dávky obsahuje i mrtvé zárodky).
42
7.2 Dávkování
Díky laboratornímu a klinickému pozorování můžeme BCG subkmeny rozdělit na „silné“
a „slabé“, přičemž u silných se předpokládá větší míra ochrany než u slabých, zároveň však
více vyvolávají kožní hypersenzitivitu a mívají horší snášenlivost (častěji vyvolávají
lymfadenitidu a osteitidu u novorozenců).
Objem vakcinační dávky se může lišit, nejčastěji se aplikuje 0,05 ml vakcíny intradermálně
do místa distálního úponu levého m. deltoideus. V České republice se vystřídalo několik
vakcín, které se lišily imunogenitou, alergizací i výskytem nežádoucích účinků, v současné
době se podává lyofilizovaná vakcína Statens Serum Institut Copenhagen, SSI stratus Danicus
1331, která obsahuje 2,0×106 až 8,0×106 CFU (živých zárodků) v 0,75 mg. Pokud se v místě
vpichu do 4 týdnů vytvoří tvrdý červený pupenec, považuje se ochranný efekt proti TB za
prokázaný. Pupenec obvykle přetrvává 2—3 týdny a hojí se v jizvu. Účinnost očkování se
dále potvrzuje tuberkulinovým testem nejdříve za tři měsíce po vakcinaci. Pokud je
tuberkulinový test negativní, BCG očkování se opakuje.
7.3 Ochrana po očkování
Po inokulaci putují oslabené mykobakterie do regionálních lymfatických uzlin a odtud se dále
šíří do celého těla. Po krátké době jsou zničeny imunitním systémem, přežívá jich asi 10 %.
Tyto pak během několika týdnů rostou a pomnožují se, dokud je nepohltí makrofágy nebo se
nezničí apoptózou. Buněčná imunita vzniklá na základě tohoto procesu se vyvíjí během šesti
týdnů a doba jejího přetrvávání není známa, předpokládá se však, že je to nejméně 10—12 let.
Jedna studie prokázala až 75% protektivní efekt ještě 23 let po imunizaci ve věku 0—3
měsíců, což vede k závěru, že další přeočkování není nutné. Ochranný účinek BCG vakcíny
se může lišit v různých geografických oblastech a u různé věkové populace. Tato variabilita
se přisuzuje genetickým dispozicím, nutriční deficienci v rozvojových zemích, předchozímu
nebo současnému parazitárnímu onemocnění nebo různorodosti virulentních
mykobakteriálních kmenů TB.
43
7.4 Imunogenita a klinická protektivní účinnost
Nebylo jednoznačně prokázáno, že by některá z komerčních BCG vakcín zajišťovala
významně vyšší ochranu, každá BCG vakcína snižuje riziko těžké infekce v dětství
a především výskyt komplikovaných forem jako miliární TB a bazilární meningitidy (snížení
výskytu o 50—80 %). Údaje o incidenci TB v České republice v letech 2000—2007 potvrzují
až 93% účinnost BCG vakcíny vůči jakýmkoli formám TB u dětí do 13 let. Očkování snižuje
riziko plicní TB o 81,3 % a tuberkulózní lymfadenopatie o 79,3 %. U mladých lidí ve věku 13
—25 let přetrvává 81% ochranný účinek a není potvrzeno, že by k tomu přispívalo
přeočkování tuberkulin negativních dětí v 11 letech (dnes se považuje za zbytečné
a neprovádí se). Obecně platí, že ochrana proti tuberkulóze je nejvyšší u dětí, které byli
naočkovány po narození, pozdější vakcinace účinek snižuje. V dospělé populaci nebyl
ochranný efekt očkování proti onemocnění tuberkulózou prokázán, epidemiologické studie
však potvrdily jeho 43—62% ochranu vůči netuberkulózním mykobakteriózám, tzn. lepře
a pravděpodobně i malárii. Podle studií se rovněž předpokládá snížené riziko výskytu
alergických onemocnění, převážně astmatu, u naočkovaných novorozenců.
7.5 Kontraindikace
Očkování proti tuberkulóze je kontraindikováno osobám s jakoukoli formou poruchy
imunitního systému, jako je buněčná nebo kombinovaná imunodeficience, HIV pozitivita,
chronické onemocnění ledvin a jater, zánětlivé kožní onemocnění, generalizovaná forma
kožního ekzému a dermatózy, hemoblastóza a souběžná léčba kortikosteroidy
a imunosupresivy (týká se i novorozenců s rodinnou anamnézou primárního imunodeficitu).
U těchto osob může vakcinace vést k rozvoji diseminované formy TB vyvolané vakcinačními
mykobakteriemi, protože jejich oslabený imunitní systém si s nimi není schopný poradit.
Další kontraindikací je alergie na kteroukoli složku vakcíny a pozitivní tuberkulinová
zkouška. U dětí s akutním horečnatým onemocněním se s očkováním čeká ještě alespoň dva
týdny po úplném vyléčení. Pokud je porodní hmotnost novorozence nižší než 2,5 kg, vyčká se
s vakcinací na dosažení této minimální hmotnosti. Vzniknou-li po očkování komplikace, další
očkování toutéž vakcínou je kontraindikováno, dokud se nevyjasní jejich příčina.
44
Vzhledem k možnosti vzniku anafylaktického šoku je nutné očkovat pouze osoby s dobrým
zdravotním stavem. Objeví-li se závažnější postvakcinační nežádoucí účinky v podobě
abscesů, ulcerací, otoků lymfatických uzlin atp., je nutné podávat vhodné přípravky ke
zmírnění těchto projevů (antibiotické masti). Stav očkované osoby někdy může vyžadovat
i nutnost punkce nebo chirurgického zákroku.
7.6 Interakce
Po BCG vakcinaci je doporučeno vyčkat s dalším očkováním alespoň 12 týdnů, jinak stoupá
riziko vzniku druhotných komplikací BCG očkování, tzn. vzplanutí již zhojené reakce. Tato
reaktivace je pravděpodobně spojena s vakcínou proti hemofilovým nákazám typu b
a hepatitidě B, protože do roku 2000, kdy byla zavedena, se tyto komplikace nevyskytovaly
vůbec nebo jen výjimečně.
Vzhledem k vlastnímu účinku imunosupresiv se při jejich užívání BCG vakcinace odkládá
nejméně tři měsíce po ukončení léčby, protože by mohla být potlačena postvakcinační
imunitní odpověď. Stejný postup se volí i při léčbě antituberkulotiky.
Heterologními séry zvířecího původu se očkuje s odstupem 3—4 týdnů od ukončení léčby.
7.7 BCG ve zvláštních situacích
Žádné studie sice neprokázaly, zároveň ale ani nevyvrátily teratogenní účinky na plod, BCG
vakcinace se tudíž během těhotenství nedoporučuje. Je-li nutné těhotnou ženu naočkovat, pak
lékař musí zvážit poměr rizika a prospěchu očkování a vyčká do třetího trimestru. Laktace
kontraindikací není.
Existuje negativní vztah mezi HIV pozitivitou a BCG očkováním, a to ve smyslu snížení
ochranného účinku očkování u HIV pozitivních dětí a vzniku BCGitidy u dospělých
očkovaných proti tuberkulóze v dětství se získanou HIV pozitivitou. Ačkoli pozitivní
tuberkulinová sensitivita není jednoznačným ukazatelem postvakcinační ochrany, u HIV
pozitivních dětí byla kožní reakce na tuberkulin minimálně čtyřikrát menší než u dětí
zdravých, mimo to se u 76,9 % pozitivních kožní reakce neobjevila vůbec.
45
Vliv BCG vakcinace v dětství na rozvoj BCGitidy u HIV pozitivních se předpokládá, ačkoli
nebyl nikdy jednoznačně stanoven, a to bez ohledu na délku doby mezi očkováním a získanou
HIV pozitivitou (jsou popsány případy vzniku diseminované BCGitidy 30 let po BCG
vakcinaci). Světová zdravotnická organizace doporučuje očkovat pouze asymptomaticky HIV
pozitivní děti ve velmi rizikových oblastech, symptomaticky pozitivní děti ne.
7.8 Nežádoucí účinky
V dnešní době se ve vyspělých státech světa od plošné BCG vakcinace upouští především pro
její kolísavý a někdy nedostačující ochranný efekt a pro velké množství nežádoucích účinků,
které jsou hlášeny u 0,4 % očkovaných dětí a nejčastěji vznikají mezi 6—8 týdny od aplikace.
Jedná se především o reakce v místě vpichu, kde vzniká léze, která by se měla za normálních
okolností spontánně zhojit a do tří měsíců po očkování po ní zůstává nepatrná jizvička.
Mírnějšími nežádoucími projevy jsou puchýře o průměru 10—20 mm, abscesy, lupoidní
reakce, keloidní jizvy a regionální lymfadenitida. V závažnějších případech dochází ke vzniku
generalizované lymfadenitidy provázené tvorbou píštělí, k osteitidě, uveitidě nebo
i meningitidě. U naočkovaných novorozenců s imunodeficitem v buněčné složce imunity
může ve věku 4 měsíce až 2 roky vzácně dojít k BCGitidě, tedy ke generalizované infekci
BCG kmenem (proto je u těchto dětí BCG očkování kontraindikováno).
V současnosti jsou ve vývoji desítky nových vakcín, které by měly mít větší účinnost
a bezpečnost, v reálu se však doposud žádná nepodává.
46
Obrázek 10 Jizva po BCG vakcinaci
7.9 Situace v ČR
V bývalém Československu začalo plošné očkování proti tuberkulóze v roce 1953. Očkovali
se jak novorozenci, tak starší ročníky, aby se co nejrychleji dosáhlo proočkovanosti populace,
což výrazně přispělo ke zlepšení tehdejší situace u nás. Na počátku 60. let se přistoupilo
k systému očkování novorozenců a přeočkování dětí ve věku 11 let při negativním
tuberkulinovém testu. Tento systém vydržel až do roku 2009, s výjimkou let 1986—1994, kdy
některé české kraje očkovaly děti pouze dobrovolně, pro velký výskyt onemocnění
tuberkulózou a úmrtí neočkovaných dětí se však opětovně přistoupilo k plošnému očkování
i v těchto krajích. Roku 2009 se ukončilo plošné přeočkovávání tuberkulin negativních dětí
v 11 letech, protože všechny studie potvrdily jeho neúčinnost a dnes ho již žádná
z evropských zemí neprovádí. Vyhláškou č. 299/2010 Sb. s platností od 1. 11. 2010 se systém
vakcinace proti tuberkulóze v České republice zcela změnil, když se z plošné vakcinace
přešlo na selektivní vakcinaci rizikových dětí. Česká republika tak akceptovala doporučení
WHO udávající, že pro vysoké riziko a množství nežádoucích účinků spojených s BCG
vakcinací je plošná vakcinace vhodná pouze pro země s vysokou incidencí TB, což odpovídá
20/100 000 (ČR 6/100 000). Výhodou tohoto rozhodnutí je možnost posunout očkování
hexavakcínou, která chrání proti černému kašli, záškrtu, tetanu, dětské obrně, hepatitidě B
a hemofilovým nákazám typu b, již na 9. týden života dítěte. To má význam především při
ochraně proti černému kašli, na který u nás kvůli odsunu aplikace hexavakcíny zemřely po 30
letech tři neočkované děti. Další očkování, které je možno zahájit dříve, je očkování proti
rotavirům a pneumokokovým infekcím. Rozhodnutí o zrušení plošné BCG vakcinace má však
i mnoho odpůrců. Kritici hovoří o možnosti, že se nemoc vymkne kontrole především kvůli
velkému počtu přistěhovalců, kteří každoročně míří do České republiky a jsou hlavním
zdrojem nákazy. Nicméně například Rakousko plošně neočkuje již deset let a nemocných
nepřibylo. Dalšími možnými odpůrci nové vyhlášky jsou samotní rodiče dětí, kteří často BCG
vakcínu vyžadují po svých lékařích. Ti pak mají za úkol rodičům vysvětlit, že tuberkulózou se
není možné nakazit náhodným setkáním s infikovaným člověkem, ale že je pro přenos nutná
dlouhodobá expozice, proto běžné, nerizikové dítě nemá z vakcíny žádný užitek.
Za rizikové jsou považovány děti, jejichž rodič, oba rodiče, sourozenec nebo člen domácnosti
má aktivní TB, dále pak děti nebo člen stejné domácnosti, které se narodilo nebo souvisle
pobývá/pobývalo v zemi s vysokou incidencí TB (40/100 000 a víc) a děti, které se ocitly
v kontaktu s nemocným s tuberkulózou.
47
Indikaci očkování posuzuje lékař novorozeneckého oddělení na základě anamnestických
údajů poskytnutých rodiči. Údaje se dále poskytují praktickému lékaři pro děti a dorost
a příslušnému kalmetizačnímu pracovišti, kam je dítě indikované k BCG vakcinaci odesláno
zpravidla do jednoho měsíce. O samotné kalmetizaci pak rozhoduje pneumolog. U dítěte
v přímém kontaktu s epidemiologicky závažnou TB v rodině (matka) se dává přednost
chemoprofylaxi. (2, 4, 8, 9, 11)
48
Závěr
Cílem mé práce bylo shrnout dostupné informace o tuberkulóze a seznámit se současnou
situací této problematiky, především v oblasti diagnostiky, léčby a prevence. Úvodní kapitoly
se zabývají původcem onemocnění, Mycobacterium tuberculosis, pohledem na tuberkulózu
jako na nemoc včetně jejích forem a incidencí onemocnění ve světě i u nás. Hlavní část práce
jsem věnovala popisu diagnostických metod a možnostem léčby, dále pak historii
a přítomnosti BCG vakcinace a přechodu z plošného očkování novorozenců v České
republice na výběrové kvůli velkému množství nežádoucích účinků a poměrně nízkému
ochrannému efektu. Vzhledem k tomu, že je situace v České republice velmi příznivá
a incidence tuberkulózy je u nás trvale nízká, což poukazuje na dobrý systém léčby, nevidím
tento krok jako chybný a očkování tedy má smysl jen u rizikových občanů, kteří jsou ohroženi
trvalou expozicí nákaze. Větší pozornost je třeba věnovat hlavně narůstající imigraci ze zemí
s nízkou životní úrovní, tedy i s větší incidencí tuberkulózy, která by tuto příznivou situaci
mohla do budoucna nebezpečně zvrátit.
49
Seznam obrázků
Obrázek 1 Mycobacterium tuberculosis ................................................................................................16Obrázek 2 Granulom .............................................................................................................................20Obrázek 3 RTG hrudníku pacienta s miliární TB a sekundárním imunodeficitem ...............................26Obrázek 4 Kolonie M. tuberculosis na vaječné půdě Löwenstein – Jensen .........................................28Obrázek 5 Isoniazid ...............................................................................................................................34Obrázek 6 Rifampicin ............................................................................................................................35Obrázek 7 Pyrazinamid .........................................................................................................................36Obrázek 8 Streptomycin ........................................................................................................................37Obrázek 9 Ethambutol ...........................................................................................................................37Obrázek 10 Jizva po BCG vakcinaci......................................................................................................47
50
Seznam použité literatury a zdrojů informací
1) Amplifikace DNA pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). In: Biologie.upol.cz [online].
2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z: http://biologie.upol.cz/metody/Amplifikace%20pomoci
%20PCR.htm
2) Bacillus Calmette–Guérin. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA):
Wikimedia Foundation, 2001 [cit. 2012-11-27]. Dostupné z:
http://en.wikipedia.org/wiki/Bacillus_Calmette%E2%80%93Gu%C3%A9rin
3) BEDNÁŘ, Marek, Věra FRAŇKOVÁ, Jiří SCHINDLER, Andrej SOUČEK a Jiří
VÁVRA. Lékařská mikrobiologie: Bakteriologie, virologie, parazitologie. Praha: Triton,
1996. ISBN 80-238-0297-6.
4) Česko zrušilo plošné očkování dětí proti TBC, riziko nákazy je prý minimální. In:
novinky.cz/ [online]. 2011 [cit. 2012-11-27]. Dostupné z:
http://www.novinky.cz/zena/deti/239441-cesko-zrusilo-plosne-ockovani-deti-proti-tbc-riziko-
nakazy-je-pry-minimalni.html
5) Fluorescenční mikroskopie. In: Biologie.upol.cz [online]. 2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:
http://biologie.upol.cz/mikroskopie/fluorescencni%20mikroskopie.htm
6) Fluorescenční mikroskopie: Luminiscence, fluorescence, fosforescence a fluorochrom.
In: Acta Universitatis Carolinae[online]. Praha: Universita Karlova, 2010 [cit. 2013-03-13].
Dostupné z:
http://web.natur.cuni.cz/~parazit/parpages/mikroskopickatechnika/fluorescencni.htm
7) Chemoprofylaxe onemocnění tuberkulózou u dětí v České republice.
In: Pneumologie.cz [online]. 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:
http://webcache.googleusercontent.com/search?
q=cache:zpF9HKfNFQIJ:www.pneumologie.cz/odborne/doc/Chemoprofylaxe%2520deti
%2520-%2520finalni%2520verze.doc+chemoprofylaxe+tuberkuloza&hl=cs&gl=cz
8) J., Veronika. Zrušení plošného očkování proti tuberkulóze umožnilo další důležité změny v
dětském očkování. In: chytrazena.cz/ [online]. 2011 [cit. 2012-11-27]. Dostupné z:
http://www.chytrazena.cz/zruseni-plosneho-ockovani-proti-tuberkuloze-umoznilo-dalsi-
dulezite-zmeny-v-detskem-ockovani-13352.html51
9) KOLEK, Vítězslav, Viktor KAŠÁK a Martina VAŠÁKOVÁ a kol. Pneumologie. Praha:
Maxdorf, 2011. ISBN 978-80-7345-255-1.
10) Lepra. In: Nemoci.vitalon.cz [online]. 2012 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:
http://nemoci.vitalion.cz/lepra/
11) PETRÁŠ, Marek a Ivana K LESNÁ. Manuál očkování 2010. 3. vyd. Praha: M. Petráš, 2010,
650 s. ISBN 978-802-5454-190.
12) POKORNÝ, Antonín, Zdeněk MERTA a František SALAJKA. Tuberkulóza. 1. vyd. Brno:
Masarykova univerzita, 1998, 54 s. ISBN 80-210-1851-8.
13) Polymerázová řetězová reakce. In: Wikiskripta.eu [online]. 2008 [cit. 2013-03-13]. Dostupné
z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Polymer%C3%A1zov%C3%A1_%C5%99et
%C4%9Bzov%C3%A1_reakce
14) RAJECOVÁ. Súčasný pohľad na otázniky v liečbe tuberkulózy. Klinická farmakologie a
farmacie. 2003, č. 1. Dostupné z: http://www.klinickafarmakologie.cz/pdfs/far/2003/01/06.pdf
15) ROŽÁNEK, Pavel a Vladimír MOLNÁR. Tuberkulóza a mykobakteriózy dnes. Praha:
Karolinum, 1994. ISBN 80-7066-944-6.
16) SMÍŠEK, Jan. Základy barvení a mikroskopie v mikrobiologii.
In: Mikrobiologie.unas.cz [online]. 2009 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:
http://mikrobiologie.unas.cz/soubory/mikroskopie.pps
17) Souhrn údajů o přípravku. In: Sukl.cz: Státní ústav pro kontrolu léčiv [online]. 2010 [cit. 2013-
03-13]. Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/download.php?
file=SPC113656.doc&type=spc&as=nidrazid-spc
18) Strepto-Fatol. In: Sukl.cz: Státní ústav pro kontrolu léčiv [online]. 2010 [cit. 2013-03-13].
Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?kod=0125223
19) SURAL SPC. In: Sukl.cz: Státní ústav pro kontrolu léčiv [online]. 2013 [cit. 2013-03-13].
Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/download.php?
file=SPC41385.pdf&type=spc&as=sural-spc.
20) ŠPÁSOVÁ, Irena, Zdeňka PARÁKOVÁ a Eva PRCHALOVÁ. Tuberkulóza, respirační
insuficience, karcinom plic, ošetřovatelství: Aktuality oboru TRN. Hradec Králové: Nucleus
HK, 2001. ISBN 80-86225-13-5.
52
21) Tuberkulóza - současný stav. In: Zdravi.e15.cz: Postgraduální medicína [online]. 2011 [cit.
2013-03-24]. Dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/tuberkuloza-
soucasny-stav-460138
22) Tuberkulóza (patologie). In: Wikiskripta.eu [online]. 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné
z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Tuberkul
%C3%B3za_(patologie)#Tuberkul.C3.B3zn.C3.AD_uzl.C3.ADk_.28tuberkul.29
23) Tuberkulóza (pneumologie). In: Wikiskripta.eu [online]. 2001-2013 [cit. 2013-03-13].
Dostupné z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Tuberkul%C3%B3za_(pneumologie)
24) Tuberkulóza a respirační nemoci [online]. 2011 [cit. 2013-03-13]. ISSN 1210-8685. Dostupné
z: http://www.uzis.cz/katalog/zdravotnicka-statistika/tuberkuloza-respiracni-nemoci
25) Tuberkulóza. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia
Foundation, 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z: http://cs.wikipedia.org/wiki/Tuberkul
%C3%B3za
26) Tuberkulóza. Web.practicus.eu [online]. 2008, č. 4 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:
http://web.practicus.eu/Documents/Practicus-04-2008/24-tuberkuloza.pdf
27) VOTAVA, Miroslav. Lékařská mikrobiologie obecná. 2., přepr. vyd. Brno: Neptun, 2005, 351
s. ISBN 80-868-5000-5.
28) Záněty plic. In: Sikluv-ustav-patologie.patologie.cz [online]. 2009-2013 [cit. 2013-03-13].
Dostupné z: www.sikluv-ustav-patologie.patologie.cz
53
Seznam použitých zdrojů obrázků
29) Atypické prezentace tuberkulózy u imunokompromitovaných nemocných.
In: Zdravi.e15.cz [online]. 2009 [cit. 2013-03-24]. Dostupné z:
http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/atypicke-prezentace-tuberkulozy-u-
imunokompromitovanych-nemocnyc-419307
30) Ethambutol. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia
Foundation, 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:
http://en.wikipedia.org/wiki/Ethambutol
31) File:Rifampicin.png. In: Wikimedia Commons [online]. 2009 [cit. 2013-03-25]. Dostupné z:
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Rifampicin.png
32) Isoniazid. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia
Foundation, 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z: http://en.wikipedia.org/wiki/Isoniazid
33) Kazuistiky idiopatických střevních zánětů. In: 1.lf1.cuni.cz [online]. 2009 [cit. 2013-03-25].
Dostupné z: http://www1.lf1.cuni.cz/~kocna/astra/nov-2t.htm
34) Mycobacterium tuberculosis. In: Redorbit.com [online]. 2002-2013 [cit. 2013-03-24].
Dostupné z: http://www.redorbit.com/education/reference_library/health_1/bacteria/
2584182/mycobacterium_tuberculosis/
35) Pathogen Life Cycle. In: Bio.davidson.edu [online]. 2007 [cit. 2013-03-24]. Dostupné z:
http://www.bio.davidson.edu/people/sosarafova/Assets/Bio307/emrivard/Pathogen%20Life
%20Cycle.html
36) Pyrazinamid. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia
Foundation, 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:
http://de.wikipedia.org/wiki/Pyrazinamid
37) Streptomycin. In: Ganfyd [online]. 2009 [cit. 2013-03-25]. Dostupné z:
http://www.ganfyd.org/index.php?title=Streptomycin
54