ThomasCook - Eine Zielgruppe in Urlaubsstimmung erwartet Sie!
Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder und Jugendliche?
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Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder und Jugendliche?
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• 1. Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist selten
• 2. Krebs wird selten geheilt
was geht mich das Thema an?
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Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist doch nicht ganz so selten
• Inzidenz: 133/Mio./Jahr bei Kindern < 15 Jahren
• Deutschland: ca. 1700-1800 Neuerkrankungen/Jahr
aus: Kinderkrebsregister-Jahresbericht 1999
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ALL5 Jahres-Überleben < 1%
Krebs wird selten geheilt
1965 = korrekt
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„If you do not operate, they die. If you do operate,
they die just the same. Gentlemen, this meeting should be concluded with prayers.“
20. Jahrhundert, Tagung über Knochensarkome, Fazit:
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Krebs wird selten geheilt
2001 = völlig falsch• Hämatologische Neoplasien
ALL 80-90%AML 50-60%NHL 80-90%M.Hodgkin >95%
• Solide TumorenHirntumor 60-70%Neuroblastom 60-70%Wilms-Tumor 90%Knochen-/Weichteilsarkom70%Keimzelltumor >90%Retinoblastom ca.100%
5-Jahres-Überlebenlaut Kinderkrebsregister
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Was erwartet denn nundiese
Langzeitüberlebenden nach Krebs im
Kindes- und Jugendalter?
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Chemotherapie Malignom
Bestrahlung Umwelt
Operation Gene
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5-Jahres-Überleben = normale Lebenserwartung?
Skandinavien CCSS (USA)(Möller et al.) (Mertens et al.)
n 13.711 20.227Therapie 1960-89 1970-86† 10,4% 10,8%SMR (o/e) 10,8 10,8
J Clin Oncol, Juli 2001
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5-Jahres-ÜberlebendeÜberleben vs. Vergleichsbevölkerung
Mertens et al, JCO 2001
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Ursachen später Todesfälle
Möller et al, JCO 2001
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Behandlungszeitraum & späte Todesfälle
Möller et al, JCO 2001
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• Ersterkrankung
• Zweitmalignome
• Herzschäden
• andere
(Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche
Lebensbedrohliche Ereignisse
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• AML/MDS • M. Hodgkin
• Hirntumoren• Osteosarkome• Karzinome (Schilddrüse, Mamma)
SekundärmalignomeHäufigste Entitäten
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• Chemotherapie ( v.a. Leukämie)
• Bestrahlung ( v.a. solide Tumoren)
• individuelle Prädisposition
Sekundärmalignome
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Zweitmalignome
Wie hoch ist das Risiko?
nach ALL (n=5006) nach Sarkom (n=5176)
3,2%
GPOH insgesamt: 1,2% nach 10 Jahren
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Sekundärmalignome nach Sarkomtherapie
Risiko nach Typ
45 (5-113) Monate Mediane Latenzzeit 82 (13-177) Monate
Leukämien/Lymphome Solide Tumoren
0,6%
1,8% 2,0%
0,2%
1,5%
4,7%
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Sekundärmalignome sind nicht unheilbar
Bielack et al, JCO 1999
Beispiel: sekundäres Osteosarkom
Überleben
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Sekundärmalignome: Prävention
ALL-BFM-Studien, Löning et al, Blood 2000
ALL: Risiko
mit
ZNS-RT
ohne
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• ChemotherapieAnthracyclin-Kardiomyopathie
• Mediastinalbestrahlungkoronare Herzerkrankungkonstriktive PericarditisKlappeninsuffizienz/-stenose
(Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche
Herzschäden
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AnthracyclineAnti-Tumor-Antibiotikaaus Streptomyces peucetius
entdeckt vor ca. 40 Jahren hier
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• dilatative Kardiomyopathie
Anthracyclin-Kardiomyopathie
Klinik
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• oxidative Schädigung durchAnthracyclin-Eisen-Komplexe
Anthracyclin-Kardiomyopathie
Mechanismus
Fiallo et al, J Med Chem 1999
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• Myofibrillenverlust
• Vakuolisierung
• Zelluntergang
Anthracyclin-Kardiomyopathie
Pathologie
aus: Pawan et al., NEJM 1998. Toluidine-Blau x40
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<5%? 1/2?
~1/4? alle?
Herzschaden durch Anthracycline
Häufigkeit
0% 100%
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• Kumulativdosis• Spitzenspiegel• Mediastinalbestrahlung• junges Alter (?)• weibliches Geschlecht (?)• Zeit seit Therapie• zusätzliche kardiale Belastung
Klinisch manifeste Anthracyclin-Kardiomyopathie
Risikofaktoren
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• isometrische Belastung- Schwangerschaft/Geburt- Krafttraining
• interkurrente Virusinfektion
Anthracyclin-Kardiomyopathie
Dekompensation bei zusätzlicher kardialer Belastung
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Kinder & Jugendliche
EntwicklungsspezifischeSpätfolgen
Wachstum
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EntwicklungsspezifischeSpätfolgen
Wachstum• während Krebs/Krebstherapie
Wachstum selten normal
• nach Therapieendeoft Aufholwachstum & normale Körpergröße
• Langzeitbeeinträchtigungdurch bestimmte Therapien möglich
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Lineares Wachstum• Risikofaktor Nr. 1:
Schädelbestrahlung• STH-Basalsekretion
ab 18-20 Gy (unfraktioniert ab ca. 9 Gy), bei 35 Gy 100%
• STH-Antwort auf Stimulation beeinträchtigt bei < Dosen
• frühere Pubertätsentwicklungab 10 Gy , weibl. > männl.
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Minderwuchs nach Krebstherapie
Renale Rachitis
• prox. tubuläre Transportstörung renale tubuläre Azidose hypophosphatämische Rachitis
• Risikofaktoren- hohe IFO-Kumulativdosis- niedrige GFR (junges Alter, Nephrektomie, Radiatio, Cisplatin)
IFOSFAMID
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Minderwuchs nach Krebstherapie
Hypothyreose
• fast immer primär
• Ursache: Bestrahlung der Schilddrüse
• Risiko: hohe Dosis junges Alter jodhaltige Kontrastmittel
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Minderwuchs nach Krebsbehandlung
Therapie• rechtzeitig
vor Epiphysenschluß
• Medikation = STHin ausreichender Dosis (0,2-0,35 mg/kg/Wo)
• Erfolg oft mäßig- zu später Beginn- verfrühter Epiphysenschluß- spinale Bestrahlung kurzer Rumpf
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• bis ca. 1975:
Knochensarkom Amputation = Extremitätenverlust
Knochen/GelenkeOperationsfolgen am wachsenden Organismus
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• heute:Knochensarkom oft Endoprothese = Extremitätenerhalt
Knochen/GelenkeOperationsfolgen am wachsenden Organismus
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Resektion
Umkehr-plastik
Amputation
OP-Arten beim OsteosarkomCOSS-Daten 1980-1998, 1702 Patienten
Type of surgery by year of recruitment
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98
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• Sicherheit- Tumor muß im Gesunden raus- schlechtes Therapieansprechen steigert Gefahr
• Rekonstruktion - erfordert (genügend) Gewebe
• Alter - jung viel Restwachstum
Extremitätenerhaltende Chirurgie
Limitationen
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Bestrahlungsfolgen am wachsenden Organismus Beispiel: Thorax/Wirbelsäule
• Hirntumor craniospinal kurzer Rumpf
• Wilms-Tumor Nierenlager Skoliose • M. Hodgkin oberes - Brustentwicklung
Mantelfeld - Thorax-/Halsdeformität
Beste Therapie = Prävention Bestrahlungsindikation hinterfragen cave unilaterale Bestrahlung!
Indikation Feld Folge
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• MTX/Steroide Osteoporose aseptische Nekrosen
• Ifosfamid renale Rachitis (Fanconi-Syndrom)
Knochen/Gelenke
Chemotherapie
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meist innerhalb v. 3 Jahren w > m Alter! 94% tragende Gelenke, 75% multifokal 84% chronische Beschwerden (Schmerz/Bewegungseinschränkung)
Osteonekrosen nach ALL
Mattano et al (CCG): J Clin Oncol 20001409 Patienten, 111 Osteonekrosen
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Kinder & Jugendliche
EntwicklungsspezifischeSpätfolgen
Geistige
Entwicklung?
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Chemotherapie macht (i.d.R.) nicht
dumm
?: i.th./HD-MTX?
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Risiko für neurocognitive Entwicklung
Schädelbestrahlung
• hohe Strahlendosis• junges Alter• lange Nachbeobachtung• perioperative Faktoren• i.th. Chemotherapie• weibliches Geschlecht
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Schädelbestrahlung: IQ
5 Jahre > 5 Jahre
24 Gy > 25 Gy
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Medulloblastom: IQHoppe-Hirsch et al., Childs Nerv Syst 199559 Kinder
IQ > 90:nach 5 Jahren 20%nach 10 Jahren 10%
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Medulloblastom: IQ
Walter et al. J Clin Oncol 199919 Kleinkinder (2,6 Jahre) Dosis: Neurocranium 35-40 Gy / hintere SG 50-55 Gy
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ZNS-Schaden nach Bestrahlung
„subtilere“ Veränderungen
• Kurzzeitgedächtnis• Konzentrationsfähigkeit• Kopfrechnen• Räumliches Vorstellungsvermögen• Motorische Koordination
Veränderungen progressiv
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ZNS-Schaden nach Bestrahlung
Morphologisches Korrelat
Histo:Schädigung der OligodendrogliaSchädigung der Endothelzellen Mikroangiopathie
MR: - weiße Substanz: multifokale Hyperintensitäten - Cortex & Basalganglien: Kalzifikationen- quantitative Hirnvolumenverluste
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ZNS-Schaden nach Tumortherapie
Morphologisches Korrelat
Lakunen Fouladi et al, J Clin Oncol 2000
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ZNS-Schaden nach Tumortherapie
Morphologisches Korrelat inadäquate Entwicklung der weißen Substanz
quantitatives MR korreliert mit neurocognitiven Defiziten Mulhern et al., J Clin Oncol 1999
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Neurocognitive Entwicklung nach Krebstherapie
Zusammenfassung
• oft normale Entwicklung
• Hauptausnahme: Hirntumor
• Hauptrisiko: Schädelbestrahlung im jungen Alter
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Krebs bei Kindern und Jugendlichen
Schule/Beruf (Vergleich gegen Geschwister)
• Insgesamt i.d.R. gleich: Schulnoten, max. Bildungsniveau
Beschäftigung (Ausnahme: Militär) Einkommen
• Mäßige DefiziteZ.n. ALL mit ZNS-Bestrahlung im jungen Alter
• Erhebliche DefiziteZ.n. Hirntumor
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Partnerschaft & Fortpflanzung
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Wird ein Partner gefunden?
Byrne JAMA 19892170 Überlebende & 3138 Geschwister
Hochzeit (RR): alle m 0,87; w 0,86Hirntumor m 0,48; w 0,73
Heiratsalter: Überlebende = Geschwister (Ausnahme: Hirntumor, später)
Scheidungsrate: Überlebende = Geschwister(Ausnahme: m, Hirntumor <10a: RR 2,9)
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Fertilität: Männer & Frauen
Byrne J, Teratology 1999
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• präpubertäre Hoden bes. empfindlich
• Spermatogenese extrem sensibel
• Leydig-Zell-Funktion oft erhalten
Fertilität: Männer
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Gonadotoxizität durch Chemotherapie
• Hauptverantwortlich: AlkylantienCyclophosphamid, Ifosfamid, Procarbazin
• Hauptrisikofaktor: Kumulativdosism: > 7,5 g/m² Cyclophosphamid 90% steril
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Bestrahlung & Spermatogenese
Ash P, Br J Radiol 1980
Gy Azoospermie<0,1 keine 0,1-0,3 möglich, temporär0,5-2 100%, temporär für ca. 1->2 Jahre 2-3 100%, meist temporär3-4 100%, meist irreversibel>4 100%, fast immer irreversibel
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Bestrahlung & Leydig-Funktion
Ash P, Br J Radiol 1980
Gy Testosteron<3 normal 3-4 path. Stimulation durch HCG12 z.T. niedrig >24 niedrig, Substitution i.d.R. nötig
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• postpubertäre Ovarien bes. empfindlich
• primäre Amenorrhoe eher selten
• vorzeitige Menopause häufig
Fertilität: Frauen
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Ovarien Bestrahlung & Sterilität/Amenorrhoe
Ash P, Br J Radiol 1980
Gy 15-40 Jahre >40 Jahre
0,6 keine keine
1,5 meist keine teilweise
2,5-5 ca. 60% 100%
5-8 ca. 70% 100%
>8 100% 100%
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Alter Anzahl5. Monat 6.000.000Geburt 2.000.000Pubertät 100.000
OvarienWarum altersabhängige Schädigung?
Oocyten im menschlichen Ovar
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• Menopauserisiko (RR)- Radiatio allein 3,7- Alkylantien allein 9,2- beides 27
• Menopause mit 31 Jahren- Kontrollen 5%- Alkylantien + Radiatio 31,4%
Risiko vorzeitige Menopause
Byrne et al, Am J Obstet Gynecol 1992:1067 x Krebs mit < 20 Jahren/1599 Kontrollen
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•meist normaler Verlauf• Risiko: abdominelle Bestrahlung
Fehl- & Frühgeburten Dystrophie (SGA) Säuglingssterblichkeit
• Einzellfallbeschreibungen: Herzversagen wg. dilatativer Kardiomyopathie/konstriktiver Perikarditis
Schwangerschaft & Geburt
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• keine erhöhte Mißbildungsrate
• keine therapiebedingt höhere Krebsrate
• mögl. Krebsrisiko bei familiären Syndromen
Der Nachwuchs
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• Krebstherapie nicht zwangsläufig gonadotoxisch
• Risiko: AlkylantientherapieGonadenbestrahlung
• Ovar weniger empfindlich als Testis
• Nachwuchs durch Therapie der Eltern i.d.R. nicht geschädigt
Partnerschaft & Fortpflanzung
Schlußfolgerungen
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Zum Schluß
Ein Fallbeispiel für eine besonders gut
gelungene Rehabilitation
nach multimodaler Kebstherapie
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Erfolgreiche Rehabilitation
Fallbeispiel
• L.A., männl., Anfang 20, sehr guter AZ
• Frühjahr 1996: Schwellung und Schmerz Scrotum später Kopfschmerzen, Hämoptysen
• Diagnose Herbst 1996: - maligner testikulärer Keimzelltumor- Metastasen: Lunge (11), Gehirn (2), abd. Lymphknoten
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Erfolgreiche Rehabilitation
Fallbeispiel• Behandlung: Orchidektomie
Hirn-OP Polychemotherapie (VIP)
• Fazit: kontinuierliche komplette Remissionab 1998 wieder voll berufstätigVater (1 Sohn, Zwillinge unterwegs)körperlich voll belastbarsportliche Betätigung möglich
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Leben nach Krebs im Kindes- und Jugendalter
Schlußfolgerungen
• Langzeitüberleben häufig
• oft normale Lebensgestaltung• (schwere) Beeinträchtigungen möglich
Z.n. Hirntumor oft multiple Probleme
• altersspezifische Spätfolgen erfordern kompetente Nachsorge