Vol. 34 | 4/2018 - Dosis · sen lääkehoidon tutkimusstrategiaa ja lisätä yhteis-työtä tämän...

© Suomen Farmasialiitto ry © DOSIS nr0 4/2018259

Farmaseuttinen aikakauskirja Vol. 34 | 4/2018

PÄÄKIRJOITUS

Katri Hämeen-Anttila, Ulla Närhi Verkostot Rationaalisen lääkehoidon toimeenpano-ohjelmaa jalkauttamassa .............................261

ALKUPERÄISTUTKIMUKSET

Kim Rattay, Hanna Kauppinen, Riitta Ahonen, Johanna Timonen: Mielipiteitä sähköisen reseptin tietosuojasta – kyselytutkimus apteekkien asiakkaille ............264

Suvi T. Häkkinen, Kirsi-Marja Oksman-Caldentey: Skopolamiinia tuottavien karvajuurien metabolinen stabiilisuus 16 vuoden ylläpidon jälkeen .................................................................................................. 276

KATSAUKSET

Niina Laine, Kirsi Kvarnström, Lotta Schepel Farmasian ammattilaisten rooli sairaaloiden mikrobilääkehoidon ohjauksessa ..........................288

Pirkko Paakkari, Marja Forsell Munuaisten vajaatoiminta – huomaamatta jäävä lääkehoidon ongelma? .....................................296

VÄITÖSKIRJAKATSAUS

Kati Sarnola Lääkkeiden saatavuus ja saavutettavuus – lääkkeiden saatavuusongelmat Suomessa ja harvinaislääkkeiden saavutettavuus Euroopassa ........................................................304

Refereet 2018 .................................................................................................................................................... 316

© DOSIS nr0 4/2018 © Suomen Farmasialiitto ry260 © Suomen Farmasialiitto ry © DOSIS nr0 4/2018261

JulkaisijaSuomen Farmasialiitto ry / viestintäAsemamiehenkatu 2 00520 Helsinki

PäätoimittajaDosentti Anneli Ritala-NurmiVTTTietotie 2 [email protected]

Farmaseuttinen aikakauskirja Vol. 34 | 4/2018

PÄÄKIRJOITUS

Verkostot Rationaalisen lääkehoidon toimeenpano-ohjelmaa jalkauttamassa

R ationaalisen lääkehoidon lop-puraportti ja työryhmien rapor-tit on julkaistu alkuvuodesta 2018 (https://stm.fi/rationaalinen- laakehoito/julkaisut), kuten Dosik-sen numerossa 2/2018 todettiin. Sa-

malla tuotiin esille, että lääkealan kaikkia toimijoita tarvitaan yhteisten tavoitteiden käytäntöön viemi-seen, etteivät ne jää vain raportteihin kirjatuiksi, käy-tännössä toteutumattomiksi tavoitteiksi.

Kansallisesti laajin yhteenliittymä näitä yhtei-siä tavoitteita toteuttamassa on Lääkeinformaatio-verkosto. Sen työryhmät (https://www.innokyla.fi/web/hanke167840) ovat omalta osaltaan lähteneet viemään käytäntöön Rationaalisen lääkehoidon toi-meenpano-ohjelmaa. Itse asiassa kyseinen toimeen-pano-ohjelma on työryhmien tärkein ohjenuora toi-mintakaudella 2018–2020. Läpileikkaavana teemana on kaikilla työryhmillä ”Lääkehoito on kumppanuut-ta”, joka on nostettu Rationaalisen lääkehoidon toi-meenpano-ohjelmassa keskiöön. Konkreettisia esi-merkkejä eri työryhmien toiminnasta ovat seuraavat:

• ”Potilaan ja eri ammattilaisten rooli lääkehoito-prosessissa” sanomasta viestiminen esimerkiksi po-tilasjärjestöjen lehdissä ja koulutuksissa

• Hyvien, lääkehoidon järkevöittämiseen suuntau-tuvien toimintamallien esiin nostaminen terveyden-huollon ammattilaisille suunnatuissa tilaisuuksissa

• Moniammatillisen yhteistyön edistäminen eri ammattilaisten koulutuksen kautta

Tutkimuksen näkökulmasta Lääkehoito on kump-panuutta -tavoite haastaa tutkimaan lääkkeiden käyt-

ToimituskuntaDosentti Katri Hämeen-AnttilaProviisori, toksikologi Antti KatajaFarmasian tohtori Anne LecklinFarmasian tohtori Minna MatikainenDosentti Ulla NärhiFarmasian tohtori Joni PalmgrénFarmasian tohtori Marika Pohjanoksa-Mäntylä

UlkoasuOmnipress Oy Oona Kavasto/Hank, www.omnipress.fi

ISSN 0783-4233

© DOSIS nr0 4/2018 © Suomen Farmasialiitto ry262

täjien arkea. Ymmärrystä tarvitaan laajemmista ilmi-öistä – esimerkiksi siitä, millaisia lääkekäsityksiä tai lääkkeiden käyttötapoja on väestötasolla. Tutkimuk-sen avulla tunnistetaan lääkehoitojen toteutumisen ongelmakohtia, jotta näihin voidaan hakea ratkaisu-ja. Toisaalta tietoa ja osaamista tarvitaan potilaan yk-silölliseen kohtaamiseen. Tutkimustietoa tarvitaan myös tukemaan terveydenhuollon ammattilaisten vuorovaikutustaitojen koulutusta erilaisten potilas- ja väestöryhmien kohtaamisessa.

Rationaalisen lääkehoidon aihealueella tehtä-vää tutkimusta on lähdetty edistämään Rationaali-sen lääkehoidon tutkimusverkostossa (https://www. fimea.fi/kehittaminen/tutkimus/rationaalisen- laakehoidon-tutkimusverkosto). Fimean koordinoi-man verkoston tavoitteena on toteuttaa Rationaali-sen lääkehoidon tutkimusstrategiaa ja lisätä yhteis-työtä tämän aihepiirin tutkimuksessa. Tutkimusver-koston toiminta muotoutuu aihepiirin tutkijoiden aktiivisuuden ja tarpeiden mukaisesti. Helmikuus-sa 2019 kokoonnutaan verkostoitumistilaisuuteen Tahkovuorelle pohtimaan, mitkä rationaalisen lää-kehoidon tutkimusteemoista ovat sellaisia, joista voi-si muodostua laajempaa tutkimusyhteistyötä ja jopa konsortiotutkimuksia. Lisäksi tilaisuudessa tunniste-taan rahoitusinstrumentteja, joista olisi mahdollista hakea rahoitusta näihin teemoihin. Verkostoitumis-tilaisuuksia järjestetään jatkossa eri puolella Suomea. Verkoston toimintaan pääsee mukaan tilaamalla uu-tiskirjeen Fimean verkkosivuilta (https://www.fimea.fi/tietoa_fimeasta/ajankohtaista/uutiskirjetilaus).

Fimea on selvittänyt sosiaali- ja terveysministeriön toimeksiannosta reaalimaailman datan käyttöä lääk-keiden ja lääkinnällisten laitteiden säätelyn, tervey-denhuollon menetelmien arvioinnin ja lääkehoitojen kansallisen ohjauksen näkökulmista. Tämä selvitys-työ luo pohjaa Rationaalisen lääkehoidon toimeenpa-no-ohjelman ensimmäisen linjauksen ”Lääkehoitoa ja lääkehuoltoa johdetaan tiedolla kansallisesti, alu-eellisesti ja palveluyksiköissä” toteutukseen. Selvitys-työssä kuvataan tietotarpeet, keskeiset hankkeet, toi-mintaympäristö ja tietovarannot sekä rajoitukset re-aalimaailman datan käytössä. Sote-tietovarantoihin, kuten terveydenhuollon rekistereihin, potilastieto-järjestelmiin ja Kanta-palveluun, kertyvää reaalimaa-ilman dataa voidaan hyödyntää muun muassa hoidon hyötyjen ja haittojen sekä palveluiden ja voimavarojen käytön tutkimiseen. Kaikki tämä luo perustan pää-töksenteolle ja resurssien käytön ohjaamiselle terve-ydenhuollossamme. Reaalimaailman datan käyttöön liittyy myös monenlaisia haasteita ja rajoituksia, joi-

hin tutkimusta tekevän tulee olla perehtynyt. Reaali-maailman dataa tutkimuksessaan käyttävällä tulee ol-la paitsi ymmärrys eri tietovarantojen datan laadusta ja kattavuudesta, myös menetelmäosaamista aineis-ton muodostamiseen ja analysointiin.

Rationaalisen lääkehoidon toimeenpano-ohjel-man jalkauttaminen siis jatkuu monella tasolla. Toi-meenpano-ohjelmassa asetettiin toiminnan tavoit-teita vuoteen 2022 mennessä – näitä kohti edetään monen eri tahon yhteistyöllä, työkaluina sekä ohjaus, neuvonta että säädösvalmistelu.

LÄHTEETLääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea. Rationaalisen lääkehoidon tutkimusver-kosto kokoontuu verkostoitumistilaisuuteen (verk-kouutinen): https://www.fimea.fi/-/rationaalisen- laakehoidon-tutkimusverkosto-kokoontuu- verkostoitumistilaisuuteen-14-2-2019- tahkovuorelle-tule-mukaan- (13.11.2018)

Närhi U., Palmgren J. Linjauksista käytäntöön. Pääkirjoitus. Dosis 2:101–102, 2018

Rationaalisen lääkehoidon toimeenpano-ohjelman loppuraportti (8.11.2018) http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-00-3915-8

Tutkimustieto hyötykäyttöön: Rationaalisen lääke-hoidon tutkimusstrategia 2018–2022 (8.11.2018) http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-00-3905-9

Rannanheimo P, Jauhonen H-M. Mihin reaali-maailman dataa tarvitaan? Näkökulmana lääkkeiden ja lääkinnällisten laitteiden valvonta, arviointi (HTA) ja kansallinen ohjaus. Sosiaali- ja terveysministeriön raportteja ja muistioita 44/2018, Helsinki 2018 http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-00-3998-1 (27.11.2018)

➔ Katri Hämeen-AnttilaFaT, dosentti, tutkimus- ja kehittämispäällikkö, Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

➔ Ulla NärhiFaT, dosentti,neuvotteleva virkamies, hyvinvointi- ja palveluosasto, sosiaali- ja terveysministeriö

Dosis – alansa ainoa suomenkielinen

tieteellinen julkaisu

Dosiksessa julkaistaan farmasian ja sen lähialojen alkuperäistutkimuksia, katsauksia,

tieteellisiä kommentteja ja referaatteja sekä väitöskirjojen tiivistelmiä.

Dosis on avoin verkkolehti ja se ilmestyy neljä

kertaa vuodessa osoitteessa www.dosis.fi

Sitä kustantaa ja julkaisee Suomen Farmasialiitto.

Dosiksen julkaisut löytyvät myös Terveysportin kautta Duodecimin lääketietokannasta:

http://www.terveysportti.fi/terveysportti/dlr_laake.koti

© DOSIS n:0 4/2018 © Suomen Farmasialiitto ry264 © Suomen Farmasialiitto ry © DOSIS n:0 4/2018265

Mielipiteitä sähköisen reseptin tietosuojasta– kyselytutkimus apteekkien asiakkaille➔ Kim Rattay*ProviisoriFarmasian laitosTerveystieteiden tiedekuntaItä-Suomen [email protected]

➔ Hanna Kauppinen *,**FaT, projektitutkijaFarmasian laitosItä-Suomen [email protected]

➔ Riitta AhonenApteekkiopin professoriFarmasian laitosTerveystieteiden tiedekuntaItä-Suomen [email protected]

➔ Johanna TimonenFaT, yliopistotutkijaFarmasian laitosTerveystieteiden tiedekuntaItä-Suomen [email protected]

* Yhdenvertainen kirjoittajuus** Kirjeenvaihto

TIIVISTELMÄJohdanto: Sähköinen resepti on Suomessa laajamittaisessa käytössä. Reseptitiedot ovat arkaluontoisia ter-veystietoja, joten potilailla tulee olla luottamus yksityisyydensuojaan ja reseptitietojensa asianmukaiseen käyttöön. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää apteekkien asiakkaiden mielipiteitä sähköisen resep-tin turvallisuudesta ja tietosuojasta sekä lääkäreiden ja apteekkien farmaseuttisen henkilöstön katseluoikeu-desta sähköisiin resepteihin.

Aineisto ja menetelmät: Kyselytutkimus toteutettiin syksyllä 2015. Kohderyhmänä olivat 18 vuotta täyttä-neet sähköisellä reseptillä itselleen lääkkeitä hakeneet apteekkien asiakkaat. Kyselylomakkeita jaettiin yh-teensä 2 915 eri puolelta Suomea sijainneista apteekeista (n=18). Tutkimuksessa käytettiin Likert-asteikollisia väittämiä ja avointa kysymystä. Likert-asteikon vastaukset analysoitiin suorina jakaumina, ristiintaulukoi-na, sekä X2- ja Fisherin tarkalla nelikenttä -testillä. Avoimen kysymyksen vastaukset luokiteltiin, koodattiin ja analysoitiin suorina jakaumina.

Tulokset: Tutkimusaineisto koostui 1 288 (vastausprosentti 44 %) kyselylomakkeesta. Lähes kaikkien kyse-lyyn vastanneiden apteekkien asiakkaiden mielestä sähköisen reseptin käyttäminen oli turvallista (97 %). Ky-selyyn vastanneet eivät pelänneet reseptitietojensa päätymistä asiattomien käsiin (77 %) tai reseptitietojensa väärinkäyttöä (82 %). Suurin osa vastaajista piti tärkeänä, että lääkärit (98 %) ja apteekkien farmaseutit/pro-viisorit (96 %) pääsevät heidän reseptitietoihinsa. Avoimessa kysymyksessä vastaajat toivat yleisimmin esille, että heillä on vaikeuksia päästä Omakantaan tai ettei sen käyttöön ole mahdollisuutta.

Johtopäätökset: Apteekkien asiakkaat pitävät sähköistä reseptiä pääsääntöisesti turvallisena ja luottavat reseptitietojensa asianmukaiseen käyttöön. Osa kuitenkin pelkää reseptitietojensa päätymistä asiattomien käsiin. Lääkäreiden ja farmaseuttisen henkilöstön pääsyä reseptitietoihin pidetään tärkeänä. Osalla apteek-kien asiakkaista on vaikeuksia päästä katsomaan omia reseptitietojaan Omakannasta. Apteekkien asiakkaille, joilla on pelkoja tietojensa väärinkäytöstä tai vaikeuksia Omakannan käytössä, tulisi tarjota enemmän tietoa ja neuvontaa sähköisestä reseptistä ja Omakannan käytöstä.

Avainsanat: sähköinen resepti, tietosuoja, lääkitysturvallisuus, asiakas, apteekki, kysely


JOHDANTOSähköinen resepti on otettu Suomessa vaiheittain käyttöön vuodesta 2010 alkaen (laki sähköisestä lää-kemääräyksestä 61/2007). Sähköisten reseptien käyt-tö kasvoi nopeasti, ja vuonna 2015 sähköisten resep-tien osuus oli yli 90 prosenttia kaikista noin 55 mil-joonasta toimitetusta reseptistä (Fimea ja Kela 2016, Kanta 2018a). Sen käyttö on ollut pakollista koko suo-malaisessa sosiaali- ja terveydenhuollossa vuodesta 2017.

Yksi sähköisen reseptin käyttöönoton keskeisistä tavoitteista on parantaa potilas- ja lääkitysturvalli-suutta (laki sähköisestä lääkemääräyksestä 61/2007). Reseptien tallentaminen Reseptikeskukseen parantaa potilas- ja lääkitysturvallisuutta, koska se mahdollis-taa potilaan suostumuksella hänen kokonaislääkityk-sensä selvittämisen ja huomioimisen lääkehoitoa to-teutettaessa (HE 250/2006). Reseptikeskuksessa ole-vat potilaan reseptitiedot ovat arkaluonteista terve-ystietoa, ja niiden katselu- ja käsittelyoikeudet ovat tarkoin rajatut (laki sähköisestä lääkemääräyksestä 61/2007). Turvallisen lääkehoidon varmistamiseksi terveydenhuollon henkilöstöllä tulee kuitenkin ol-la pääsy potilaan reseptitietoihin. Potilailla pitää ol-la luottamus yksityisyydensuojansa säilymiseen sekä tietojensa asianmukaiseen käyttöön.

Lääkärillä on oikeus katsoa ja käsitellä potilaan suostumuksella Reseptikeskukseen talletettuja tie-toja lääkkeen määräämisen yhteydessä ja hoitosuh-teen ollessa voimassa (Kanta 2018b). Apteekeissa far-maseuttinen henkilöstö voi katsoa ja käsitellä Resep-tikeskuksessa olevia asiakkaan reseptitietoja reseptin-toimituksen yhteydessä asiakkaan suostumuksella (laki sähköisestä lääkemääräyksestä 61/2007). Resep-tikeskuksen tietojen katselusta ja käsittelystä tallen-tuu aina merkintä (lokitieto), joten jälkikäteen voi-daan selvittää, mihin tarkoitukseen tietoja on käytet-ty ja ketkä ovat niitä käsitelleet (Kanta 2018c). Poti-laat voivat tarkastella omia potilas- ja reseptitietojaan Omakannassa (Kanta 2018d).

Apteekkien asiakkaiden kokemuksia sähköisestä reseptistä on tutkittu jonkin verran (esim. Hammar ym. 2011, Cochran ym. 2015, Schleiden ym. 2015, Sääs-kilahti ym. 2016, Lämsä ym. 2017, Lämsä ym. 2018a). Tutkimusten mukaan sähköiseen reseptiin on oltu pääosin tyytyväisiä (Hammar ym. 2011, Frail ym. 2014, Cochran ym. 2015, Lämsä ym. 2018a). Sen on koettu olevan paperireseptiä vaivattomampi sekä helpotta-van ja nopeuttavan apteekissa asiointia (Duffy ym. 2010, Hammar ym. 2011, Cochran ym. 2015, Sääski-lahti ym. 2016). Lisäksi potilas- ja lääkitysturvallisuu-

den on koettu parantuneen (Duffy ym. 2010, Ham-mar ym. 2011, Schleiden ym. 2015). Monista sähköi-sen reseptin eduista huolimatta apteekkien asiakkaat ovat kokeneet vaikeuksia pysyä ajan tasalla omasta lääkehoidostaan (Sääskilahti ym. 2016, Lämsä ym. 2017). Lisäksi potilaiden hoitoon sitoutumisen on ra-portoitu heikentyneen sähköisen reseptin aikakau-della (Bergeron ym. 2013). Terveydenhuollon digitali-soitumisen myötä osa kuluttajista on huolissaan yksi-tyisyydensuojastaan ja terveystietojensa päätymisestä asiattomien käsiin (Pouyan ja Murali 2017). Tutki-mustietoa sähköisen reseptin turvallisuudesta tieto-suojan näkökulmasta on julkaistu vain vähän (Ham-mar ym. 2011, Frail ym. 2014, Cochran ym. 2015). Tä-män tutkimuksen tavoitteena oli tutkia suomalaisten apteekkien asiakkaiden mielipiteitä sähköisen resep-tin turvallisuudesta ja tietosuojasta sekä lääkäreiden ja apteekkien farmaseuttisen henkilöstön oikeudesta sähköisten reseptitietojen katseluun.

Tässä tutkimuksessa tietosuojalla tarkoitetaan hen-kilön yksityisyyden suojaamista ja henkilötietojen kä-sittelyä siten, että henkilöön yhdistettävissä olevat tiedot eivät päädy ulkopuolisten käytettäviksi tai kä-siteltäviksi (Ruotsalainen 2006). Tietosuoja toteute-taan teknisten tai muiden keinojen avulla. Lääkitys-turvallisuudella tarkoitetaan lääkkeiden käyttöön ja lääkehoidon toteuttamiseen liittyvää turvallisuutta (Stakes ja Rohto 2006, Terveyden ja hyvinvoinnin lai-tos 2011). Se käsittää toimintaperiaatteita ja toimen-piteitä lääkkeiden käyttöön liittyvien haittatapahtu-mien ehkäisemiseksi, välttämiseksi ja korjaamiseksi lääkehoitoketjun eri vaiheissa.

AINEISTO JA MENETELMÄTSyksyllä 2015 toteutettiin kyselytutkimus 18 vuotta täyttäneille apteekkien asiakkaille, jotka hakivat säh-köisellä reseptillä lääkettä itselleen. Tutkimukseen valittiin 18 apteekkia siten, että jokaiselta Aluehallin-toviraston toimialuejaon mukaiselta alueelta (Alue-hallintovirasto 2016) otettiin mukaan reseptuuriltaan yksi iso ja yksi pieni yksityinen apteekki, sekä yksi Yli-opiston Apteekin toimipiste. Ahvenanmaa jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle, koska tutkimusajankohta-na sähköinen resepti ei ollut siellä yleisesti käytössä.

Kyselylomakkeita toimitettiin apteekkeihin niiden päivittäiseen reseptuuriin suhteutettu määrä (30–200 lomaketta/apteekki) sekä ohjeet niiden jakamiseen. Apteekin henkilökunta kertoi asiakkaille tutkimuk-sesta ja tarjosi mahdollisuutta osallistua siihen asia-kastapahtuman päätteeksi. Asiakas täytti kyselylo-makkeen kotona ja palautti sen valmiiksi maksetus-

sa postikuoressa tutkimusryhmälle. Tutkimuksesta kieltäytyneistä ei pidetty kirjaa. Apteekit jakoivat lo-makkeita kahden viikon ajan ja ilmoittivat sen jäl-keen jakamatta jääneiden lomakkeiden lukumäärän tutkimusryhmälle vastausprosentin laskemista var-ten. Vastaavaa tutkimusmenetelmää on käytetty ai-emmin esimerkiksi tutkittaessa lääkkeiden käyttäji-en kokemuksia lääkevaihdosta (Heikkilä ym. 2007).

Nelisivuinen kyselylomake sisälsi yhteensä 26 strukturoitua, avointa ja Likert-asteikollista kysymys-tä. Lomake suunniteltiin lain tavoitteiden (laki säh-köisestä lääkemääräyksestä 61/2007), sähköisen re-septin oletettujen vaikutusten (HE 250/2006) sekä ai-kaisempien tutkimusten perusteella (Hyppönen ym. 2006, Hammar ym. 2011). Kyselylomake pilotoitiin paikallisessa apteekissa samalla kohderyhmällä kuin varsinainen tutkimus keväällä 2015. Tutkijat haastat-telivat kyselylomakkeen täyttäneitä asiakkaita kysy-mysten ymmärrettävyydestä. Pilotoinnin perusteel-la kyselylomakkeeseen tehtiin vähäisiä muutoksia.

Tässä artikkelissa raportoidaan vastaukset kysely-lomakkeen kahdesta kysymyksestä. Mielipiteitä säh-köisen reseptin turvallisuudesta sekä reseptitietojen katseluoikeuksista kysyttiin Likert-asteikollisella ky-symyksellä. Kysymys sisälsi viisi väittämää: Sähköisen reseptin käyttäminen on turvallista; On tärkeää, että lääkäri pääsee katsomaan myös muiden lääkäreiden minulle sähköisillä resepteillä määräämät lääkkeet; On tärkeää, että apteekin farmaseutti/proviisori pää-see näkemään kaikki minulle sähköisillä resepteillä määrätyt lääkkeet; Pelkään, että asiattomat henki-löt saattavat katsella tai käyttää reseptitietoja, ja Pel-kään, että sähköisten reseptien tietoja käytetään vää-rin. Väittämiin pyydettiin vastaamaan viisiportaisel-la asteikolla: 1 = Täysin samaa mieltä, 2 = Jokseenkin samaa mieltä, 3 = Jokseenkin eri mieltä, 4 = Täysin eri mieltä ja 5 = En osaa sanoa. Toinen raportoita-va kysymys oli kyselylomakkeen lopussa ollut avoin kysymys ”Tähän voitte kirjoittaa kommentteja tästä kyselystä sekä kokemuksianne sähköisestä reseptistä ja Omakanta-palvelusta”. Avoimen kysymyksen vas-tauksista tutkimukseen sisällytettiin sähköistä resep-tiä tietosuojan ja lääkitysturvallisuuden näkökulmas-ta käsittelevät vastaukset. Tällaisia vastauksia olivat esimerkiksi sähköisen reseptiin turvallisuuteen liit-tyvät huolet tai lääkitysturvallisuuteen liittyvät on-gelmat, kuten vaikeus pysyä ajan tasalla resepteistä. Vastaajien taustatiedoista sukupuoli, asuinalue, kou-lutus ja lääkityksen säännöllisyys kysyttiin struktu-roiduilla kysymyksillä ja syntymävuosi avoimella ky-symyksellä.

AnalysointiKyselylomakkeen lopussa olleen avoimen kysymyk-sen vastaukset analysoitiin vapaamuotoisella sisäl-lönanalyysilla (Hämeen-Anttila ja Katajavuori 2008). Analyysissa käytettiin sekä aineistolähtöistä (induk-tiivinen) että teorialähtöistä (deduktiivinen) lähesty-mistapaa (Hämeen-Anttila ja Katajavuori 2008, Kylmä ja Juvakka 2014). Analyysi aloitettiin lukemalla vas-tauksia ja kirjaamalla tietosuojaan ja lääkitysturvalli-suuteen liittyvät vastaukset Microsoft Excel for Office 2016 -taulukkolaskentaohjelmaan. Taulukkoon kirjat-tuja vastauksia luettiin läpi ja tarvittaessa yksittäinen vastaus eroteltiin useaksi analyysiyksiköksi. Analyy-siyksikkönä oli sana, lause tai lausejoukko, joka kuvasi yhden tutkimuskysymyksen kannalta oleellisen asian (Hämeen-Anttila ja Katajavuori 2008). Näin ollen yk-si vastaus saattoi sisältää useamman analyysiyksikön. Analyysiyksiköitä tarkasteltiin samankaltaisuuksien mukaan ja ne ryhmiteltiin luokkiin. Syntyneet luokat nimettiin, jolloin saatiin alaluokat. Alaluokista etsit-tiin yhtäläisyyksiä ja samankaltaiset alaluokat yhdis-tettiin omiksi yläluokikseen. Esimerkiksi kommentti: "Ihmettelen, ketkä pääsevät katsomaan reseptejäni ja Omakanta-tietojani" ryhmiteltiin alaluokkaan ”kuka näkee/saa katsoa potilaan reseptitietoja”, joka puoles-taan ryhmiteltiin yläluokkaan ”tietosuojaan liittyvät epäilykset ja epäselvyydet”. Luokittelun jälkeen kaikki vastaukset koodattiin syntyneisiin yläluokkiin ja tal-lennettiin IBM SPSS for Windows (versio 23.0) -tilas-to-ohjelmaan. Yläluokat analysoitiin suorina jakaumi-na. Luokittelun teki yksi tutkija (KR), mutta siitä käy-tiin säännöllisesti keskustelua tutkimusryhmässä.

Likert-väittämäsarjan vastaukset analysoitiin SPSS for Windows -tilasto-ohjelmalla. Analysoinnissa käy-tettiin suoria jakaumia, ristiintaulukointia, X2 - ja Fis-herin tarkkaa nelikenttä -testiä. Tilastollisesti mer-kitsevänä tasona oli p < 0,05. Analyysissa viisiportai-sen Likert-asteikon vastausvaihtoehdoista yhdistet-tiin Täysin samaa mieltä ja Jokseenkin samaa mieltä sekä Jokseenkin eri mieltä ja Täysin eri mieltä, koska osa vastausten lukumääristä oli pieniä ja siten ryh-mien väliset vertailut eivät olleet mahdollisia. Testa-uksen ulkopuolelle jätettiin myös väittämäsarjan En osaa sanoa -vastausvaihtoehto, koska se voidaan tul-kita vastaamatta jätetyksi. Lisäksi osa En osaa sanoa -vastausten lukumääristä oli hyvin pieniä, joten ryh-mien väliset vertailut eivät olleet mahdollisia.

Tutkimuksen eettisyysTutkimus ei sisältynyt niihin ei-lääketieteellisiin ih-misiin kohdistuviin tutkimuksiin, jotka vaativat Itä-


Suomen yliopiston Tutkimuseettisen toimikunnan lausunnon (Itä-Suomen yliopisto 2017). Tutkimuk-sessa noudatettiin Tutkimuseettisen neuvottelukun-nan laatimia eettisiä periaatteita ihmistieteisiin liit-tyvissä tutkimuksissa (Tutkimuseettinen neuvotte-lukunta 2009).

TULOKSETKyselylomakkeita jaettiin yhteensä 2 915, ja näistä pa-lautui 1 290. Kaksi kyselylomaketta poistettiin aineis-tosta, koska vastaajat eivät olleet täysi-ikäisiä. Näin ollen lopullinen otos oli 2 913 apteekkien asiakas-ta, joista 1 288 (44 %) vastasi kyselyyn. Vastanneiden taustatiedot on esitetty taulukossa 1.

Valtaosa (97 %) kyselyyn vastanneista apteekkien asiakkaista piti sähköisen reseptin käyttämistä turval-lisena (Taulukko 2). Suurin osa (77 %) vastaajista ei pelännyt asiattomien henkilöiden saattavan katsella tai käyttää reseptitietoja. Lähes neljännes (23 %) vas-taajista kuitenkin pelkäsi asiattomien katselevan tai käyttävän reseptitietoja. Enemmistö (82 %) vastaajista ei myöskään pelännyt sähköisten reseptitietojen vää-rinkäyttöä. Alemman koulutuksen saaneet vastaajat pelkäsivät omien reseptitietojensa päätymistä asiat-tomien käsiin (p = 0,013) ja tietojensa väärinkäyttöä (p = 0,001) yleisemmin kuin korkeammin koulutetut.

Lähes kaikkien vastanneiden mielestä oli tärkeää, että lääkäri (98 %) ja apteekkien farmaseuttinen hen-kilöstö (96 %) pääsevät katsomaan asiakkaiden säh-köisiä reseptejä (Taulukko 2).

Iäkkäämmät vastaajat pitivät nuorempia vastaa-jia yleisemmin tärkeänä farmaseuttisen henkilöstön oikeutta nähdä asiakkaiden kaikki reseptitiedot (p = 0,002). Lisäksi alhaisemman koulutuksen saaneet vastaajat pitivät korkeamman koulutuksen saaneita vastaajia yleisemmin tärkeänä farmaseuttisen hen-kilöstön oikeutta nähdä asiakkaiden kaikki resepti-tiedot (p ≤ 0,000).

Kaikista kyselyyn vastanneista 301 (23 %) kirjoit-ti mielipiteitään kyselylomakkeen lopussa olleeseen avoimeen kysymykseen. Näistä 177 eli 59 prosenttia vastauksista (14 % kaikista kyselyyn vastanneista) kä-sitteli tietosuojaan ja lääkitysturvallisuuteen liitty-viä asioita ja sisällytettiin tämän tutkimuksen aineis-toon. Lopullisessa aineistossa oli yhteensä 201 luoki-teltua vastausta (Taulukko 3). Yleisimmin apteekkien asiakkaat toivat esille, että Omakantaan pääseminen oli vaikeaa tai heillä ei ollut mahdollisuutta käyttää sitä (23 %). Syynä mainittiin esimerkiksi tietoko-neen, internet-yhteyden tai verkkopankkitunnuksi-en puuttuminen. Vastaajista 18 prosenttia toi esille,

ettei Omakanta ollut heille lainkaan tuttu. Lisäksi osalla vastaajista (13 %) oli epäilyksiä tai epäselvyyksiä sähköisen reseptin tietosuojasta, kuten sähköisen re-septin turvallisuudesta ja eri tahojen katseluoikeuk-sista. Vastaajista 13 prosenttia koki vaikeuksia pysyä ajan tasalla omasta lääkityksestään. Esimerkiksi re-septitietojen seuraaminen koettiin hankalaksi säh-köisen reseptin aikana ilman paperista dokumenttia.

POHDINTALähes kaikki apteekkien asiakkaat pitivät sähköistä re-septiä turvallisena. He luottivat reseptitietojensa asian-mukaiseen käyttöön sekä siihen, että reseptitiedot ovat asiattomilta suojassa. Vastaajat pitivät tärkeänä, että terveydenhuollon ammattilaiset pääsevät katsomaan heidän reseptitietojaan. Noin neljännes vastanneista kuitenkin pelkäsi reseptitietojensa väärinkäyttöä tai niiden joutumista asiattomien käsiin. Pienellä osal-la apteekkien asiakkaista oli myös vaikeuksia päästä Omakantaan itse katselemaan reseptitietojaan.

Tämän tutkimuksen mukaan apteekkien asiakkaat kokivat sähköisen reseptin käyttämisen turvallisek-si. Ruotsissa ja Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuk-sissa on saatu samankaltaisia tuloksia (Hammar ym. 2011, Frail ym. 2014, Cochran ym. 2015). Tässä tut-kimuksessa noin neljännes vastanneista kuitenkin pelkäsi reseptitietojensa päätymistä asiattomien kä-siin. Tätä tulosta tukee tuore apteekkien asiakkaiden tiedonsaantia sähköisestä reseptistä käsitellyt tutki-mus, jonka mukaan asiakkaat toivovat enemmän tie-toa sähköisen reseptin tietosuojasta ja siitä, kuka hei-dän tietojaan pääsee katsomaan (Lämsä ym. 2018b). Apteekkien asiakkaiden tiedon lisääminen sähköisen reseptin tietosuojasta mahdollisesti vähentäisi siihen liittyviä epäselvyyksiä ja pelkoja. Tietosuojaan liitty-vät pelot näyttäisivät kuitenkin vähentyneen sähköi-sen reseptin laajamittaisen käytön myötä, sillä tie-tosuojan ja tietoturvan puutteellisuus sekä tietojen väärinkäyttö koettiin merkittävinä sähköisen resep-tin uhkina reseptijärjestelmän pilotointivaiheessa (Hyppönen ym. 2006). Lisäksi tuoreemmissa suo-malaisen väestön mielipiteitä sosiaali- ja terveyden-huollon sähköisistä asiointipalveluista selvittäneissä tutkimuksissa valtaosa vastaajista ei ole ollut huo-lissaan henkilökohtaisten tietojensa väärinkäytöstä tai terveystietojensa päätymisestä asiattomien käsiin (Hyppönen ym. 2014, Apteekkariliitto, Lääkäriliitto ja Lääketietokeskus 2017). Luottamuksesta sähköi-siin asiointipalveluihin ja sähköisen reseptin tieto-suojaan voi myös kertoa se, että vuonna 2017 Kela ei saanut yhtään ilmoitusta Reseptikeskukseen tal-

Taulukko 1. Kyselytutkimukseen vastanneiden apteekkien asiakkaiden (n = 1 288) taustatiedota.

SukupuoliNainenMies

Ikä (vuotta)18–3435–5960–7475-

AsuinalueEtelä-SuomiPohjois-SuomiLounais-SuomiLänsi- ja Sisä-SuomiItä-SuomiLappi

KoulutusPerusasteen koulutus (perus-, keski- ja kansakoulu)

Keskiasteen koulutus (ammatillinen perustutkinto, opistotutkinto tai ylioppilastutkinto)

Korkea-asteen koulutus (alempi tai ylempi korkeakoulututkinto)

Reseptilääkkeiden käytön säännöllisyysSäännöllisesti käytettäviä reseptilääkkeitä

Sekä säännöllisesti että tilapäisesti käytettäviä reseptilääkkeitä

Vain tilapäisesti käytettäviä reseptilääkkeitä

Vastaajat % (n)

n = 128775 (965)25 (322)

n = 116712 (137)

33 (379)41 (476)15 (175)

n = 127624 (301)

20 (256)16 (208)16 (205)14 (183)10 (123)

n = 126322 (274)

48 (611)

30 (378)

n = 1272

56 (715)

35 (440)

9 (117)

aKaikki vastaajat eivät ilmoittaneet sukupuolta, ikää, asuinaluetta, koulutusta tai reseptilääkkeiden käytön säännöllisyyttä.


lennettujen tietojen väärinkäytöksistä (Kanta 2018e). Samana vuonna selvityspyyntöjä potilaan reseptitie-tojen katseluista tehtiin varsin vähän (noin 80 selvi-tyspyyntöä).

Tämän tutkimuksen mukaan apteekkien asiakkaat pitivät tärkeänä, että lääkärit ja farmaseuttinen hen-kilöstö pääsevät heidän reseptitietoihinsa. Sähköisen reseptijärjestelmän pilotointivaiheen tutkimukseen osallistuneista apteekkien asiakkaista vain hieman yli puolet kannatti ajatusta apteekkien työntekijöi-den oikeudesta nähdä potilaiden sähköiset reseptit (Hyppönen ym. 2006). Tämän tutkimuksen tulos tukee suunnitteilla olevan valtakunnallisen Lääki-tyslistan näkymistä kaikille potilaan hoitoon osal-listuville tahoille, myös apteekkien farmaseuttiselle henkilöstölle (Virkkunen ym. 2018). Valtakunnalli-sen Lääkityslistan tavoitteena on muun muassa koota yhteenveto potilaan ajantasaisesta lääkityksestä, jota terveydenhuollon ammattilaiset pääsevät tarkastele-maan ja ylläpitämään. Tämä on tärkeää sen vuoksi, että potilaiden lääkitystietojen on raportoitu poikke-avan merkittävästi lääkkeiden todellisesta käytöstä (Tiihonen ym. 2016), eivätkä Reseptikeskuksen tie-dot ole välttämättä olleet ajan tasalla (Timonen ym. 2016, Kauppinen ym. 2017). Ajantasainen tieto poti-laan lääkehoidosta on yksi keskeisimmistä potilas- ja lääkitysturvallisuutta edistävistä tekijöistä. Apteekki-en asiakkaiden kannalta olisikin tärkeää, että apteek-kien farmaseuttisella henkilöstöllä olisi mahdollisuus päivittää asiakkaan lääkityslistaa tämän suostumuk-sella. Tällöin apteekissa voisi kirjata lääkityslistaan myös potilaan käyttämät itsehoitolääkkeet.

Pienellä osalla apteekkien asiakkaista Omakan-taan pääsy oli vaikeaa, tai heillä ei ollut siihen mah-dollisuutta, mikä saattaa vaikeuttaa ajan tasalla py-symistä omista lääkkeistään. Aikaisemmassa suoma-laistutkimuksessa on arveltu, että erityisesti henki-löillä, joilla ei ole käytössään tietokonetta, internetiä tai verkkopankkitunnuksia, oli vaikeuksia omien re-septitietojen seuraamisessa (Sääskilahti ym. 2016). Yhdysvalloissa tehdyn tutkimuksen mukaan säh-köisen reseptin käyttöönoton on myös raportoi-tu vähentävän apteekkien asiakkaiden tietoa omis-ta lääkkeistään ja lääkkeiden oikeasta käyttötavasta (Bergeron ym. 2013). Ne apteekkien asiakkaat, joilla on vaikeuksia päästä Omakantaan, tulisi tunnistaa ja heille tulisi kehittää Omakannan rinnalle muita keinoja reseptitietojensa seurantaan. Asiakkaat tar-vitsevat edelleen tietoa ja neuvontaa sähköisestä re-septistä ja Omakannan käytöstä. Lisäksi reseptitie-tojen seurantaa voisi helpottaa paperille tulostettava

yhteenveto reseptitiedoista ja helppokäyttöinen mo-biilisovellus (Sääskilahti ym. 2016).

Tämän kyselytutkimuksen otos oli suuri ja kysely-lomakkeita jaettiin eri puolelta Suomea. Vastauspro-sentti (44 %) on tavanomainen menetelmällä, jolla uusintakyselyä ei voida järjestää (esim. Heikkilä ym. 2007, Tiihonen 2010). Menetelmän vahvuutena oli halutun kohderyhmän tavoittaminen: Vastaajat oli-vat apteekkien asiakkaita, jotka hakivat lääkkeitä it-selleen sähköisellä reseptillä. Lomakkeen kysymykset suunniteltiin lain tavoitteiden (laki sähköisestä lää-kemääräyksestä 61/2007), sähköisen reseptin oletet-tujen vaikutusten (HE 250/2006) sekä aikaisempien tutkimusten pohjalta (Hyppönen ym. 2006, Ham-mar ym. 2011), ja ne vastasivat hyvin tämän tutki-muksen tavoitteisiin. Lisäksi kyselyn toteutumisen aikaan sähköinen resepti oli laajamittaisessa käytös-sä Suomessa (Fimea ja Kela 2016, Kanta 2018a), joten vastaajilla oli kokemusta sähköisen reseptin käytös-tä. Vastaajien edustavuutta perusjoukkoon on kui-tenkin vaikea arvioida, sillä vertailukelpoista tietoa perusjoukosta ei ole saatavilla. Tässä tutkimuksessa vastaajat olivat kuitenkin ikä- ja sukupuolijakaumal-taan vastaavia kuin apteekkien asiakkaille tehdyssä lääkevaihtoa käsitelleessä kyselytutkimuksessa (Heik-kilä ym. 2007). Vastaajat todennäköisesti edustivat hyvin reseptilääkkeitä ostavia apteekkien asiakkai-ta Suomessa.

JOHTOPÄÄTÖKSETApteekkien asiakkaat pitävät sähköistä reseptiä pää-sääntöisesti turvallisena ja luottavat reseptitietojen-sa asianmukaiseen käyttöön. Toisaalta neljänneksel-lä esiintyy pelkoja reseptitietojensa väärinkäytöksis-tä. Apteekkien asiakkaiden mielestä on tärkeää, että lääkärit ja farmaseuttinen henkilöstö pääsevät kat-somaan heidän reseptitietojaan. Osalla apteekkien asiakkaista on kuitenkin vaikeuksia päästä itse kat-somaan tietojaan Omakannassa. Apteekkien asiak-kaille, joilla on pelkoja tietojensa väärinkäytöksistä tai vaikeuksia Omakannan käytössä tulisi tarjota enem-män tietoa ja neuvontaa sähköisestä reseptistä sekä Omakannan käytöstä.

Taulukko 2. Apteekkien asiakkaiden (N = 1288) mielipiteitä sähköisen reseptin turvallisuudesta ja resepti-tietojen katseluoikeuksista. Ryhmien välisiä eroja on tarkasteltu sukupuolen, iän ja koulutuksen mukaan (vain tilastollisesti merkitsevät erot (p < 0,05) on merkitty taulukkoon).

a Perus-, keski- tai kansakoulub Ammatillinen perustutkinto, opistotutkinto tai ylioppilastutkintoc Alempi tai ylempi korkeakoulututkintod Väittämäsarjan vastauksista En osaa sanoa -vastaukset jätettiin testauksen ulkopuolelle pienten lukumäärien vuoksi.

Kaikki Sukupuoli Ikä (vuotta) Koulutus

Mies Nainen 18–34 35–59 60–74 75- Perus- Keski- Korkea- asteen asteen asteen koulutusa koulutusb koulutusc

% (n) % (n) % (n) % (n) % (n) % (n) % (n) % (n) % (n) % (n)

Sähköisen reseptin käyttäminen on turvallistad

Täysin/Jokseenkin samaa mieltä 97 (1161) 97 (291) 97 (869) 94 (123) 97 (347) 98 (438) 98 (149) 99 (244) 96 (549) 97 (347) Täysin/jokseenkin eri mieltä 3 (34) 3 (9) 3 (25) 6 (8) 3 (12) 2 (8) 2 (3) 1 (2) 4 (20) 3 (12) Kaikki 100 (1195) 100 (300) 100 (894) 100 (131) 100 (359) 100 (446) 100 (152) 100 (246) 100 (569) 100 (359)

On tärkeää, että lääkäri pääsee katsomaan myös muiden lääkäreiden minulle sähköisillä resepteillä määräämät lääkkeetd


On tärkeää, että apteekin farmaseutti/proviisori pääsee näkemään kaikki minulle sähköisellä resepteillä määrätyt lääkkeetd

Täysin/Jokseenkin samaa mieltä 96 (1213) 95 (296) 96 (916) 93 (127) 94 (352) 99 (462) 97 (166) 99 (266) 96 (577) 93 (347) Täysin/jokseenkin eri mieltä 4 (54) (17) 4 (37) 7 (9) 6 (21) 1 (6) 3 (6) 1 (2) 4 (24) 7 (27) Kaikki 100 (1267) 100 (313) 100 (953) 100 (136) 100 (373) 100 (468) 100 (172) 100 (268) 100 (601) 100 (374)

p = 0,002 p ≤ 0,000

Pelkään, että asiattomat henkilöt saattavat katsella tai käyttää reseptitietojad


p = 0,013 Pelkään, että sähköisten reseptien tietoja käytetään väärind


p = 0,001


SUMMARY

Opinions on the Data Protection of Electronic Prescriptions – a Survey Among Pharmacy Customers in Finland

➔ Kim Rattay*M.Sc. (Pharm)School of PharmacyFaculty of Health SciencesUniversity of Eastern [email protected]

➔ Hanna Kauppinen *,**Ph.D. (Pharm), project researcherSchool of PharmacyUniversity of Eastern [email protected]

➔ Riitta AhonenProfessor of Pharmacy PracticeSchool of PharmacyFaculty of Health SciencesUniversity of Eastern [email protected]

➔ Johanna TimonenPh.D. (Pharm), Senior researcherSchool of PharmacyFaculty of Health SciencesUniversity of Eastern [email protected]

* Equal contribution** Correspondence

Introduction: Electronic prescriptions (ePrescrip-tions) are widely used in Finland. As prescriptions may contain sensitive health information, patients must be able to trust in privacy policies and the in-tended use of their personal information. The aim of this study was to examine pharmacy customers’ opinions concerning the safety of ePrescriptions and the rights of physicians and pharmacists to view their ePrescriptions. Methods: A survey was conducted in autumn 2015. Adult pharmacy customers (aged ≥18 years) purchas-ing medicines for themselves with an ePrescription were included in the study. Questionnaires (n=2915) were distributed from 18 pharmacies located in dif-ferent parts of Finland. Frequencies, cross-tabula-tions, Chi-square test Fisher’s exact test, categoriza-tion, and encoding were used the analysis.

Results: A total of 1288 (44%) questionnaires were returned. The vast majority of the respondents (97%) felt that ePrescriptions were safe to use. Most did not fear unauthorized persons could get access to their prescriptions (77%) or that someone would misuse their prescription information (82%). Respondents considered it important for physicians (98%) and pharmacists (96%) to have the right to access their ePrescriptions. In the open question, respondents mentioned either that they had difficulty accessing the My Kanta service, or that they were unable to use the service at all (23%).

Conclusions: In general, pharmacy customers con-sider ePrescriptions to be safe and trust that their prescription information is used properly. Howev-er, about a quarter of respondents feared an unau-thorized access to their prescription information. Re-spondents consider it important for physicians and pharmacists to have the right to access their prescrip-tions. Some customers experienced difficulty in ac-cessing the My Kanta service. Customers concerned about the misuse of their ePrescription information or who have difficulty using the My Kanta service should be given more information and guidance about ePrescriptions and the My Kanta service.

Keywords: electronic prescription, data protection, medication safety, customer, pharmacy, survey

Taulukko 3. Apteekkien asiakkaiden kokemuksia ja mielipiteitä (n = 201a) sähköisestä reseptistä tietosuojan ja lääkitysturvallisuuden näkökulmasta.

Yläluokat (Yläluokkia kuvaavia esimerkkejä) % (n)

Omakantaan pääsy on vaikeaa / Ei ole mahdollisuutta käyttää Omakantaa(Omakantaan kirjautuminen hankalaa, ei ole mahdollisuutta käyttää tietokonetta tai internetiä) 23 (46)

Omakanta ei ole tuttu 18 (36)

Tietosuojaan liittyvät epäilykset ja epäselvyydet(Turvallisuus arveluttaa, tietojen väärinkäyttö huolestuttaa, epäselvyys siitä, kuka näkee potilaan reseptitietoja) 13 (26)

Ajan tasalla pysyminen omasta lääkityksestä on vaikeaa(Reseptitietojen seuraaminen hankalaa, paperisen dokumentin puuttuminen) 13 (26)

Omakannan käytettävyyden ongelmia(Omakannan epäselvä näkymä, reseptien tulostaminen hankalaa) 13 (26)

Omakannan käytettävyyden etuja(Helppo asioida, omien reseptien seuraaminen helppoa) 6 (12)

Toisen puolesta asiointi Omakannassa ei onnistu tai on hankalaa(Alaikäisten tietojen katselu ei onnistu vanhemmilta) 6 (12)

Sähköinen resepti koetaan turvalliseksi 4 (7)

Muut(Toiveet, että lääkäri/farmaseuttinen henkilöstö näkee potilaan kokonaislääkityksen, toiveet lääkkeiden yhteensopivuuden tarkistamisesta) 5 (10)

a) Yksi vastaus on voinut sisältää useamman luokan.


KIRJALLISUUS

Aluehallintovirasto: Toimialueet. Haettu Internetistä 20.9.2016. www.avi.fi/web/avi/toiminta-alue#.V_KAC4V0H8c

Apteekkariliitto, Lääkäriliitto, Lääketietokeskus: Tuhat Suomalaista –tutkimus, Syyskuu 2017. Haettu Internetistä 30.1.2018. http://sal.mail-pv.fi/archive/file/7b5a897718aeabb40a2e0bffd76c3675/2017_10_05_digiterveyspalvelut.pdf

Bergeron A, Webb J, Serper M ym.: Impact of electronic prescribing on medication use in ambulatory care. Am J Manag Care 19: 1012–1017, 2013

Cochran G, Lander L, Morien M ym.: Consumer opinions of health information exchange, e-prescribing, and personal health records. Perspect Health Inf Manag 12: 1e, 2015

Duffy R, YIu S, Molokhia E, Walker R, Perkins R: Effects of electronic prescribing on the clinical practice of a family medicine residency. Fam Med 42: 358–363, 2010

Fimea, Kela: Suomen Lääketilasto 2015. Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea ja Kansaneläkelaitos. Helsinki 2016

Frail C, Kline M, Snyder M: Patient perceptions of e-prescribing and its impact on their relationships with providers: A qualitative analysis. J Am Pharm Assoc 54: 630–633, 2014

Hammar T, Nyström S, Petersson G, Åstrand B, Rydberg T: Patients satisfied with eprescribing in Sweden: a survey of a nationwide implementation. J Pharm Health Serv Res 2: 97–105, 2011

HE 250/2006: Hallituksen esitys Eduskunnalle laiksi sähköisestä lääkemääräyksestä sekä laiksi lääkelain 57 ja 57 a §:n muuttamisesta.

Heikkilä R, Mäntyselkä P, Hartikainen-Herranen K, Ahonen R: Customers' and physicians' opinions of and experiences with generic substitution during the first year in Finland. Health Policy 82: 66–374, 2007

Hyppönen H, Hyry J, Valta K, Ahlgren S: Sosiaali- ja terveydenhuollon sähköinen asiointi. Kansalaisten kokemukset ja tarpeet. Raportti 33/2014. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Helsinki 2014

Hyppönen H, Pajukoski M, Tenhunen E: Potilaiden tyytyväisyys järjestelmään, potilaiden tarpeet ja oikeudet. Julkaisussa: Sähköisen reseptin pilotin arviointi II (2005–2006), Stakesin raportteja 11/2006. s. 47–70. Toim. Hyppönen H, Stakes, Helsinki 2006

Hämeen-Anttila K, Katajavuori N: Laadullisen aineiston analyysi. Kirjassa: Yhteiskunnallinen lääketutkimus – ideasta näyttöön. 1. painos, s. 193–205. Toim. Hämeen-Anttila K ja Katajavuori N, Gaudeamus, Tampere, 2008

Itä-Suomen yliopisto: Yliopiston tutkimuseettisen toimikunnan ohjeet. Haettu Internetistä 19.10.2017. www.uef.fi/tutkimus/ohjeet-ja-lomakkeet

Kanta: Tilastot, 2018a. Haettu Internetistä 16.8.2018. www.kanta.fi/tilastot

Kanta: Potilaan tietojen katselu, 2018b. Haettu Internetistä 30.1.2018. www.kanta.fi/web/ammattilaisille/potilaan-tietojen-katselu

Kanta: Tietojen käyttö ja valvonta, 2018c. Haettu Internetistä 16.8.2018. www.kanta.fi/ammattilaiset/tietojen-kaytto-ja-valvonta

Kanta: Omakanta, 2018d. Haettu Internetistä 16.8.10218. www.kanta.fi/omakanta

Kanta: Tiedotteet: Vuonna 2017: 61,4 miljoonaa lääketoimitusta – 80 lokitietokyselyä, 2018e. Haettu Internetistä 16.8.2018. www.kanta.fi/fi/tiedote/-/asset_publisher/cf6QCnduV1x6/content/vuonna-2017-61-4-miljoonaa-laaketoimitusta-80-lokitietokyselya

Kauppinen H, Ahonen R, Mäntyselkä P, Timonen J: Medication safety and the usability of electronic prescribing as perceived by physicians - A semistructured interview among primary health care physicians in Finland. J Eval Clin Pract 23: 1187-1194, 2017

Kylmä J, Juvakka T: Laadullinen terveystutkimus. 1.-3. painos, s. 110–126. Edita publishing Oy, Porvoo 2014

Lämsä E, Timonen J, Mäntyselkä P, Ahonen R: Pharmacy customers’ experiences with the national online service for viewing electronic prescriptions in Finland. Int J Med Inform 97: 221–228, 2017

Lämsä E, Timonen J, Ahonen T. Pharmacy Customers' Experiences with Electronin Prescriptions: Cross-Sectional Survey on the Nationwide Implementation in Finland. J Med Internet Res 20: e68, 2018a

Lämsä E, Timonen J, Ahonen R: Information received and information needed on electronic prescriptions – Finnish pharmacy customers’ experiences during the nationwide implementation. J Pharm Health Serv Res 2018b (hyväksytty julkaistavaksi) DOI 10.1111/jphs.12275

Pouyan E, Murali S: Patients’ support for health information exchange: a literature review and classification of key factors. BMC Med Inform Decis Mak 17(33), 2017

Ruotsalainen P: Suositukset terveydenhuollon asiakastietojen tietoturvalliselle sähköiselle arkistoinnille. Usean toimiyksikön yhteinen käyttäjän ja käyttöoikeuksien hallinta – periaatteet ja suositukset. s. 23. Stakesin raportteja 4/2006, Sosiaali- ja terveysalan tutkimus- ja kehittämiskeskus (Stakes), Helsinki 2006

Schleiden L, Odukoya O, Chui M: Older adults’ perception of e-Prescribing: impact on patient care. Perspect Health Inf Manag 12: 1d, 2015

Stakes ja Rohto: Potilas- ja lääkehoidon turvallisuussanasto. Stakesin työpapereita 28/2006, Sosiaali- ja terveysalan tutkimus- ja kehittämiskeskus Stakes ja Lääkehoidon kehittämiskeskus Rohto, Helsinki 2006

Sääskilahti M, Ahonen R, Lämsä E, Timonen J: Sähköisen reseptin edut ja ongelmat – kyselytutkimus apteekkien asiakkaille. Dosis 32: 129–141, 2016

Terveyden ja hyvinvoinnin laitos: Potilasturvallisuusopas. Potilasturvallisuuslainsäädännön ja -strategian toimeenpanon tueksi. THL:n Opas 15/2011, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Helsinki 2011

Tiihonen M, Heikkinen A-M, Leppänen H-M, Ahonen R. Information sources used by women in Finland who use hormonal contraceptives. Pharm World Sci 32: 66–72, 2010

Tiihonen M, Nykänen I, Ahonen R, Hartikainen S: Discrepancies between in-home interviews and electronic medical records on regularly used drugs among home care clients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 25: 100–105, 2016

Timonen J, Kauppinen H, Ahonen R: Sähköisen reseptin ongelmat ja kehittämiskohteet – kyselytutkimus apteekkien farmaseuttiselle henkilöstölle. Suom Lääkäril 71: 152–159, 2016

Tutkimuseettinen neuvottelukunta: Humanistisen, yhteiskuntatieteellisen ja käyttäytymistieteellisen tutkimuksen eettiset periaatteet ja ehdotus eettisen ennakkoarvioinnin järjestämiseksi. Helsinki, 2009

Virkkunen H, Nurmi H, Kärkkäinen A, Mäkelä-Bengs P, Vuokko R, Suvanen R: Lääkitysmäärittelyt – Periaatteet, linjaukset ja rajaukset. Versio 0.9 (25.3.2018). Operatiivisen toiminnan ohjaus yksikkö (OPER), Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Helsinki 2018


Skopolamiinia tuottavien karvajuurien metabolinen stabiilisuus 16 vuoden ylläpidon jälkeen➔ Suvi T. Häkkinen*Erikoistutkija, TkTVTT, PL 1000 Tietotie 2, 02044 VTT, [email protected]

TIIVISTELMÄKasvit ovat yksi tärkeimmistä uusien lääkeaineiden, niin sanottujen lead-yhdisteiden ja hienokemikaalien lähteitä. Kasvien soluviljelmät taas ovat mielenkiintoinen väline kasvien pienyhdisteaineenvaihdunnan tut-kimiselle ja mahdollistavat arvokkaiden yhdisteiden suuren mittakaavan tuottamisen. Esimerkiksi syöpälääk-keenä käytetty paklitakseli, jota valmistetaan soluviljelytekniikkaa käyttäen, on kaupallisessa käytössä. Usein rajoitteena erilaistumattomien kasvisoluviljelmien käytössä pidetään niiden geneettistä labiiliutta. Lisäksi vil-jelmien tuottokapasiteetti usein ajan mittaan heikentyy. Karvajuuret ovat kasvien tuumorikudosta, joka syn-tyy luonnossa esiintyvän Agrobakteeri-infektion tuloksena. Karvajuuret ovat hyvä vaihtoehto kasvien pien-yhdisteiden tuottamiselle, koska ne jakaantuvat nopeasti, eivät tarvitse kasvihormoneja kasvaakseen ja ovat yleisesti stabiilimpia kuin erilaistumattomat viljelmät. Vaikka tämä geneettinen ja metabolinen stabiilius on yleisesti tunnettu karvajuurten ominaisuus, kirjallisuudessa on vain muutama esimerkki pitkään viljeltyjen karvajuurten tuottokapasiteeteista. Tässä tutkimuksessa karvajuuria, jotka tuottavat suuria määriä tropa-al-kaloideja, seurattiin 16 vuoden ajan laboratorio-olosuhteissa. Villikaalin (Hyoscyamus muticus L.) karvajuurille kehitettiin myös pakastusmenetelmä, jolla voidaan välttää työläs jatkuva siirrostaminen. Vaikka pakastuk-sen jälkeinen elävyys jäi heikoksi, siirtogeenin ilmentyminen pysyi muuttumattomana pakastetuissa soluis-sa. Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että vaikka karvajuurten tuotossa tapahtuu vaihtelua ajan mittaan, jopa erittäin pitkäaikainen siirrostaminen ei aiheuttanut merkittävää alenemista metabolisessa aktiivisuudessa.

Avainsanat: Kasvisoluviljelmä, karvajuuri, hyoskyamiini 6β-hydroksylaasi, skopolamiini, stabiilius, pakastaminen

➔ Kirsi-Marja Oksman-CaldenteyTutkimuspäällikkö, Dos. (Farm.)VTT, PL 1000 Tietotie 2, 02044 VTT, Espoo

*Kirjeenvaihto


JOHDANTOKasvit tarjoavat valtavan suuret määrät mahdolli-suuksia erilaisten ihmisille mielenkiintoisten sovel-lusten suhteen uusina lääkeaineina, biopolymeerei-nä, arvokkaina kemiallisina yhdisteinä, ravintona ja rehuna. Koska kasvit ovat ”täysin vihreitä”, ne tarjoa-vat lähtökohtaisesti ympäristöystävällisen ja kestävän tuotantomahdollisuuden. Sen sijaan, että viljeltäisiin kokonaisia kasveja, kasvisoluja voidaan viljellä syn-teettisellä ravintoalustalla, jolloin ne mahdollistavat käytön erilaisissa bioteknisissä sovelluksissa. Soluvil-jelmien etuina on solubiomassan tai metaboliittien tuotto kontrolloiduissa olosuhteissa. Laboratoriossa tai bioreaktoreissa viljely mahdollistaa tuottoproses-sit, jotka ovat riippumattomia ilmasto-olosuhteista, ja toisaalta mahdollistavat erilaisten tuottoparamet-rien optimoinnin.

Karvajuuret ovat kasvien luonnossa esiintyvä sai-raus, joka johtuu Agrobacterium rhizogenes -maa-bakteerin infektiosta (Sevón ja Oksman-Caldentey, 2002). Tämä bakteeri kantaa Ri-plasmidia (Root inducing), jonka avulla se siirtää osan plasmidi-DNA:staan kasvisolun tumaan. Erittäin monimut-kaisen geneettisen järjestelmän tuloksena infektio-kohtaan syntyy karvajuuri. Jokainen erillinen karva-juuri on oma klooninsa, ja juuret voidaan irrottaa kasvista jatkoviljelyä varten. Tässä työssä villikaa-lia (Hyoscyamus muticus) infektoitiin Agrobacteri-um rhizogenes -bakteerilla, joka kantaa hyoskyamii-ni 6β-hydroksylaasia (h6h). Tämä geeni on eristetty H. niger -kasvista, ja se koodaa entsyymiä, joka muut-taa hyoskyamiinin skopolamiiniksi kaksivaiheises-sa prosessissa. Tämä H6H -entsyymin hydroksylaa-siaktiivisuus tuottaen 6β-hydroxyhyoskyamiinia on paljon korkeampi kuin epoksidaasiaktiivisuus, joka muuttaa 6β-hydroxyhyoskyamiinin skopolamiinik-si (Yun ym., 1992). Kymmenien vuosien tutkimustyö on johtanut tämän karvajuurituumorin käyttöön eri-laisissa arvokkaissa bioteknisissä sovelluksissa (Ge-orgiev ym., 2007; Häkkinen ym., 2014; Vasilev ym., 2014). Karvajuuria on saatu indusoitua monissa eri kasveissa, ja niitä on käytetty pienyhdisteiden kaupal-liseen tuotantoon soveltuvassa mittakaavassa. Lisäksi karvajuuret kasvattavat nopeasti biomassaa ja niillä on yksinkertaiset ravintoalustavaatimukset (Jouhi-kainen ym., 1999; Guillon ym., 2006; Srivastava ja Sri-vastava, 2007; Häkkinen ym., 2005). Esimerkki kau-pallisesta toimijasta on ranskalainen Samabriva (en-tinen Root Lines Technology) (www.samabriva.com).

Joissakin tapauksissa pienyhdisteiden tuotto ra-joittuu erityisiin solukoihin ja erilaistumattomissa

soluissa tuotto on vähäistä. Tämä ilmiö tunnetaan myös tropa-alkaloidien osalta. Luultavasti taustalla on tropa-alkaloidien biosynteesigeenien ilmenemi-sen lokalisaatio, joka tapahtuu juurissa ja joista tropa-alkaloidit kuljetetaan kasvin muihin osiin (Hashimo-to ym., 1986). Geneettinen stabiilius on liitetty myös kromosomaalitasolle (Weber ym., 2008; Weber ym., 2010; Dehghan ym., 2012). Lisäksi sillä, että karva-juuria viljellään ilman kasvihormoneja, on merki-tystä. Kun erilaistunut solukko joutuu kosketuksiin kasvihormonien kanssa, usein havaitaan muutoksia kromosomiluvussa ja somaklonaalinen vaihtelu li-sääntyy (Baíza ym., 1999). Kuitenkin myös erilaisia tuloksia on raportoitu. Guivarc’h ym. (1999) havaitsi-vat, että porkkanan (Daucus carota) karvajuuret olivat hyvin epästabiileja sekä fenotyypiltään että kyvyltään ilmentää siirtogeeniä kahden vuoden seurannan ai-kana. Samoin Mano ym. (1986) havaitsivat, että tropa-alkaloidien tuotto oli epätasaista Scopolia japonican karvajuurissa, tosin varsin lyhyellä kahden kuukau-den seuranta-ajalla, joka vastaa viljelyolosuhteiden muutoksiin vaadittavaa adaptaatioaikaa. Pitkäaikais-ta seurantaa karvajuurien tuottokyvystä on julkaistu vain muutamassa tutkimuksessa. Peebles ym. (2009) raportoivat 5-vuotistutkimuksen punatalvion (Cat-haranthus roseus) laboratorio-olosuhteissa viljellyillä karvajuurilla, jotka osoittautuivat olevan sekä geneet-tisesti että metabolisesti stabiileita tutkittuna aikana. Samoin Maldonado-Mendoza ym. (1993) analysoivat tropa-alkaloidien tuottoa Datura stramonium -karva-juurilla viiden vuoden ajan ja osoittivat sekä kasvu-nopeuden että alkaloidituoton pysyneen stabiilina. Tässä työssä osoitamme ensimmäistä kertaa geneet-tisen ja metabolisen aktiivisuuden seurannan siirto-geenisillä karvajuurilla, joita on viljelty laboratoriossa jatkuvalla siirrostamisella 16 vuoden ajan. Sen jälkeen kun tämä karvajuurilinja pystytettiin 16 vuotta sitten (Jouhikainen ym., 1999), sen tuottokapasiteettia on tutkittu kerran vuonna 2005 (Häkkinen ym., 2005) ja vastikään (Häkkinen ym., 2016).

Soluviljelmien pystyttäminen ja ylläpito on aikaa vievää ja työlästä. Pakastus eli kryosäilöntä on me-netelmä, jossa soluja tai solukkoja säilötään ultra-al-haisissa lämpötiloissa, usein nestetypessä (-196 °C), joka pysäyttää kaikki metaboliset prosessit ja näin mahdollistaa solujen säilymisen muuttumattomi-na. Kuitenkin pakastus on kasvisolujen osalta vielä varsin empiiristä testausta ja onnistuneen menetel-män pystyttäminen on työlästä, kun jokaiselle solu-linjalle vaaditaan erillinen optimointiprosessi. Eräs tärkeimmistä tekijöistä on solunsisäisen veden mää-

rän optimointi, koska kasvisolujen tilavuudesta jo-pa 90 prosenttia voi olla vettä. Solunsisäinen neste laajenee kiteytyessään lämpötilan laskiessa, ja tämä saattaa rikkoa solunsisäisiä kalvorakenteita. Solunsi-säisen nesteen määrää voidaan vähentää monin eri tavoin. Osmoottinen esikäsittely tapahtuu usein so-kereiden tai sokerialkoholien avulla, jotka kuivatta-vat solua. Kuivattaminen voi tapahtua myös hitaalla pakastamisella. Vaihtoehtoisesti solut voidaan suo-jata muun muassa alginaatilla ja kuivaus voi tapah-tua silikageelin tai ilmavirran avulla. Vitrifikaatiotek-niikassa solunsisäisen nesteen määrää vähennetään voimakkaiden osmoottisten ja kryoprotektanttiliu-osten avulla. Vaikka useille kasvisolulinjoille on pys-tytty kehittämään onnistunut pakastusmenetelmä, menetelmän kehittäminen vaatii aina paljon kokeel-lista työtä ja optimointia (Reed 2008). Kirjallisuudes-ta löytyy menetelmiä Beta vulgaris ja Nicotiana rus-tica (Yoshimatsu ym., 1996), Artemisia annua (Teoh ym., 1996), Eruca sativa ja Gentiana macrophylla (Xue ym., 2008), Panax ginseng (Yoshimatsu ym., 1996), Ar-moracia rusticana (Phunchindawan ym., 1997; Hira-ta ym., 1998), Maesa lanceolata ja Medicago truncatu-la (Lambert ym., 2009) karvajuurten pakastukselle, mutta tähän mennessä villikaalille ei ole raportoitu menetelmää. Tässä työssä kehitimme helpon vitrifi-kaatioon perustuvan pakastusmenetelmän villikaalin karvajuurille. Menetelmä ei vaadi erityistä pakastus-laitteistoa. Lisäksi ensimmäistä kertaa osoitamme, kuinka skopolamiinia tuottavat karvajuuret säilyt-tävät metabolisen aktiivisuutensa 16 vuoden seura-natajakson aikana, kun niitä on ylläpidetty siirrosta-malla laboratoriossa.

AINEISTO JA MENETELMÄTKasvisolut ja niiden viljelyVillikaalin (Hyoscyamus muticus L. strain Cairo) kar-vajuuriklooni KB7 (aiemmin 13A7) aloitettiin käyt-täen A. rhizogenes LBA9402 pLAL21 kantaa (jossa on 35S-h6h) (Jouhikainen ym., 1999). Karvajuurilin-jaa viljeltiin siirrostamalla neljän viikon välein kiin-teälle modifioidulle Gamborg B5 -kasvatusalustal-le (Oksman-Caldentey ym., 1991; Jouhikainen ym., 1999). Karvajuuren ymppi kasvatuksissa oli 100 mg ± 5 mg (tuorepainoa) 20 ml:ssa kasvatusalustaa ja kas-vatus tapahtui 100 ml:n erlenmeyer -pullossa ravis-telijassa (100 rpm, +25 °C, 8h/16h pimeä/valosykli). Analyysit PCR ja RT-PCR -reaktioita sekä kemialli-sia analyysejä varten tehtiin 28 vuorokauden ikäisis-tä nestekasvatetuista juurista. Siirtogeeni (h6h) sekä karvajuurifenotyypistä vastaava rolB geenit varmis-

tettiin PCR-reaktioilla (Häkkinen ym., 2005; Sevón ym., 1995). Karvajuurien puhtaus varmistettiin virD:n poissaololla Hamill ym. (1991) kuvaamilla alukkeilla ja reaktio suoritettiin seuraavasti: denaturaatio 95 °C, 1 min, 35 sykliä (denaturaatio 95 °C, 30 s, anniilaus 59 °C, 1 min, ekstensio 72 °C, 1.5 min, jonka jälkeen lop-puekstensio 72 °C, 7 min.

RT-PCRKarvajuurinäytteiden kokonais-RNA:n eristystä var-ten juuret kerättiin ja upotettiin nestetyppeen, jonka jälkeen ne säilöttiin -80 °C:een. RNA eristettiin käyt-täen ARNzol kittiä (REAL, Valencia, Spain). cDNA valmistettiin käänteis-transkriptiolla käyttäen Super-Script II Reverse Transcriptase -entsyymiä (Invitro-gen, Carlsbad, CA). Alukesekvenssit 18S geeniä varten olivat 5’-ATGATAACTCGACGGATCGC-3’ ja 5’-CTT-GGATGTGGTAGCCGTTT-3’ (Zhang, 2007). Aluke-sekvenssit h6h geeniä varten olivat 5’- ACATCTGT-GAAGGACTTGGGGC-3’ ja 5’-GAACTTGGGTCT-GGGCATGG-3’ ja ne suunniteltiin BT1 Gene Tool Lite (1.0.0.1 version) ohjelmaa käyttäen. RT-PCR suoritettiin käyttäen SYBR Green PCR Mastermix (Roche Applied Science, Mannheim, Germany) seos-ta ja reaktiot tehtiin 384- kaivoissa (LightCycler 480 Instrument; Roche Applied Science). Kontrollina käytettiin 18S-geeniä. Datan analysointiin käytettiin LightCycler480 1.5.0 SP3 -ohjelmaa (Roche). Tilastol-linen analyysi tehtiin R-ympäristössä (R Core Team, 2013). Tilastolliseen vertailuun käytettiin t-testiä ja merkitsevyystasoksi valittiin P-arvo < 0.05.

Tropa-alkaloidien uutto ja analyysiTropa-alkaloidit skopolamiini, hyoskyamiini ja 6β-hydroksyhyoskyamiini uutettiin 28 päivän ikäisis-tä villikaalin karvajuurista aiemmin kuvatulla mene-telmällä (Häkkinen ym., 2005). Analyysit tehtiin käyt-täen Agilent 7890A kaasukromatografia yhdistettynä 5975C massadetektoriin (MSD) käyttäen Rtx®-5MS silica-kapillaari-kolonnia (15 m, 0.25 mm i.d., 0.25 µm faasinpaksuus) (Restek, Bellefonte, PA, USA). Uunin lämpötila nostettiin 70°C:sta 270°C:een 10°C min-1. Heliumia käytettiin kantajakaasuna vakiovirtaus-nopeudella 1.2 mL min-1. Injektorin, ionilähteen ja interfacen lämpötilat olivat 250°C, 230°C ja 240°C, ja split-suhde 25:1. Näytteet (1 µL) injisoitiin käyttä-en Gerstel Maestro MPS2 automaattista näytteenan-nostelijaa (Gerstel GmbH & Co. KG, Müllheim an der Ruhr, Germany). MSD toimi elektroni-impakti-taa-juudella (EI) 70 eV ja kokonaisskannaus (m/z 40-600) tehtiin käyttäen nopeutta 2.6 skannausta s-1. Yhdis-


teiden identifiointi tehtiin käyttäen standardiyhdis-teitä l-hyoskyamiini (Merck 3031407), (-)-skopolamii-ni hydrobromidi (Sigma S1875) sekä retentioaikoja, massaspektrikirjastoa ja kirjallisuutta. Sisäisenä stan-dardina käytettiin DL-homatropiinia (Sigma H-0126). Kromatografinen data kerättiin ja käsiteltiin käyttä-en Chemstation -ohjelmistoa (Agilent Technologies, USA).

Pakastus (kryosäilytys)Useita eri pakastusmenetelmiä tutkittiin villikaalin karvajuurten pitkäaikaissäilytystä varten. Kokeelli-nen suunnitelma on esitetty Kuvassa 1.

TULOKSETKarvajuurten geneettinen stabiilius PCR ja RT-PCR -tulosten valossaPCR:n avulla voitiin osoittaa, että sekä siirtogeeni h6h että karvajuurifenotyypistä vastaava rolB -alue olivat säilyneet villikaalin karvajuurissa, joita oli vil-jelty 16 vuoden ajan siirrostamalla laboratoriossa (Ku-va 2A). Odotetusti virD -amplifiointi, joka osoittaa mahdollisen bakteriaalisen perimän läsnäolon, oli negatiivinen. RT-PCR osoittaen h6h-geenin ilmen-tymisen tehtiin käyttäen alkuperäistä KB7 sekä pa-kastettua linjaa (Kuva 2B). h6h:n ilmentymisessä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa alkuperäisen ja pakastetun välillä (P=0.8538).

Karvajuurten kasvu ja metaboliittituoton stabiiliusVillikaalin KB7-linja perustettiin vuonna 1998 (Jou-hikainen ym., 1999), ja linjaa on ylläpidetty siirrosta-malla sen jälkeen 4 viikon välein laboratoriossa. Ku-ten kuvattiin 16 vuotta sitten, karvajuuret ovat edel-leen vaaleita, ja niillä on korkea kasvunopeus – niiden biomassa monistuu 65–67-kertaiseksi 28 päivässä.

Taulukossa 1 on esitetty tropa-alkaloidien esiin-tyminen sekä kasvu 16 vuoden seurannan aikana. En-simmäinen tutkimus KB7-linjasta julkaistiin vuonna 1999 (Jouhikainen ym., 1999), jolloin tuotot olivat 125 mg/l hyoskyamiinille ja 14 mg/l skopolamiinille. Tuol-loin hyoskyamiini analysoitiin käyttäen radioimmuno-määritystä ja skopolamiini käyttäen entsyymilinkat-tua immunosorbenttimenetelmää (ELISA). Välituo-tetta 6β-hydroksihyoskyamiinia ei analysoitu. Kuusi vuotta myöhemmin julkaisimme tutkimuksen, jossa verrattiin tupakan (Nicotiana tabacum) ja villikaalin karvajuurten konversiokapasiteettia, kun molempiin oli yliekspressoitu sama h6h geeni. Myös KB7 karva-juurilinja analysoitiin. Vaikka kasvunopeus ja hyosky-amiinin tuottonopeus olivat pysyneet samana, skopo-lamiinin tuotto oli yli kaksinkertaistunut verrattuna ensimmäiseen julkaistuun arvoon. Tämä tulos osoit-taa, että jostain syystä H6H-entsyymin aktiivisuus oli noussut. Lopulta viimeisimmässä tutkimuksessamme sekä kasvu että alkaloidien tuotto olivat hieman mata-lampia kuin edeltävällä kerralla (Taulukko 1). Verrattu-

na alkuperäiseen tulokseen hyoskyamiinitasot olivat 80 prosenttia alkuperäisestä, kun taas skopolamiinita-sot olivat pysyneet samoina. Kuitenkin kun tarkastel-laan vain solukohtaista tuottokapasiteettia (ilmaistaan mg/g kuivapainoa kohden), havaitaan, että ensimmäi-sen ja viimeisen mittauksen välissä ei ole eroa (Kuva 3). On selvää, että Taulukossa 1 esitetty alempi tuot-tavuus (ilmaistaan mg/l) johtuu alemmasta kasvusta.

Karvajuurten pakastusKarvajuuret pakastettiin onnistuneesti käyttäen hidasta pakastusta (Pakastus I). Juurenpäät, jotka oli sulatettu neljännellä (Sulatus IV) menetelmällä, osoittivat kasvua kaksi viikkoa sulatuksen jälkeen, tosin kasvavien juurten osuus oli suhteellisen pieni (10 %). Samoin vitrifikaation (Pakastus IV) jälkeen kahden viikon kuluttua sulatukses-ta juurissa havaittiin kasvua, mutta edellistä alemmal-

la osuudella (2 %). Sulatuksen jälkeen kasvaneet juuret viljeltiin kiinteällä alustalla ja h6h:n ilmentyminen ana-lysoitiin 21 vuorokauden kuluttua (Kuva 4). Odotetusti pakastetuissa soluissa ei havaittu muutoksia H6H:n il-mentymisessä, niin kuin Kuvassa 3 esitetään. Tämän johdosta voidaan sanoa, että kryopakastus on hyvä kei-no säilöä biologista materiaalia.

POHDINTAUsein siirtogeenisten soluviljelmien haasteena on gee-nien hiljentyminen, joka useimmiten johtuu trans-kriptionaalisesta inaktivaatiosta tai transkription jäl-keisistä tapahtumista (Guivarc’h ym., 1999). On mie-lenkiintoista, että vaikka h6h-geeni, jota käytettiin täs-sä tutkimuksessa, on alkuperältään eristetty samasta kasviperheestä kuin isäntäkasvi Hyoscyamus, geenin hiljentymistä ei havaittu 16 vuoden seurannan aika-

Kuva 1. Kryopakastuskokeet. Muutokset alkuperäiseen menetelmään on merkitty laatikoihin. Menetelmät, joiden avulla saavutettiin sulatuksen jälkeinen kasvu, on merkitty tummennetulla laatikolla.

Kuva 2 (A) Kuva geelistä, jolla näkyy villikaalin (H. muticus) karvajuurten ja Agrobakteerin PCR-reaktion tulos: h6h (1150 bp), rolB (780 bp) ja virD (450 bp). 1: A. rhizogenes pLAL21 jossa h6h; 2: H. muticus kontrollikarvajuuri; 3: H. muticus karvajuurilinja KB7 jossa h6h; M: molekyylimarkkeri (Gene Ruler 100 bp Plus), (B) Suhteelliset RT-PCR ekspressiotasot geeneistä h6h ja 18S alkuperäisessä ja kryopakastetussa KB7-linjassa. Kuvassa esitetty keskiarvot kolmesta analyyttisestä rinnakkaisesta sekä keskihajonta.

PAKASTUS I(mukaillen Teoh et al., 1996)

Sulatus I

• Kryoprotektantti laimennetaan 6-vaiheisesti

• Juurenpäät kiinteälle alustalle steriilin suodatinpaperin päälle

Sulatus II• Juurenpäät kiinteälle alustalle

steriilin suodatinpaperin päälle• Uudelle alustalle ilman suoda-

tinpaperia 3 vrk:n kuluttua

Sulatus III• Juurenpäät kiinteälle alustalle

steriilin suodatinpaperin päälle• Uudelle alustalle ilman suoda-

tinpaperia 3 vrk:n kuluttua

Sulatus IV• Juurenpäät pestään

kasvatusalustalla• Uudelle alustalle ilman

suodatinpaperia

PAKASTUS II(Panis et al., 2005)

Menetelmä I

• Juurenpäät PVS2-kuplan sisällä folion päällä

• Upotus nestetyppeen•

Menetelmä II• Juurenpäät PVS2-liuoksessa

kryoputkiin• Upotus nestetyppeen

PAKASTUS III(Schmale et al., 2006)

PAKASTUS IV(Ogawa et al., 2012)


na. Kun viiden eri Solanaceae-heimoon kuuluvan la-jin, joilla kaikilla on endogeeninen h6h-geeni, nukleo-tidisevenssejä verrattiin H. niger -kasvin h6h-geeniin, samankaltaisuus vaihteli korkeimman 99,2 prosentin (Brugmansia candida) ja 84,9 prosentin (Datura stra-monium) välillä (Liite 1). On huomioitavaa, että kor-kein yhtenevyys proteiinitasolla havaittiin B. candidan kanssa (100 %), kun taas toinen Hyoscyamus -laji H. se-nescensin kanssa yhtenevyys oli jokseenkin alhaisem-pi, 96,5 prosenttia. H. muticus -kasvin h6h geenin sek-venssi ei ole tiedossa, mutta muiden sukulaiskasvien tiedon perusteella on oletettavaa, että yhtenevyys on korkeaa, joten mahdollisuus homologiaan perustuvalle hiljentymiselle on olemassa.

Alkaloideja – koska ovat kasvien pienyhdisteitä – tuotetaan usein pieniä määriä, ja tuotto on epästabii-lia erilaistumattomissa soluissa. Pienyhdistetuotto kor-reloi usein erilaistumiseen (Sevón ym. 1998), ja tämän vuoksi niin kuin tässä työssäkin havaittiin, karvajuu-risolukko on lupaava systeemi bioteknologiselle alka-loidituotolle. Tässä työssä, ensimmäistä kertaa, labora-toriossa ylläpidettyjen ja siirrostettujen karvajuurten geneettinen sekä metabolinen stabiilius osoitettiin 16 vuoden seurannan aikana. Alkaloidituotto määritettiin vuosina 1999, 2005 ja 2016. Ensimmäiset analyysit teh-tiin käyttäen immunologisia määritysmenetelmiä, kun taas myöhemmin alkaloideja analysoitiin GC-MS:llä. Vaikka kokeellista dataa näiden kahden analyyttisen menetelmän korrelaatiosta ei ole, on hyvä huomioida, että sekä EIA/RIA ja GC-MS ovat erittäin spesifisiä ja herkkiä näille analysoiduille metaboliiteille, joten mo-lemmista saatu data vertautuu hyvin tuloksiin.

Vaikka aiempia raportteja kryopakastetuista kar-vajuurista on julkaistu, tähän mennessä villikaalin karvajuurien pakastusta ei ole julkaistu. Karvajuur-ten pakastuksen ja sulatuksen jälkeinen kasvuosuus

on vaihdellut 6 prosentin (Xue ym. 2008) ja 90 pro-sentin (Lambert ym., 2009) välillä, riippuen lajista ja käytetystä menetelmästä. Kuten Xue ym. (2008) ra-portoivat, menetelmä, joka oli kutakuinkin toimiva Eruca sativa (73 % pakastuksenjälkeinen elävyys) ja Astragalus membranaceus (6 % pakastuksenjälkeinen elävyys) -viljelmille, ei toiminut Gentiana macrophyl-la -karvajuurille. Tämä ilmiö tunnetaan hyvin kas-visolujen ja -solukkojen pakastuksen yhteydessä, ja sen vuoksi sopivan pakastusmenetelmän löytämi-nen vaatii usein järjestelmällistä empiiristä kokeilua.

JOHTOPÄÄTÖKSETTämän tutkimuksen perusteella voidaan sanoa, et-tä H. muticus karvajuurten kryopakastus on erittäin haastavaa. Saatujen tulosten perusteella ei vielä voida luoda luotettavaa teolliseen tuotantoon soveltuvaa pakastusohjeistusta. Menetelmän pystyttäminen on hyvin empiiristä, ja usein tulokset eivät suoraan näy-tä suuntaa, mihin optimoinnissa tulisi edetä. Kuten useat alan tutkijat ovat todenneet, ongelmat toistet-tavuudessa rajoittavat kryopakastuksen rutiinikäyt-töä (Panis ym., 2005; Reed ym. 2001). Työläs leikkaa-minen ja käsittely herkkien solukoiden, kuten karva-juurten apikaalisten meristeemien osalta, on selkeä este high-throughput-testaukselle. Tässä työssä kui-tenkin osoitimme, että kryopakastus itsessään ei es-tä siirtogeenin toimintaa kyseisessä solukossa. Sikäli kuin mahdollista, kryopakastus on paras vaihtoehto kasvien solujen ja solukoiden pitkäaikaissäilytyksel-le. Pakastamalla vältetään jatkuvasta siirrostamisesta johtuvat kontaminaatioriskit ja sillä voidaan parantaa prosessin tuottavuutta. Toisaalta niin kuin tässä työs-sä osoitimme, karvajuurten jatkuva siirrostaminen jopa hyvin pitkän ajan kuluessa ei vähentänyt merkit-tävästi entsymaattista tai metabolista aktiivisuutta.

Taulukko 1. Villikaalin karvajuurilinjan KB7 tuottamat tropa-alkaloidipitoisuudet 16 vuoden seurannan aikana. Datassa huomioitu kolme rinnakkaista biologista näytettä ±SD; *n=3, **n=9.

Vuosi

1999*2005*2016**

Hyoskyamiini (mg/l)

125±12.0124±6.299±17.7

6β-hydroksy -hyoskyamiini (mg/l)

NA38±1.914±3.3

Skopolamiini(mg/l)

14±1.337±1.912±2.3

Kasvu(g/l kuivap.)

171714

Viite

Jouhikainen ym. 1999Häkkinen ym. 2005Häkkinen ym. 2016

NA: ei analysoitu.

Kuva 3. Solunsisäiset alkaloidimäärät (mg/g kuivapainoa kohden) eri vuosina. Tähdet ilmaisevat tilastollisesti merkitseviä eroja (t-testi, (***): P<0.001).

Kuva 4. Pakastetut karvajuuret 21 vrk sulatuksen jälkeen.


SUMMARY

Exploring the metabolic stability of engineered hairy roots after 16 years maintenance

➔ Suvi T. Häkkinen*Senior Scientist, PhD(Tech)VTT Technical Research Centre of Finland, P.O.Box 1000, Tietotie2, FI-02044-VTT, [email protected]

➔ Kirsi-Marja Oksman-CaldenteyResarch Manager, DocentVTT Technical Research Centre of Finland, P.O.Box 1000, Tietotie2, FI-02044-VTT, Espoo

*Correspondence

Plants remain a major source of new drugs, leads and fine chemicals. Cell cultures deriving from plants of-fer a fascinating tool to study plant metabolic path-ways and offer large scale production systems for val-uable compounds – commercial examples include compounds such as paclitaxel. The major constraint with undifferentiated cell cultures is that they are generally considered to be genetically unstable and cultured cells tend to produce low yields of second-ary metabolites especially over time. Hairy roots, a tumour tissue caused by infection of Agrobacterium rhizogenes is a relevant alternative for plant second-ary metabolite production for being fast growing, able to grow without phytohormones, and display-ing higher stability than undifferentiated cells. Al-though genetic and metabolic stability has often been connected to transgenic hairy roots, there are only few reports on how a very long-term subculturing ef-fects on the production capacity of hairy roots. In this study, hairy roots producing high tropane alkaloid levels were subjected to 16 -year follow-up in relation to genetic and metabolic stability. Cryopreservation method for hairy roots of H. muticus was developed to replace laborious subculturing, and although the post-thaw recovery rates remained low, the expres-sion of transgene remained unaltered in cryopre-served roots. It was shown that although displaying some fluctuation in the metabolite yields, even an exceedingly long-term subculturing was successfully applied without significant loss of metabolic activity.

Keywords: plant cell culture, hairy roots, hyoscyamine 6β-hydroxylase, scopolamine, stability, cryopreservation Kiitokset: Kiitämme Elisabeth Moyanoa ja Rosa M. Cusidóa erinomaisesta yhteistyöstä. Kiitämme Tuulikki Seppänen-Laaksoa analyyttisestä osaamisesta ja Siv Matomaata ja Airi Hyrkästä teknisestä avusta.

KIRJALLISUUS

B Baíza A, Quiroz-Moreno A, Ruíz J, Loyola-Vargas V: Genetic stability of hairy root cultures of Datura stramonium. Plant Cell Tissue Organ Cult 59: 9–17, 1999

Benson EE, Hamill JD: Cryopreservation and post freeze molecular and biosynthetic stability in transformed roots of Beta vulgaris and Nicotiana rustica. Plant Cell Tissue Organ Cult 24: 163–172, 1991

Dehghan E, Häkkinen ST, Oksman-Caldentey KM, Ahmadi FS: Production of tropane alkaloids in diploid and tetraploid plants and in vitro hairy root cultures of Egyptian henbane (Hyoscyamus muticus L.). Plant Cell Tissue Organ Cult 110: 35–44, 2012

Georgiev MI, Pavlov AI, Bley T: Hairy root type plant in vitro systems as sources of bioactive substances. Appl Microbiol Biotechnol 74: 1175–1185, 2007

Guillon S, Trémouillaux-Guiller J, Pati PK, Rideau M, Gantet P: Hairy root research: recent scenario and exciting prospects. Curr Opin Plant Biol 9: 341–346, 2006

Guivarc’h A, Boccara M, Prouteau M, Chriqui D: Instability of phenotype and gene expression in long-term culture of carrot hairy root clones. Plant Cell Rep 19: 43–50, 1999

Häkkinen ST, Moyano E, Cusidó RM, Oksman-Caldentey K-M: Exploring the metabolic stability of engineered hairy roots after 16 years maintenance. Front Plant Sci 7: 1486, 2016

Häkkinen ST, Moyano E, Cusidó RM, Palazón J, Piñol MT, Oksman-Caldentey KM: Enhanced secretion of tropane alkaloids in Nicotiana tabacum hairy roots expressing heterologous hyoscyamine-6β-hydroxylase. J Exp Bot 56: 2611–2618, 2005

Häkkinen ST, Raven N, Henquet M, ym.: Molecular farming in tobacco hairy roots by triggering the secretion of a pharmaceutical antibody. Biotechnol Bioeng 111: 336–346, 2014

Hamill JD, Rounsley S, Spencer A, Todd G, Rhodes MJC: The use of the polymerase chain reaction in plant transformation studies. Plant Cell Rep 10: 221–224, 1991

Hashimoto T, Yamada Y: Hyoscyamine 6beta-hydroxylase, a 2-oxoglutarate-dependent dioxygenase, in alkaloid-producing root cultures. Plant Physiol 81: 619–625, 1986

Hirata K, Goda S, Phunchindawan M, Ishio M, Sakai A, Miyamoto K: Cryopreservation of horseradish hairy root cultures by encapsulation-dehydration. J Ferment Bioeng 86: 418–420, 1998

Jouhikainen K, Lindgren L, Jokelainen T, Hiltunen R, Teeri TH, Oksman-Caldentey KM: Enhancement of scopolamine production in Hyoscyamus muticus L. hairy root cultures by genetic engineering. Planta 208: 545–551, 1999

Moriuchi H, Okamoto C, Nishihama R, Yamashita I, Machida Y, Tanaka N: Nuclear localization and interaction of RolB with plant 14-3-3 proteins correlates with induction of adventitious roots by the oncogene rolB. Plant J 38: 260–275, 2004

Ogawa Y, Sakurai N, Oikawa A, Kai K, Morishita Y, Mori K, ym.: High-throughput cryopreservation of plant cell cultures for functional genomics. Plant Cell Physiol 53: 943–952, 2012

Oksman-Caldentey KM, Kivelä O, Hiltunen R: Spontaneous shoot organogenesis and plant regeneration from hairy root cultures of Hyoscyamus muticus. Plant Sci 78: 129–136, 1991

Panis B, Piette B, Swennen R: Droplet vitrification of apical meristems: A cryopreservation protocol applicable to all Musaceae. Plant Sci 168: 45–55, 2005

Peebles CAM, Sander GW, Li M, Shanks J V., San KY: Five year maintenance of the inducible expression of anthranilate synthase in Catharanthus roseus hairy roots. Biotechnol Bioeng 102: 1521–1525, 2009

Reed BM: Plant cryopreservation: A practical guide. 2008


Liite1. Viiden Solanaceae -heimoon kuuluvan lajin h6h -geenien sekvenssit.


tävästi entsymaattista tai metabolista aktiivisuutta. Liite1. Viiden Solanaceae -heimoon kuuluvan lajin h6h -geenien sekvenssit.

Liite1. Viiden Solanaceae -heimoon kuuluvan lajin h6h -geenien sekvenssit.

#

H.niger --------------------------TACTAAGAGTGTTTCCGAAAGCTTTATAGCACCA A.luridus ------------------------------------------------------------ D.stramonium ----------------------GGTCTACAAACAATGTCTCTGAAAGCTTTATAGCACCA A.belladonna ATGGCTACTCTTGTCTCAAATTGGTCTACAAACAATGTTTCTGAAAGTTTTGTAGCACCA B.candida --------------------------------------------------------ACCA H.senecionis ATGGCTACTTTTGTCTCAAATTGGTCTACTAAGAGTGTTACTGAAAGCTTTATAGCACCA H.niger TTACAGAAAAGAGCAGAAAAAGATGTTCCCGTAGGAAATGATGTCCCTATTATTGATCTC A.luridus ----------GGGCAGAAAAGGAAGTTCCCTTAGGAAATGATGACCCTATCATTGATCTC D.stramonium TTAGAGAAAAGGGCAGAAAAGGATGTTGCTTTAGGAAATGATGTCCCTATTATTGATCTC A.belladonna TTAGAGAAAAGGGCAGAAAATGATGTTCCTTTAGGAAATGATGTGCCTATCATTGATCTC B.candida TTACAGAAAAGAGCAGAAAAAGATGTTCCCGTAGGAAATGATGTCCCTATTATTGATCTC H.senecionis TTACAGAAAAGAGCAGAAAAAGATGTTCCCATAGGAAATGGTGTCCCTATTATTGATCTC *.******** **:*** * *********.**: ***** ********* H.niger CAACAACATCATCATCTTCTTGTTCAACAAATCACCAAAGCTTGTCAAGATTTTGGTCTC A.luridus CAACAAGATCACCATTTTGTTGTTCAACAAATCACCAAAGCTTGTAAAGATTTTGGTCTC D.stramonium CAACAAGATCACCTTCTTATTGTTCAACAAATCACCAAAGCTTGTCAAGATTTTGGTCTC A.belladonna CAACAAGATCACCTTGTTGTTGTTCAACAAATCACCAAAGCTTGTCAAGATTTTGGTCTC B.candida CAACAACATCATCATCTTCTTGTTCAACAAATCACCAAAGCTTGTCAAGATTTTGGTCTC H.senecionis CAACAACACCATCATCTTCTTGTCCAACAAATCACCAAAGCTTGTCAAGATTTTGGTCTC ****** * ** *:* ** **** *********************.************** H.niger TTTCAGGTGATCAATCATGGATTTCCAGAAGAACTAATGTTAGAGACAATGGAAGTGTGC A.luridus TTTCAGGTGATCAACCATGGATTTCCAGAAAACCTAATGGCAGAGACAATGAAATTGTGC D.stramonium TTTCAGGTGATCAATCATGGAGTCCCAGAAAAGCTAATGGTAGAGGCAATGGAAGTGTAC A.belladonna TTTCAGGTGATCAACCATGGATTACCAGAAAAGCTGATGGCAGAAACAATGGATGTGTGC B.candida TTTCAGGTGATCAATCATGGATTTCCAGAAGAGCTAATGTTAGAGACAATGGAAGTGTGC H.senecionis TTTCAGGTGATCAATCATGGATTTCCAGAAGAACTAATGTTAGAAACAATGGAGGTATGC ************** ****** * ******.* **.*** ***..*****.* *.*.* H.niger AAAGAGTTCTTTGCACTGCCAGCTGAGGAAAAGGAAAAGTTTAAGCCAAAAGGAGAGGCA A.luridus AAAGAGTTTTTTGCACTGCCTGCTGAGGAGAAAGAAAAGCTTCAGCCAAAAGGAAAGCCA D.stramonium AAAGAGTTTTTTGCATTGCCTGCTGAGGAAAAAGAAAAGTTTCAGCCAAAAGGAGAGCCA A.belladonna AAAGAATTTTTTGCACTGCCTGCTGAGGAGAAAGAAAAGCTTCAACCAAAAGGAGAGCCA B.candida AAAGAGTTCTTTGCACTGCCAGCTGAGGAAAAGGAAAAGTTTAAGCCAAAAGGAGAGGCA H.senecionis AAAGAGTTCTTTGCACTGCCAGCTGAGGAAAAGGAGAAGTTTAAGCCAAAAGGAGAGGCA *****.** ****** ****:********.**.**.*** **.*.*********.** ** H.niger GCTAAATTTGAACTTCCTCTTGAGCAGAAAGCAAAGCTATATGTTGAAGGAGAACAACTC A.luridus GCTAAATTTGAACTTCCTCTCGAGCAGAAAGCAAAGCTATATATTGAAGGAGAACAACTC D.stramonium GCTAAATTTGAACTTCCACTTGAGCAGAAAGCAAAACTCTATGTTGAAGGGGAACGACGC A.belladonna GCTAAATTTGAGCTTCCACTTGAGCAGAAAGCAAAGCTTTATGTTGAAGGAGAACAACTC B.candida GCTAAATTTGAACTTCCTCTTGAGCAGAAAGCAAAGCTATATGTTGAAGGAGAACAACTC H.senecionis GCTAAATTTGAACTTCCTTTGGAGCAGAAAGCAAAGCTATATATTGAAGGAGAACAACTC ***********.*****: * **************.** ***.*******.****.** * H.niger TCTAACGAGGAGTTCTTATACTGGAAAGACACTTTGGCTCATGGTTGTCATCCTCTTGAT A.luridus TCTAACGATGAGTTCTTTTACTGGAAAGACACTTTGGCTCATGGTTGTCATCCTCTGGAT D.stramonium TGTAATGAGGAGTTTTTGTACTGGAAAGACACTTTGGCTCATGGTTGTTATCCTCTTCAT A.belladonna TCTGATGAAGCGTTCCTTTACTGGAAGGACACTTTGGCTCATGGTTGTCATCCTCTTGAT B.candida TCTAACGAGGAGTTCTTATACTGGAAAGACACTTTGGCTCATGGTTGTCATCCTCTTGAT H.senecionis TCCAATGAAGAATTCTTGTACTGGAAAGACACTTTGGCTCATGGTTGCCATCCTCTTGAC * .* ** *..** * ********.******************** ******* * H.niger CAAGACTTAGTCAATTCCTGGCCTGAAAAACCAGCAAAATATAGAGAGGTGGTTGCTAAA A.luridus GAAGAGTTAGTCAACTCCTGGCCTGAAAAACCAACAACCTATAGAGAGGTGGCGGCTAAA D.stramonium GAAGAGTTACTTAACTCCTGGCCAGAAAAACCACCAACATATAGAGATGTGATAGCTAAA A.belladonna GAAGAGTTAGTCAACTCCTGGCCTGAAAAACCAGCAACATATAGAGAGGTGGTGGCTAAA B.candida CAAGACTTAGTCAATTCCTGGCCTGAAAAACCAGCAAAATATAGAGAGGTGGTTGCTAAA H.senecionis CAAGACTTAGTTAATTCCTGGCCTGAAAAACCAGCAAAATATAGAGAGGTGGTGGCTAAA **** *** * ** ********:********* ***..******** ***. ****** H.niger TATTCAGTAGAAGTGAGGAAGTTGACCATGAGGATGCTGGACTACATCTGTGAAGGACTT A.luridus TATTCAGTGGAAGCGAGGAAGTTGACCATGAGGATGCTGGACTACATCTGTGAAGGACTT D.stramonium TATTCAGTGGAAGTGAGGAAGTTGACGATGAGGATCCTGGACTACATATGTGAAGGACTC A.belladonna TATTCAGTGGAAGTGAGGAAGTTGACCATGAGGATCCTGGACTACATCTGTGAAGGACTT B.candida TATTCAGTAGAAGTGAGGAAGTTGACCATGAGGATGCTGGACTACATCTGTGAAGGACTT H.senecionis TATTCAGTAGAAGTGAGGAAGTTAACTATGAGGATGCTGGACTACATCAGTGAAGGACTT ********.**** *********.** ******** ***********.:********** H.niger GGGCTTAAATTGGGCTACTTTGATAATGAACTTAGCCAAATTCAGATGATGCTGACTAAC A.luridus GGGCTTAAATTGGGCCACTTTGATAATGAGCTTAGCCAAATTCAGATGATGCTGACTAAC D.stramonium GGGCTTAAATTGGGCTACTTTGATAATGAGCTTACCCAAATTCAGATGTTGCTGGCTAAC A.belladonna GGGCTTAAATTGGGCTACTTTGATAATGAGCTTAGCCAAATTCAGATGATGCTGACTAAC B.candida GGGCTTAAATTGGGCTACTTTGATAATGAACTTAGCCAAATTCAGATGATGCTGACTAAC

11

Schmale K, Rademacher T, Fischer R, Hellwig S: Towards industrial usefulness - cryo-cell-banking of transgenic BY-2 cell cultures. J Biotechnol 124: 302–311, 2006.

Sevón N, Oksman-Caldentey KM, Hiltunen R: Efficient plant regeneration from hairy root-derived protoplasts of Hyoscyamus muticus. Plant Cell Rep 14: 738–742, 1995

Sevón N, Oksman-Caldentey KM: Agrobacterium rhizogenes-mediated transformation: Root cultures as a source of alkaloids. Planta Med 68: 859–868, 2002

Srivastava S, Srivastava AK: Hairy root culture for mass-production of high-value secondary metabolites. Crit Rev Biotechnol 27: 29–43, 2007

Teoh KH, Weathers PJ, Cheetham RD, Walcerz DB: Cryopreservation of transformed (hairy) roots of Artemisia annua. Cryobiology 33: 106–117, 1996

Vasilev N, Schmitz C, Dong L, ym.: Comparison of plant-based expression platforms for the heterologous production of geraniol. Plant Cell Tissue Organ Cult 117: 373–380, 2014

Weber J, Georgiev V, Haas C, Bley T, Pavlov A: Ploidy levels in Beta vulgaris (red beet) plant organs and in vitro systems. Eng Life Sci 10: 139–147, 2010

Weber J, Georgiev V, Pavlov A, Bley T: Flow cytometric investigations of diploid and tetraploid plants and in vitro cultures of Datura stramonium and Hyoscyamus niger. Cytom Part A 73: 931–939, 2008

Yoshimatsu K, Yamaguchi H, Shimomura K: Traits of Panax ginseng hairy roots after cold storage and cryopreservation. Plant Cell Rep 15: 555–560, 1996

Yun D-J, Hashimoto T, Yamada Y: Metabolic engineering of medicinal plants: Transgenic Atropa belladonna with an improved alkaloid composition. Appl Biol Sci 89: 11799–11803, 1992

Schmale K, Rademacher T, Fischer R, Hellwig S: Towards industrial usefulness - cryo-cell-banking of transgenic BY-2 cell cultures. J Biotechnol 124: 302–311, 2006.

Sevón N, Oksman-Caldentey KM, Hiltunen R: Efficient plant regeneration from hairy root-derived protoplasts of Hyoscyamus muticus. Plant Cell Rep 14: 738–742, 1995

Sevón N, Oksman-Caldentey KM: Agrobacterium rhizogenes-mediated transformation: Root cultures as a source of alkaloids. Planta Med 68: 859–868, 2002

Srivastava S, Srivastava AK: Hairy root culture for mass-production of high-value secondary metabolites. Crit Rev Biotechnol 27: 29–43, 2007

Teoh KH, Weathers PJ, Cheetham RD, Walcerz DB: Cryopreservation of transformed (hairy) roots of Artemisia annua. Cryobiology 33: 106–117, 1996

Vasilev N, Schmitz C, Dong L, ym.: Comparison of plant-based expression platforms for the heterologous production of geraniol. Plant Cell Tissue Organ Cult 117: 373–380, 2014

Weber J, Georgiev V, Haas C, Bley T, Pavlov A: Ploidy levels in Beta vulgaris (red beet) plant organs and in vitro systems. Eng Life Sci 10: 139–147, 2010

Weber J, Georgiev V, Pavlov A, Bley T: Flow cytometric investigations of diploid and tetraploid plants and in vitro cultures of Datura stramonium and Hyoscyamus niger. Cytom Part A 73: 931–939, 2008

Yoshimatsu K, Yamaguchi H, Shimomura K: Traits of Panax ginseng hairy roots after cold storage and cryopreservation. Plant Cell Rep 15: 555–560, 1996

Yun D-J, Hashimoto T, Yamada Y: Metabolic engineering of medicinal plants: Transgenic Atropa belladonna with an improved alkaloid composition. Appl Biol Sci 89: 11799–11803, 1992


Farmasian ammattilaisten rooli sairaaloiden mikrobilääkehoidon ohjauksessa➔ Niina Laine* 1, 2

[email protected]

➔ Kirsi Kvarnström3, 4

Osastofarmasian kehittämisestä vastaava proviisori tohtorikoulutettava

➔ Lotta Schepel3, 4

Lääkitysturvallisuus-koordinaattori, proviisori, tohtorikoulutettava

1Lastenklinikka, HUS

2Farmakologian ja lääkehoidon osasto, Farmasian tiedekunta, Helsingin yliopisto

3HUS Apteekki, Helsinginyliopistollinen sairaala (HUS)

4Sairaala- ja terveyskeskus-farmasian erikoistumiskoulutus, Farmasian tiedekunta,Helsingin yliopisto

*Kirjeenvaihto

TIIVISTELMÄ Uusi rationaalista mikrobilääkehoitoa käsittelevä EU-direktiivi korostaa farmasian ammattilaisten mukaan ottamista taistelussa antibioottiresistenssiä vastaan. Direktiivi suosittaa kansallisen mikrobilääkeresistens-sin torjumisstrategian luomista ja farmasian ammattilaisten osallistamista mikrobilääkkeiden käyttöön niin sairaaloissa kuin avoterveydenhuollossa. Kansainvälisen Joint Commission International (JCI) -laatustandar-dien yhtenä keskeisenä osa-alueena on moniammatillinen ja näyttöön perustuva mikrobilääkkeiden käytön ohjausohjelma. JCI korostaa farmasian ammattilaisten roolia mikrobilääkkeiden käytön moniammatillisessa ohjauksessa sekä lääkemääräyksen asianmukaisuuden varmistamisessa. Tavoite on yhteneväinen EU:n di-rektiivin kanssa. JCI:n mukaista terveydenhuollon laatusertifikaattia on Suomessa päättänyt ensimmäisenä hakea muun muassa Helsingin yliopistollisen sairaalan (HUS) Lasten- ja nuorten sairauksien tulosyksikkö. Kliinisen farmasian väitöstutkimuksessa selvitettiin vuosina 2012–2017 mikrobilääkehoidon oikeellisuutta, laatua ja turvallisuutta HUS Lastenklinikalla niin sairaalatasolla kuin yksittäisten potilaiden kohdalla. Väi-töstyössä havaittiin, että farmasian ammattilaisia kannattaisi hyödyntää osana moniammatillista mikrobi-lääkkeiden käytönohjaustiimiä. Mikrobilääkkeiden järkevän ja asianmukaisen käytön edistämiseksi tarvitaan EU:n direktiivin antamien suositusten täytäntöönpanoa. Suomessa farmasian ammattilaisten osaamista tulisi hyödyntää entistä enemmän rationaalisen mikrobilääkehoidon varmistamisessa sairaaloissa.

Avainsanat: antibioottiresistenssi, mikrobilääkkeiden käytön ohjaus, kliininen farmasia, osastofarma-sia, sairaalafarmasia, infektiolääkehoitoon erikoistunut farmasian ammattilainen


Farmasian ammattilaiset rationaalisen mikrobilääkkeiden käytön portinvartijoina Uusi rationaalista mikrobilääkkeiden käyttöä käsit-televä EU:n direktiivi korostaa farmasian ammat-tilaisten roolia mikrobilääkehoidon oikeellisuuden varmistamisessa (EU 2017). Direktiivi suosittaa kan-sallisen mikrobilääkeresistenssin torjumisstrategian luomista WHO:n toimintasuunnitelman mukaises-ti. Strategiassa tulisi huomioida mikrobilääkkeiden saatavuuden ja käytön sääntely, mikrobilääkkeiden määrääminen ja hallinta sekä terveydenhuollon am-mattilaisten koulutus.

Osa EU:n direktiivin suosituksista toteutuu jo Suomessa. Esimerkiksi antibioottien käyttö vaatii lääkärin määräyksen, ja avoapteekeissa asiakkaita neuvotaan antibioottihoidon pituudesta, antibioot-tien oikeasta käytöstä, yhteisvaikutuksista sekä mah-dollisista haittavaikutuksista. Sairaaloissa sitä vas-toin farmasian ammattilaisten osallistuminen mik-robilääkkeiden käytön ohjaukseen on vielä vähäis-tä. Vaikka antibioottien kulutus Suomen sairaaloissa on laskenut hieman viime vuosina useisiin muihin EU-maihin verrattuna (ECDC 2017), monissa muissa maissa, kuten Hollannissa, Virossa ja Ruotsissa, käy-tetään sairaaloissa merkittävästi vähemmän antibi-ootteja Suomeen verrattuna.

EU:n direktiivi on eurooppalaisille sairaalafarma-sisteille sekä haaste että mahdollisuus (Wiffen 2017). Farmasian ammattilaisten tulisi direktiivin mukaan olla mukana sairaalan moniammatillisessa mikrobi-lääkkeiden käytön ohjausryhmässä ja valvoa mikro-bilääkkeiden asianmukaista käyttöä erityisesti erityis-

ryhmien kohdalla (esim. lapset). Avoapteekeissa teh-dään jo paljonkin työtä rationaalisen mikrobilääke-hoidon toteutumisen puolesta, mutta proviisorien ja farmaseuttien rooli suomalaisissa sairaaloissa vaatii vielä kirkastamista. Voisimmeko ottaa mallia esimer-kiksi Isosta-Britanniasta, Yhdysvalloista ja Australi-asta, joissa on jo infektiolääkehoitoon erikoistuneita proviisoreita ja pitkälle vietyjä moniammatillisia mik-robilääkkeiden käytön ohjausohjelmia (antimicrobial stewardship programs)?

Joint Commission International – kansainväliset laatustandardit sairaaloiden mikrobilääkehoidon ohjaukseenJoint Commission International on johtava kansain-välinen terveydenhuollon laadun ja potilasturvalli-suuden akkreditointiorganisaatio (Joint Commission International 2018). Yhdysvalloissa Joint Commissio-niin (JC) on akkreditoinut noin 1 800 organisaatiota ja sen kansainväliseen yksikköön Joint Commission Internationaliin (JCI) noin 800 organisaatiota tai ter-veydenhuollon hoito-ohjelmaa. Euroopassa akkre-ditointeja on lukumääräisesti eniten Irlannissa, Ita-liassa ja Espanjassa. Yliopistollisista keskuksista Eu-roopassa tunnetuimpia ovat Amsterdam ja Utrecht. Suomalaisista toimijoista HUS Lasten- ja nuorten sairauksien tulosyksikkö lähtee ensimmäisten jou-kossa tavoittelemaan JCI-akkreditointia.

JCI:n lääkehoitostandardien yhtenä keskeisenä osa-alueena on moniammatillinen ja näyttöön pe-rustuva mikrobilääkkeiden käytön ohjausohjelma ja työryhmä (Joint Commission International 2016).

Ohjelmalle asetetaan tavoitteet, joiden toteutumis-ta seurataan ja arvioidaan säännöllisesti (esim. epä-tarkoituksenmukaisten mikrobilääkkeiden käytön ja mikrobilääkeresistenssin lasku). Kasvavan mik-robilääkeresistenssin lisäksi huomiota tulee kiinnit-tää haitta- ja sivuvaikutuksiin sekä mikrobilääkkei-den turvalliseen ja järkevään käyttöön, kuten liian pitkiin kuureihin, liian laajakirjoisten antibioottien käyttöön, määräysvirheisiin (väärä lääke, väärä an-nos) ja liian pitkään antibioottiprofylaksiaan. JCI ko-rostaa farmasian ammattilaisten roolia mikrobilääk-keiden käytön moniammatillisessa ohjauksessa sekä lääkemääräyksen asianmukaisuuden varmistamises-sa (appropriateness review). Nykyisinkin sairaaloissa joidenkin mikrobilääkkeiden käyttö vaatii infektio-lääkärin määräyksen tai konsultaation, mutta farma-

seutteja ja proviisoreita voisi hyödyntää enemmän niiden mikrobilääkkeiden kaksoistarkastuksessa, joi-hin ei tarvitse infektiolääkärin määräystä.

Tuore väitöstutkimus avaa farmasian ammattilaisten mahdollisia uusia toimenkuvia mikrobilääkkeiden käytön ohjauksessaTuoreessa kliinisen farmasian väitöstutkimukses-sa (Laine 2017) tutkittiin mikrobilääkkeiden käyttöä HUS Lastenklinikalla ja sitä, kuinka mikrobilääkkei-den käytön ohjausta voitaisiin jatkossa toteuttaa pa-remmin. Väitöskirjan osatöissä kartoitettiin mikro-bilääkehoidon oikeellisuutta, laatua ja turvallisuut-ta niin sairaalatasolla kuin yksittäisten potilaiden kohdalla (Laine ym. 2015, Laine ym. 2016, Laine ym. 2017).

30

23

15

8

0 < 750g 750–1 000g 1 001–1 500g 1501–2000g

Painoluokka

Pros

entti

(%)

Kuva 1. Off-label mikrobilääkkeiden käytön prosentuaalinen osuus esitettynä vastasyntyneitten eri pai-noryhmissä. Vastasyntyneet (400–2000 g, n=282) ja off-label mikrobilääkehoidot (käytössä yksi tai use-ampi off-label mikrobilääke), jotka määrättiin veriviljelypositiivisten infektioiden hoitoon 30 vuorokauden sisällä lapsen syntymästä.

Lääkeaine

Amoksisilliini

Flukonatsoli

KefuroksiimiKeftatsidiimiKeftriaksoni

Siprofloksasiini

Teikoplaniini

Lääkeaineen osuus kaikista poikkeamista (mikrobilääke-poikkeamat n = 157)

n=12 (8 %)

n=5 (3 %)

n=15 (10 %)n=9 (6 %)n=4 (3 %)

n=3 (2 %)

n=3 (2 %)

Lääkeaineelle tai lääkkeelle ominainen poikkeamatyyppi (ja sen yleisyys)

Kaksinkertainen annostus (4/157)

Määrättiin potilaalle, jolla oli pidentynyt QT-aika (1/157)

Kefalosporiinien sekoittaminen keskenään (5/157)

Annostelu yhdessä ravinto- tai kalsium- valmisteiden kanssa johti sakan muodostumiseen (3/157)

Hoidon alun lataus- annosten annostelu liian tiheästi (1/157)

Poikkeamaan johtaneita syitä

Kaksi erivahvuista oraali-liuosta, 50 mg/ml ja 100 mg/ml. Hoitajat annoste-livat väärää vahvuutta.

Lääkäri määräsi väärin.

Kefalosporiinit ovat tun-nettuja LASA-lääkkeitä. Hoitajat laimensivat vää-rän kefalosporiinin.

Tiedonpuute siprofloksa-siinin yhteisvaikutuksis-ta. Hoitajat annostelivat lääkkeen väärin.

Poikkeuksellisesti tällä lääkkeellä hoidon alussa latausannokset. Hoitajat annostelivat lääkkeen väärin.

LASA* = look-alike ja sound-alike -lääke

Taulukko 1. Havaittuja tyypillisiä lääkeaine- tai lääkevalmistekohtaisia lääkityspoikkeamia.


Väitöstutkimus osoitti, että mikrobilääkehoito oli vuosina 2005–2012 epäasianmukaista 17 prosentilla tutkimukseen osallistuneista potilaista, joilla oli ve-riviljelypositiivinen infektio (26/149). Liian laajakir-joista mikrobilääkehoitoa sai puolet näistä potilais-ta, ja kolmen potilaan mikrobilääkehoito oli täysin tehotonta (Laine ym. 2015).

Vuosina 2003–2013 resistenssi useita beeta-lak-taamiantibiootteja kohtaan kasvoi Lastenklinikal-la. Merkittävin muutos oli karbapeneemien käytön kasvu (110 %) (Laine ym. 2016). Mikrobilääkkeiden off-label-käyttö (ei myyntiluvan mukainen käyttö) puolestaan liittyi yleisimmin meropeneemin käyt-töön alle 2000 grammaa painavilla keskosilla (Lai-ne ym. 2017). Mitä pienipainoisempi keskonen oli, sen todennäköisemmin mikrobilääkehoito oli off-label (Kuva 1).

Vuosina 2009–2014 raportoiduista 157 mikrobi-lääkityspoikkeamasta suurin osa liittyi eniten käy-tettyihin mikrobilääkkeisiin, kuten kefuroksiimiin ja G-penisilliiniin (Laine 2017). Mikrobilääkkeiden annostelun unohtaminen oli tyypillisin poikkeama-tyyppi. Taulukossa 1 on esitelty tyypillisiä mikrobi-lääkehoidon poikkeamia.

Väitöstutkimus (Laine 2017) antoi hyödyllisen yleiskuvan mikrobilääkehoidosta ja mikrobilääk-keiden käytöstä Lastenklinikalla. Asianmukaiseen mikrobilääkehoitoon ja lääkkeenmäärääjien koulu-tukseen tulisi kiinnittää enemmän huomiota. Mik-robilääkehoidon seuranta ei aina toteudu asian-mukaisesti, ja potilaat jäivät joskus ilman toimivaa mikrobilääkehoitoa ja toisaalta saivat paikoitellen tarpeettoman laajakirjoisia antibiootteja. Väitöstyö tarjosi myös näkökulman tekijöihin, jotka heikentä-vät sairaalainfektioiden hoidon laatua lastensairaa-lassa ja edistävät koordinoidumman mikrobilääkkei-den käytön ohjausjärjestelmän rakentamista uuteen lastensairaalaan.

Farmasian ammattilaisten osaamista tulisi hyö-dyntää entistä enemmän sairaaloiden mikrobilääke-hoitojen laadun ja asianmukaisuuden varmistamises-sa (Laine 2017). Sairaalan mikrobilääkkeiden käytön ohjausryhmässä tulisi olla vähintään lääkäreitä, hy-gieniahoitajia, mikrobiologeja ja farmasian ammatti-laisia. Sairaaloiden osastoilla ja hoitoyksiköissä työs-kentelevät osastofarmaseutit ja klinikkaproviisorit voivat myös osaltaan kaksoistarkastaa mikrobilääke-määräyksiä (Taulukko 2).

YHTEENVETOMikrobilääkkeiden järkevän ja asianmukaisen käy-tön edistämiseksi tarvitaan EU:n direktiivin anta-mien suositusten täytäntöönpanoa. Tarvitsemme kansallista mikrobilääkestrategiaa, joka ohjaa mik-robilääkkeiden oikeaa käyttöä niin sairaaloissa kuin avoterveydenhuollossakin. Farmasian ammattilais-ten tulee toimia aktiivisesti mikrobilääkeresistenssin ehkäisemiseksi ja ottaa paikkansa sairaaloiden ratio-naalisen mikrobilääkkeiden käytön hallinnassa EU-direktiivin mukaisesti.

• seurata mikrobilääkkeiden kulutusta ja tiedottaa siitä säännöllisesti lääkkeen määrääjiä• seurata mikrobilääkehoidon kustannuksia ja ylläpitää sopivaa lääkevalikoimaa yhteistyössä infektiolääkäreiden kanssa• varmentaa/kaksoistarkistaa lääkemääräyksiä (mm. annos, antoreitti, antoajankohdat, yhteisvaikutukset, vasta-aiheet, pitoisuusseuranta, herkkyysmääritykset, laimennosohjeet, valikoiman ja suositusten mukaisuus, hoidon kesto) • tehdä retrospektiivistä analyysiä ja auditointeja koskien toteutuneen mikrobilääkehoidon laatua. Tämä voi kattaa esimerkiksi: – erilaisissa infektioissa käytetyt mikrobilääkkeet ja sairaalan suositusten noudattaminen – mikrobilääkehoidon de-eskalaation valvominen – eli laboratoriotulosten tullessa, mikrobilääke tulee aina mahdollisuuksien mukaan vaihtaa vähemmän laajakirjoiseen lääkkeeseen sairaalan suositusten mukaisesti – valitun mikrobilääkeprofylaksin leikkausten yhteydessä ja sairaalan suositusten noudattamisen – terapeuttisen pitoisuusseurannan asianmukaisen toteutumisen valvonta esimerkiksi aminoglykosidi- ja glykopeptidiantibiooteilla – erilaisten mikrobilääkehoitojen keston seurannan • huolehtia, että parenteraalinen mikrobilääkehoito vaihdetaan oraaliseen heti kun mahdollista• analysoida mikrobilääkkeisiin liittyviä lääkityspoikkeamia• kouluttaa henkilökuntaa mikrobilääkkeistä• tehdä toimintaohjeita ja suosituksia yhdessä muun mikrobilääkkeiden käytön ohjaustiimin kanssa

Taulukko 2. Farmasian ammattilaisille sopivia toimenkuvia sairaaloissa liittyen mikrobilääkkeiden käytön ohjaukseen


SUMMARY

The Role of Pharmacy Professionals in Hospitals' Antimicrobial Stewardship Programs

➔ Niina Laine* 1, 2PhD in Clin [email protected]

➔ Kvarnström Kirsi3, 4

Senior Pharmacist-in-Charge (M.Sc. Pharm.; PhD student)

➔ Schepel Lotta3, 4

Medication Safety Coordinator (M.Sc. Pharm.; PhD student

1Children´s Hospital, Helsinki University Central Hospital

2Division of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Pharmacy, University of Helsinki

3HUS Pharmacy, Helsinki University Hospital (HUS)

4Sairaala- ja terveyskeskusfarmasian erikoistumiskoulutus, Farmasian tiedekunta, Helsingin yliopisto

*Correspondence

New EU directive dealing with prudent use of antimi-crobials highlights the role of pharmacists when bat-tling against antimicrobial resistance. The directive recommends creating a national strategy to battle an-timicrobial resistance and involve pharmacy profes-sionals, both inpatient and outpatient settings. One aim of international Joint Commission Internation-al (JCI) – health care quality standards is to have an evidence-based antimicrobial stewardship program. JCI highlights the role of pharmacists in multidisci-plinary antimicrobial stewardship programs and in verifying the appropriateness of antimicrobial pre-scriptions. This goal is uniform with the EU directive. In Finland, one of the first organizations that have decided to apply the JCI quality accreditation is The Pediatric and Adolescent Units in the Helsinki Uni-versity Hospital District (HUS). PhD research focus-ing on clinical pharmacy investigated the appropri-ateness, quality and safety of antimicrobial therapy in HUS Children's Hospital between 2012 and 2017. It was discovered that pharmacists’ knowledge should be utilized as a part of multidisciplinary antimicro-bial stewardship program. To promote the rational use of antimicrobials, implementing the recommen-dations of the EU directive is needed. The knowledge and skills of pharmacists should be better utilized in order to ensure rational antimicrobial therapy in Finnish hospitals.

Key words: antibiotic resistance, antimicrobial stewardship program, clinical pharmacy, hospital pharmacy, infectious diseases pharmacist

Sidonnaisuudet: N. Laine: Toimitusjohtaja, Aino ja Eino Lääkehoitopalvelut Oy

KIRJALLISUUS

ECDC: Summary of the latest data on antibiotic consumption in EU: 2017. www.ecdc.europa.eu. Haettu internetistä 12.3.2018.

EU Guidelines for the prudent use of antimicrobials in human health. 2017. Commission notice 2017/C212/01.

Joint Commission International: Who is JCI. Haettu internetistä 6.3.2018: https://www.jointcommissioninternational.org/about-jci/who-is-jci/

Joint Commission International Accreditation Standards for Hospitals (including standards for academic medical center hospitals). 6th edition, 2016.

Laine N: Use of Antimicrobials in a Tertiary Children’s Hospital. Väitöskirja. Helsingin yliopisto, 2017, URN:ISSN:ISSN 2342-317X

Laine N, Hoppu K., Airaksinen M., Saxen H: Antimicrobial consumption in a tertiary children’s hospital in Finland (2003–2013), Eur J Hosp Pharm, 2016, doi: 10.1136/ejhpharm-2015-000766

Laine N, Kaukonen A-M, Hoppu K, Airaksinen M, Saxen H: Off-label use of antimicrobials in neonates in a tertiary children’s hospital. Eur J Clin Pharmacol 73: 609–614, 2017

Laine N, Vaara M, AnttilaV-J ym.: Evaluation of antimicrobial therapy of blood culture positive healthcare-associated infections in children, PlosOne, 2015, doi:10.1371/journal.pone.0141555

Wiffen P: Pharmacists are the gatekeepers to the use of antimicrobials. Eur J Hosp Pharm 24: 313, 2017


Munuaisten vajaatoiminta – huomaamatta jäävä lääkehoidon ongelma?

➔ Pirkko Paakkari* LKT, asiantuntijalääkäriKustannus Oy [email protected]

➔ Marja ForsellFM, toimituspäällikköKustannus Oy Duodecim

*Kirjeenvaihto

TIIVISTELMÄMunuaisten vajaatoiminta yleistyy väestössä ikääntymisen myötä, mutta se jää kuitenkin usein huomaamat-ta. Yhdysvalloissa ja Euroopassa tehdyissä tutkimuksissa selvisi, että vain murto-osa potilaista tiesi sairasta-vansa munuaisten vajaatoimintaa. Jos munuaisten vajaatoimintaa ei oteta huomioon lääkehoidossa, tulok-sena on usein lääkkeen haittavaikutusten lisääntyminen sekä joskus myös lääkkeen tehon heikkeneminen.

Tavallisia lääkeryhmiä, joihin kuuluvien lääkkeiden annos pitäisi tarkistaa ainakin vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavan kohdalla, ovat muun muassa verenpainelääkkeet (etenkin ACE:n estäjät), opioi-dit ja tulehduskipulääkkeet. Tulehduskipulääkkeitä ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairas-taville potilaille. Heille itsehoidon vaihtoehtoja ovat lähinnä paikallisesti käytettävät tulehduskipugeelit tai parasetamoli.

Vajaatoiminnan havaitsemiseksi munuaisten toiminta (glomerulusfiltraatio, GFR-arvo) olisi hyvä määrit-tää aina kun potilaan kreatiiniarvo on koholla sekä yli 65-vuotiaiden lääkityksen aloituksen yhteydessä. Mu-nuaisen vajaatoiminnan hoidossa on tärkeää yrittää estää taudin eteneminen sekä vajaatoimintaan liittyvät komplikaatiot.

Terveysportin Lääkkeet ja munuaiset -sovelluksessa on GFR-laskuri, josta löytyy myös tietoa Suomessa myyntiluvallisten lääkkeiden annossuosituksista munuaisten vajaatoiminnassa sekä myös lukuisien erityis-lupavalmisteiden annossuositukset kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa.

Avainsanat: munuaiset, munuaisten vajaatoiminta, verenpainelääkkeet opioidit, tulehduskipulääkkeet

Munaisten kroonisen vajaatoiminnan havaitsemiseksi GFR-arvo olisi hyvä määrittää yli 65-vuotiailta lääkitystä aloitettaessa. Jos vajaatoimintaa havaitaan, niin sitä tulisi myös seurata säännöllisesti. Näin ei valitettavasti vielä aina tehdä. Toivommekin, että farmasian ammattilaiset voisivat omalta osaltaan olla edistämässä tietoisuuden lisääntymistä tästä asiasta muissakin tilanteissa kuin lääkehoidon arviointien yhteydessä.


JOHDANTOEri maiden tutkimuksissa koko väestöstä 10–15 pro-sentilla on munuaisten vajaatoiminta, ja sen esiinty-vyys lisääntyy ikääntymiseen liittyvien sairauksien, erityisesti diabeteksen sekä verenkierron muutosten myötä. Noin 30–40 prosentilla yli 65-vuotiaista mu-nuaisten toiminta on heikentynyt (Eckardt ym. 2013, Hill 2016).

Vajaatoiminta määritetään munuaisten hiussuo-nikerästen suodatusnopeuden (glomerulusfiltraatio, GFR) perusteella: GFR 90–60 ml/min on lievä, 60–30 ml/min keskivaikea ja 30–15 ml/min vaikea vajaatoi-minta. Alle 15 ml/min arvoilla tarvitaan jo dialyysi-hoitoa (loppuvaiheen vajaatoiminta).

Vajaatoiminta jää usein huomaamatta. Oregonin osavaltiossa tehdyn selvityksen mukaan perustervey-denhuollossa tila oli jäänyt toteamatta puolella mu-nuaisten vajaatoimintaa sairastavista (Rao ym. 2013). Maailmalla julkaistujen tutkimusten mukaan ihmiset eivät välttämättä tiedä munuaisten vajaatoiminnas-taan edes sen jälkeen, kun tila on jossakin todettu. Lähes 3 000 munuaisten vajaatoimintapotilaan tut-kimuksessa lievää vajaatoimintaa sairastavista vain 5 prosenttia ja vaikeaa vajaatoimintaa sairastavista 40 prosenttia oli selvillä vajaatoiminnastaan (Plan-tinga ym. 2008). Edes kliinisten löydösten (mm. al-buminuria, hyperkalemia, hyperfosfatemia, anemia) olemassaolo ei näytä parantavan tilannetta olennai-sesti. Vaikka potilailla oli 2–4 vajaatoimintaan liitty-vää löydöstä, 90 prosenttia ei tiennyt siitä (Tuot ym. 2011). Sairaalaan joutuneista amerikkalaisista poti-laista, joilla oli munuaisten vajaatoiminta, vain kol-mannes osasi kertoa, että heillä on ’munuaisongel-mia’. Vaikeaa vajaatoimintaa sairastavista 48 prosent-tia tiesi tästä ongelmastaan (Saunders MR ym. 2015). Tilanne ei näytä paremmalta eurooppalaisissakaan tutkimuksissa. Saksalaisista vähintään keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista henkilöistä vajaa kolmannes (28 %) oli tietoinen vajaatoiminnas-taan (Girndt ym. 2016).

Munuaisten vajaatoimintaan liittyviä tavallisia ongelmalääkkeitä Verenpainelääkkeet Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät (ACE:n estäjät) ja angiotensiinireseptorin (AT-resep-torin) salpaajat ovat hyödyllisiä verenpainelääkkeitä diabetesta ja varhaista munuaistautia sairastavien ve-renpaineen hoidossa, mutta ne voivat etenkin suuri-na annoksina myös aiheuttaa munuaisten vajaatoi-minnan pahenemista. Vaara on suurin potilailla, joilla

on myös sydämen vajaatoiminta tai jotka käyttävät samanaikaisesti diureetteja tai tulehduskipulääkkeitä (Dreischulte ym. 2015). Mitä vaikeampi munuaisten tai sydämen vajaatoiminta, sitä varovaisemmin hoito on aloitettava ja munuaisten toimintaa on seuratta-va tiheästi. Hypovolemia esimerkiksi oksentelun tai ripulin yhteydessä voi romahduttaa munuaisten toi-minnan potilaalla, joka tavallisesti sietää hyvin ACE:n estäjää tai AT-reseptorin salpaajaa (Ahmed ym. 2016).

Hydroklooritiatsidi eliminoituu lähes täysin virt-saan, ja sen puoliintumisaika pitenee huomattavas-ti munuaisten vajaatoiminnassa, joten sen ylläpito-annoksia täytyy pienentää, ja munuaisten toimintaa ja elektrolyyttitasapainoa on seurattava tarkoin. Vai-keassa munuaisten vajaatoiminnassa tiatsidin teho heikkenee.

OpioiditUseimmat opioidit, muun muassa morfiini, trama-doli, kodeiini, petidiini ja metadoni kumuloituvat munuaisten vajaatoiminnassa ja aiheuttavat muun muassa sekavuutta ja muita keskushermostoperäi-siä haittavaikutuksia käyttäjille, ellei annosta soviteta glomerulussuodoksen mukaan. Morfiinin ja kodeii-nin epävarman kinetiikan ja kumuloituvien toksisten metaboliittien vuoksi niitä, samoin kuin pitkävaikut-teista tramadolia, pitäisi käyttää erittäin varoen mu-nuaispotilailla, ja niiden käyttöä olisi viisainta välttää kokonaan viimeistään keskivaikeassa vajaatoiminnas-sa (Mercandante & Arcuri 2004, Lee ym. 2016).

TulehduskipulääkkeetTulehduskipulääkkeet eivät ole suositeltavia munu-aispotilaille. Viimeistään vaikeaa vajaatoimintaa sai-rastaville pitäisi löytää turvallisempia kivun hoidon vaihtoehtoja, kuten paikallisesti käytettävät tuleh-duskipulääkegeelit tai parasetamoli. Erityisen hai-tallista on tulehduskipulääkkeiden käyttäminen sa-manaikaisesti reniini-angiotensiinijärjestelmän es-täjien kanssa.

Tulehduskipulääkkeet vähentävät glomerulusfilt-raatiota, mutta nuorilla ja terveillä vaikutus on taval-lisesti vähäinen ja ohimenevä. Ne voivat kuitenkin aiheuttaa myös vakavaa, jopa pysyvää munuaisvau-riota, ja akuutin munuaisten vajaatoiminnan riski on tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä tutkimuksesta riippuen kaksin-kolmikertainen verrattuna ei-käyt-täjiin; munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla jopa viisinkertainen (Huerta ym. 2005, Zhang ym. 2017). Muita haittoja ovat natriumin ja kaliumin erittymi-sen väheneminen munuaisissa, mikä voi johtaa ve-

renpaineen kohoamiseen ja turvotuksiin. Koksibien munuaisvaikutukset ovat samanlaisia kuin epäse-lektiivisillä tulehduskipulääkkeillä (Swan ym. 2000).

Lievässä vajaatoiminnassa lyhytaikainen tulehdus-kipulääkkeen käyttö on yleensä haitatonta, ainakin jos käyttäjällä ei ole nestevajausta tai sydämen va-jaatoimintaa. Pitkäaikaisessa käytössä munuaisten toimintaa pitäisi seurata. Iäkkäillä jopa mini-ASA-annos voi heikentää munuaisten toimintaa. (Segal ym. 2006).

Muistetaanko munuaiset lääkehoidossa?Ranskassa tehtiin kolmen kaupungin asukkaille laa-ja terveystutkimus, jossa mitattiin myös munuaisten toiminta ja selvitettiin lääkehistoria. Kaikkiaan yli 10 prosenttia väestöstä käytti lääkettä, jonka annostusta olisi pitänyt muuttaa munuaisten vajaatoiminnan ta-kia. Aineistossa oli noin 8 000 yli 65-vuotiasta, joista noin 1 200:lla GFR oli alle 60 ml/min, eli heillä oli vä-hintään keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Lie-vää tai keskivaikeaa vajaatoimintaa sairastavista hen-kilöistä puolella oli munuaisten kannalta sopimaton lääke tai lääkkeen annos, vaikeaa vajaatoimintaa sai-rastavista lähes kaikilla (96 %; vasta-aiheinen lääke oli 48 %:lla) (Breton ym. 2011).

Yli 65-vuotiaista vaikeaa munuaisten vajaatoimin-taa sairastavista amerikkalaisista veteraaneista kol-manneksella oli vähintään yksi munuaisten vajaatoi-minnan kannalta sopimaton lääke tai väärä annos. Ranitidiini, allopurinoli ja metformiini ja gemfibrot-siili kuuluivat yleisimpiin näistä lääkkeistä (Chang ym. 2015).

Lääkkeiden sopivuuden tarkistaminen ei onnistu aina edes iäkkäiden hoitolaitoksissa. Saksalaisessa tutkimuksessa 21 hoitokodin 852 vanhuspotilaasta li-ki puolella (48,2 %) oli keskivaikea ja 15,5 prosentilla vaikea munuaisten vajaatoiminta; tieto munuaisten toiminnasta puuttui 20 prosentilta asukeista. Noin puolet hoitolaitoksissa käytetyistä lääkkeistä edellyt-ti annoksen muutosta tai oli vasta-aiheisia munuais-ten vajaatoiminnassa. Kaikista potilaista joka viides käytti vakituisesti lääkettä, joka oli vasta-aiheinen tai jonka annos oli väärä. Yleisimpiä epäsopivia lääkkei-tä olivat metformiini, ramipriili ja kalium (Hoffmann ym. 2016).

Myös tuore australialaistutkimus osoitti, että mu-nuaisten vajaatoiminta jää usein huomiotta ja lääki-tys sovittamatta. Retrospektiivisesti tutkittiin noin 30 000:n yli 65-vuotiaan potilaan tiedot, joista kävi ilmi, että dokumentoitua tietoa munuaisten toiminnasta löytyi vain 25 prosentilta potilaista (n = 7 625). Näis-

tä potilaista yli puolelle oli määrätty vähintään yhtä tutkituista 31:stä munuaisten kautta eliminoituvasta lääkkeestä, ja edelleen, heistä vajaalle kolmanneksel-le annoksella, joka ei ollut asianmukaisesti sovitettu munuaisten toiminnan mukaan. Tavallisimpia on-gelmalääkkeitä olivat diabeteslääkkeet, bisfosfonaatit ja reniini-angiotensiinijärjestelmää estävät lääkkeet (Khanal ym. 2015).

Pohjois-Ruotsissa käytiin läpi 428:n yli 65-vuotiaan sairaalaan otetun potilaan sairaus- ja lääkehistoria, jossa kiinnitettiin huomiota erityisesti munuaisten kautta erittyviin lääkkeisiin. Munuaisten toiminta oli heikentynyt (alle 60 ml/min) 65,4 prosentilla otokses-ta. Epäsopivia lääkityksiä oli vähemmän kuin saksa-laisissa tutkimuksissa: noin 10 prosentilla potilaista munuaisten toiminnan edellyttämää muutosta ei ol-lut huomioitu (Sönnerstam ym. 2016).

Seuraamuksia munuaisten unohtamisestaKrooninen munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa useimpien lääkkeiden eliminaatioon. Mitä suurem-pi osuus lääkkeen eliminaatiosta tapahtuu munuais-ten kautta, sitä enemmän munuaistoiminnan heik-keneminen pidentää lääkkeen puoliintumisaikaa ja lisää lääkkeen kumuloitumisen vaaraa.

Jos annosta ei soviteta munuaisten toiminnan mu-kaan, tuloksena on useimmiten lääkkeelle ominais-ten haittavaikutusten lisääntyminen, mutta joskus myös lääkkeen tehon heikkeneminen; muun muassa hydroklooritiatsidin ja nitrofurantoiinin teho heikke-nee vaikeassa munuaisten kroonisessa vajaatoimin-nassa. Lääkkeen toksisten metaboliittien kumuloi-tuminen voi tuottaa lääkkeen tavallisista haitoista poikkeavia ongelmia. Munuaisten vajaatoimintaan voi lisäksi liittyä lääkkeitä metaboloivien entsyymi-en, kuljetinproteiinien tai lääkkeiden proteiineihin sitoutumisen muutoksia. Nämä tekijät voivat muut-taa myös muiden kuin pääosin munuaisten kautta poistuvien lääkkeiden eliminaatiota. Loppuvaiheen vajaatoiminnassa dialyysi voi edellyttää uusia lääke-annosten muutoksia.

Norjalaisessa tutkimuksessa selvitettiin munuais-ten kannalta riskin aiheuttavien lääkkeiden käytön yleisyyttä ja niihin liittyviä ongelmia viiteen sairaa-laan otetuilla potilailla (n= 808). Potilaista 201:llä oli vähintään keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, ja heistä 62 prosentilla oli vasta-aiheisesta tai väärällä annoksella annetusta lääkkeestä johtuva haittavai-kutus. Yleisimpiä riskilääkkeitä olivat ACE:n estäjät, opioidit, tulehduskipulääkkeet, antitromboottiset lääkkeet ja mikrobilääkkeet (Blix ym. 2006).


Amerikkalaisessa tutkimuksessa käytiin läpi kuu-teen sairaalaan otetun 110 000 potilaan munuais-ten toiminta ja munuaisten kautta eliminoituvien tai munuaistoksisten lääkkeiden käyttö. Noin 18 000 potilaalla oli munuaisten vajaatoiminta, ja heistä va-littiin satunnaisesti 900 henkilöä, joiden mahdol-liset lääkehaitat käytiin läpi. Heistä 498 oli altistu-nut lääkkeelle, joka olisi voinut aiheuttaa haittaa, ja 90:llä todettiin lääkkeestä aiheutunut haittavaiku-tus. Haittavaikutuksista 91 prosenttia olisi ollut es-tettävissä tarkistamalla munuaisten toiminnan edel-lyttämä annos. Huomattavaa on, että haittavaiku-tuksista 51 prosenttia oli vakavia, 44 prosenttia mer-kittäviä ja 4,5 prosenttia henkeä uhkaavia (Hug ym. 2009).

Vuonna 2016 julkaistussa tutkimuksessa todettiin 500 000 kanadalaisen aikuispotilaan aineistosta, et-tä kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavan potilaan riski saada sairaalahoidon aikainen komp-likaatio oli kaksinkertainen verrattuna munuaisten suhteen terveisiin potilaisiin. Vaikeaa vajaatoimintaa sairastavilla riski oli 80 prosenttia suurempi. Yhtenä syynä tähän pidettiin sitä, että munuaisten vajaatoi-mintaa ja sen edellyttämiä lääkityksen muutoksia ei ollut huomioitu riittävästi (Bohlouli 2016).

Vaikka tulehduskipulääkkeiden haitallisuus mu-nuaisille tunnetaan hyvin, niitä kuitenkin käytetään yleisesti. Amerikkalaisen ja australialaisen tutkimuk-sen mukaan vähintään vaikeaa kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavista henkilöistä yli 15 prosen-tille oli määrätty tulehduskipulääkkeitä, englantilai-sessa tutkimuksessa yli 11 prosentille (Patel ym. 2012, Hull ym. 2014, Adams ym. 2011).

Saksassa tutkittiin noin 700:aa hoitokodeissa ole-vaa iäkästä henkilöä, joista 15 prosentilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR alle 30 ml/min). Kai-kista tutkituista 20 prosenttia oli hoidettu vähintään yhdellä tulehduskipulääkkeellä. Myös vaikeaa vajaa-toimintaa sairastavilla luku oli 21 prosenttia huoli-matta siitä, että käyttö oli myös valmisteyhteenveto-jen mukaan vasta-aiheista (Dörks ym. 2016).

Munuaisten vajaatoiminnan pahenemisen ehkäisyVajaatoiminnan havaitsemiseksi GFR olisi hyvä mää-rittää aina kun potilaan kreatiniiniarvo on koholla se-kä yli 65-vuotiaiden lääkitystä aloitettaessa. Kun mu-nuaisten toiminta on heikentynyt, on tärkeää yrittää estää taudin eteneminen ja välttää vajaatoimintaan liittyviä komplikaatioita. Tähän pyritään muun mu-assa verenpaineen ja diabeteksen hyvällä hoidolla,

kalsium–fosforitasapainon seuraamisella ja anemi-an korjaamisella.

Akuuttia munuaisten lisävauriota voivat aiheut-taa kuivuminen esimerkiksi oksentelun, ripulin tai fyysisen rasituksen yhteydessä, sekä munuaistoksiset lääkkeet. Iäkkäillä vajaatoiminnan pahenemisen ris-ki on suurentunut paitsi ikään liittyvän munuaisten toiminnan heikkenemisen myös monien sairauksien, kuten diabeteksen ja sydämen vajaatoiminnan sekä monilääkityksen myötä.

Munuaisten kautta eliminoituvien lääkkeiden kohdalla on tarkistettava annoksen muutoksen tar-ve ja sovitettava se munuaisten toiminnan ja potilaan vasteen mukaan. Joskus voi olla tarpeen seurata lääk-keen pitoisuuksia seerumissa. Munuaissairailla pitää kiinnittää huomiota myös itsehoitolääkkeiden, erityi-sesti tulehduskipulääkkeiden, käyttöön.

Lääketieto munuaisista TerveysportissaKaikkia asioita ei onneksi tarvitse muistaa itse. Ter-veysportissa olevassa Lääkkeet ja munuaiset -tieto-kannassa (renbase©) on GFR-laskuri, jonka avulla voi arvioida munuaisten toiminnan, jos tiedetään poti-laan sukupuoli, kreatiniiniarvo ja ikä. Tietokannas-ta löytyvät kaikkien Suomessa kaupan olevien lääk-keiden annossuositukset munuaisten vajaatoimin-nan eri asteissa, myös dialyysipotilaalle, jos kyseistä tietoa on kirjallisuudessa löydettävissä. Lisäksi tie-tokannasta löytyy satojen erityisluvalla käytettävien lääkeaineiden annostiedot kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Annossuositusten lisäksi tietokan-nassa on myös muuta munuaisten kannalta oleellista tietoa, esimerkiksi tieto lääkkeen munuaistoksisuu-desta tai lääkkeen turvallisen käytön edellyttämästä seurannasta.

JOHTOPÄÄTÖKSET Munuaisten kroonisen vajaatoiminnan havaitsemi-seksi GFR-arvo olisi hyvä määrittää yli 65-vuotiailta lääkitystä aloitettaessa. Jos vajaatoimintaa havai-taan, niin sitä tulisi myös seurata säännöllisesti. Näin ei valitettavasti vielä aina tehdä. Toivomme-kin, että farmasian ammattilaiset voisivat omalta osaltaan olla edistämässä tietoisuuden lisääntymis-tä tästä asiasta muissakin tilanteissa kuin lääkehoi-don arviointien yhteydessä.

SUMMARY

Renal failure – an unnoticed problem in drug therapy?

➔ Pirkko Paakkari* MD, PhD, Medical ExpertDuodecim Medical Publications [email protected]

➔ Marja ForsellMA, Managing EditorDuodecim Medical Publications LTD

*Correspondence

Renal failure becomes more common with age but remains unnoticed too often. Studies in USA and Europe revealed that only a fraction of people were aware of their renal failure. Negligence of renal fail-ure when planning patient's medical treatment often leads to adverse drug reactions, and sometimes also to reduced efficacy of the drug.

Common drug classes that call for checking the dosage at least for patients with severe renal failure include antihypertensives (especially ACE inhibitors), opioids and anti-inflammatory analgesics. The pa-tients with severe renal failure should not use an-ti-inflammatory analgesics. Topical analgesics and paracetamol are safer non-prescription alternatives for them.

In order to detect renal failure, glomerular filtra-tion rate (GFR) should be determined whenever pa-tient's creatine level is elevated, or new medication is prescribed for a patient over 65 years old. In patients with kidney failure it is essential to prevent progres-sion of the disease and complications.

The Renbase© database includes a GFR calculator. From the database, GFR dependent dose recommen-dations can be found for the licensed drugs in Fin-land as well as dosage recommendations for many drugs with special permission for compassionate use.

Key words: kidneys, renal failure, antihypertensive drugs, opioids, non-steroidal anti-inflammatory drugs


KIRJALLISUUS Adams RJ, Appleton SL, Gill TK, Taylor AW, Wilson DH, Hill CL: Cause for concern in the use of non-steroidal anti-inflammatory medications in the community – a population-based study. BMC Family Practise 12: 70, 2011

Ahmed A, Jorna T, Bhandari S: Should we STOP Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers in advanced kidney disease? Nephron 133: 147–58, 2016Blix HS, Viktil KK, Moger TA, Reikvam A: Use of renal risk drugs in hospitalized patients with impaired renal function – an underestimated problem? Nephrol Dial Transplant 21: 3164–3171, 2006

Bohlouli B, Tonelli M, Jackson T, Hemmelgam B, Klarenbach S: Risk of hospital-aquired complications in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 11: 956–963, 2016

Breton G, Froissart M, Janus N ym.: Inappropriate drug use and mortality in community-dwelling elderly with impaired kidney function – the Three-City population-based study. Nephrol Dial Transplant 26: 2852–2859, 2011

Chang F, O’Hare AM, Miao Y, Steinman MA: Use of renally inappropriate medications in older veterans: A national study. J Am Geriatr Soc 63: 2290–2297, 2015

Dreischulte T, Morales DR, Bell S: Combined use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with diuretics and/or renin-angiotensin system inhibitors in the community increases the risk of acute kidney injury. Kidney Int 88: 396–403, 2015

Dörks M, Herget-Rosenthal S, Scmiemann, Hoffmann F: Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and renal failure in nursing home residents-results of the study "Inappropriate medication in patients with renal insufficiency in nursing homes". Wien Klin Wochenschr 128: 287–290, 2016

Eckardt KU, Coresh J, Devuyst O ym.: Evolving importance of kidney disease: from subspecialty to global health burden. Lancet 382: 158–169, 2013

Girndt M, Trocchi P, Scheidt-Nave C, Markau S, Stang A: The prevalence of renal failure – results from the German Health Interview and Examination Survey for Adults, 2008-2011 (DEGS1) Dtsch Arztebl Int 113: 85–91, 2016 Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, hirst JA, O´Callaghan CA, Lasserson DS: Global prevalence of chronic kidney disease – A systematic review and meta-aAnalysis. PLoS One 11(7), 2016

Hoffmann F, Boeschen D, Dörks M ym.: Renal insufficiency and medication in nursing home residents—a cross-sectional study (IMREN) Dtsch Arztebl Int 113: 92–98, 2016

Huerta C, Castellsague J, Varas-Lorenzo C, Garcia rodriguez LA: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. Am J Kidney Dis 45: 531–539, 2005

Hug BL, Witkowski DJ, Sox CM ym.: Occurrence of adverse, often preventable, events in community hospitals involving nephrotoxic drugs or those excreted by the kidney. Kidney Int 76: 1192–1198, 2009

Hull S, Mathur R, Dreyer G ym.: Evaluating ethnic differences in the prescription of NSAIDs for chronic kidney disease: a cross-sectional survey of patients in general practice. Br J Gen Pract 64(624):e448-e455, 2014

Khanal A, Peterson GM, Castelino RL, Jose MD: Potentially inappropriate prescribing of renally cleared drugs in elderly patients in community and aged care settings. Drugs Aging 32: 391–400, 2015

Lee KA, Ganta N, Horton JR, Chai E: Evidence for neurotoxicity due to morphine or hydromorphone use in renal impairment: A systematic review. J Palliat Med Nov 19: 1179–1187, 2016

Mercandante S, Arcuri E. Opioids and renal function. J Pain 5: 2–19, 2004

Patel K, Diamantidis C, Zhan M: The influence of creatinine versus GFR on NSAID prescriptions in CKD. Am J Nephrol 36: 19–26, 2012

Plantinga LC, Boulware LE, Coresh J ym.: Patient awareness of chronic kidney disease: trends and predictors. Arch Intern Med 168: 2268–2275, 2008

Rao MK, Morris CD, O’Malley JP, davis MM, Mori M, Anderson S: Documentation and management of CKD in rural primary care. Clin J Am Soc Nephrol 8: 739–748, 2013

Saunders MR, Kim SD, Patel N, Meltzer DO, Chin MH: Hospitalized Patients Frequently Unaware of Their Chronic Kidney Disease J Hosp Med 10: 619–622, 2015

Segal R, Lubart E, Leibovitz A, Iaina A, Caspi D: Renal effects of low dose aspirin in elderly patients. Isr Med Assoc J 8: 679–682, 2006

Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC ym.: Effect of cyclo-oxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. Ann Intern Med 133:1–9, 2000

Sönnerstam E, Sjölander M, Gustafsson M: Inappropriate prescription and renal function among older patients with cognitive impairment. Drugs Aging 33: 889–899, 2016

Tuot DS, Plantinga LC, Hsu CY ym.: Chronic kidney disease awareness among individuals with clinical markers of kidney dysfunction. Clin J Am Soc Nephrol 6: 1838–1844, 2011

Zhang X, Donnan PT, Bell S, Guthrie D: Non-steroidal anti-inflammatory drug induced acute kidney injury in the community dwelling general population and people with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. MC Nephrol 18: 256, 2017


Lääkkeiden saatavuus ja saavutettavuus – lääkkeiden saatavuusongelmat Suomessa ja harvinaislääkkeiden saavutettavuus Euroopassa

➔ Kati SarnolaTutkija, FaT, LHALääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea [email protected]

TIIVISTELMÄJohdanto: Lääkkeiden hyvä saatavuus on viime aikoina noussut kansainväliseen keskusteluun. Tutkimuk-sessa selvitettiin lääkkeiden saatavuusongelmien yleisyyttä, syitä ja vaikutuksia suomalaisille apteekeille se-kä saatavuusongelmien syitä lääkeyritysten ja lääketukkukauppojen näkökulmasta Suomessa. Lisäksi selvi-tettiin, onko harvinaislääkkeille käytössä erillistä hinta- tai korvattavuussääntelyä, sekä tutkittiin kymme-nen harvinaislääkkeen saatavuutta, jakelukanavia ja potilaan omavastuukäytäntöä avohoidossa Euroopassa.

Aineistot ja menetelmät: Lääkkeiden saatavuusongelmien yleisyyttä, syitä ja vaikutuksia tutkittiin 129 suo-malaisen apteekin (66 %, n=195) raportoinneista. Saatavuusongelmien syitä selvitettiin lisäksi haastattelutut-kimuksella Suomessa toimivien lääkeyritysten ja lääketukkukauppojen edustajille (n=30). Harvinaislääkkei-den saavutettavuutta tutkittiin viranomaiskyselyllä 24:ssä Euroopan maassa.

Tulokset: Lähes 80 prosentilla apteekeista oli saatavuusongelmia päivittäin tai lähes päivittäin. Saatavuuson-gelmien syy oli tiedossa apteekeille 11 prosentissa saatavuuskatkostapauksista. Kolmasosa tapauksista aiheutti ongelmia apteekeille. Lääkkeiden saatavuusongelmien syynä olivat tavallisimmin Suomen lääkemarkkinoi-den pieni koko (n=29) ja äkilliset kysynnän muutokset (n=28). Suurimmassa osassa Euroopan maista ei ollut erillistä hinta- (n=20) tai korvattavuussääntelyä (n=22) harvinaislääkkeille. Kymmenestä harvinaislääkkeestä keskimäärin viisi oli saatavilla. Lääkkeet toimitettiin yleisimmin apteekeista. Apteekeista toimitetuista lääk-keistä potilaat maksoivat yleensä osan lääkkeen hinnasta itse. Muista terveydenhuollon yksiköistä potilaat saivat lääkkeet yleensä veloituksetta.

Johtopäätökset: Lääkkeiden saatavuusongelmat ovat yleisiä suomalaisille apteekeille. Valtaosa saatavuuskat-kostapauksista ei aiheuta ongelmia apteekeille. Lääkkeiden saatavuusongelmien taustalta löytyi tyypillisem-min tarjonnasta kuin kysynnästä johtuvia syitä. Suurimmassa osassa Euroopan maista ei ole erillistä säänte-lyä päätettäessä harvinaislääkkeiden hinnasta tai korvattavuudesta. Kymmenen tutkimuksessa tarkastellun harvinaislääkkeen saatavuus, jakelukanavat ja potilaan omavastuukäytäntö vaihtelevat maittain.

Avainsanat: lääkkeet; saatavuus; saavutettavuus; puutteet; harvinaiset taudit; lääkepolitiikka; kysely-tutkimus; haastattelututkimus

Proviisori Kati Sarnolan sosiaalifarmasian oppiaineeseen kuulunut väitöskirja ”Lääkkeiden saatavuus ja saa-vutettavuus, Tutkimus lääkkeiden saatavuusongelmista Suomessa ja harvinaislääkkeiden saavutettavuudesta Euroopassa” (Availability and accessibility of medicines, A study of medicine shortages in Finland and acces-sibility of orphan medicines in Europe) tarkastettiin Itä-Suomen yliopistossa terveystieteiden tiedekunnassa 17.8.2018. Vastaväittäjänä toimi professori Erkki Palva ja tilaisuuden valvojana Johanna Timonen Itä-Suomen yliopistosta. Väitöskirja on luettavissa kokonaisuudessaan Itä-Suomen yliopiston UEF Electronic Publications -palvelussa: http://epublications.uef.fi/index.php

Väitöskirja perustuu seuraaviin julkaisuihin:• Heiskanen K, Ahonen R, Karttunen P, Kanerva R, Timonen J: Medicine shortages – A study of community pharmacies in Finland. Health Pol 119: 232–238, 2015• Heiskanen K, Ahonen R, Kanerva R, Karttunen P, Timonen J: The reasons behind medicine shortages from the perspective of pharmaceutical companies and pharmaceutical wholesalers in Finland. PLoS One 12(6): e0179479, 2017• Sarnola K, Ahonen R, Martikainen JE, Timonen J: Policies and availability of orphan medicines in outpatient care in 24 European countries. Eur J Clin Pharmacol 74(7): 895–902, 2018


JOHDANTO Lääkkeiden hyvän saatavuuden turvaaminen on vii-me vuosina noussut kansainväliseen keskusteluun, sillä potilaat eivät aina saa tarvitsemiaan lääkkeitä käyttöönsä. Lääke on potilaan saatavilla, kun se on olemassa, sille on myönnetty myyntilupa ja se on tuo-tu markkinoille (Thieren 2005, Habl ja Bachner 2011). Lääkkeen saatavuusongelmalla tarkoitetaan hankin-taongelmaa, joka vaikuttaa potilaan hoitoon ja jon-ka johdosta tavanomaisia hankinta- ja toimintatapo-ja joudutaan muuttamaan (Besançon ja Chaar 2013). Kansainvälisten tutkimusten mukaan lääkkeiden saatavuusongelmat ovat sairaaloissa yleisiä ja niiden määrä on kasvussa (Claus ym. 2015). Saatavuusongel-mia esiintyy yleisesti käytetyissä lääkeryhmissä, ku-ten keskushermostoon vaikuttavissa lääkkeissä ja in-fektiolääkkeissä. Avohoidossa lääkkeiden saatavuus-ongelmien yleisyydestä ja lääkeryhmistä, joita ongel-mat koskettavat, on vain vähän tietoa, sillä aiheesta on julkaistu vasta yksittäisiä tutkimuksia (esim. Ca-nadian Pharmacists’ Association 2010).

Lääkkeiden saatavuusongelmien tiedetään vaikut-tavan negatiivisesti esimerkiksi potilaiden hoitoon ja terveydenhuollon ammattilaisten työhön (McLaugh-lin ym. 2013, Tan ym. 2016). Saatavuusongelmat ai-heuttavat esimerkiksi lääkehoidon ja leikkauksien viivästymistä ja lisäävät terveydenhuollon ammatti-laisten työtaakkaa. Saatavuusongelmat lisäävät myös terveydenhuollon kustannuksia, sillä niiden vuoksi voidaan joutua valitsemaan lääkehoito, joka on alku-peräistä hoitoa kalliimpi (Kaakeh ym. 2011). Vaikka saatavuusongelmien haitalliset vaikutukset tunne-taan, niiden taustalla olevat syyt ovat harvoin tiedos-sa (Hawley ym. 2016). Ongelmien taustalla voivat olla esimerkiksi tuotannolliset syyt, raaka-ainepuutok-set tai kysynnän muutokset (Claus ym. 2015, Haw-ley ym. 2016).

Lääkkeiden hyvän saatavuuden turvaaminen voi olla erityinen haaste tietyille potilasryhmille, kuten harvinaissairauksia sairastaville potilaille. Harvinais-sairaudet ovat hengenvaarallisia tai kroonisesti inva-lidisoivia sairauksia, joita sairastaa Euroopan unionin alueella enintään viisi potilasta 10 000 asukasta kohti (European Commission 2000). Harvinaissairauksia sairastavia potilaita on Euroopassa noin 30 miljoonaa ja Suomessa yli 300 000 (Penttilä 2016). Harvinais-lääkkeet ovat näiden sairauksien hoitoon, ennalta-ehkäisyyn tai diagnosointiin tarkoitettuja lääkkeitä (European Medicines Agency 2017).

Markkinoille tuotujen harvinaislääkkeiden määrä oli vähäinen vielä 2000-luvun alkupuolella (Tiwari

2015). Euroopassa vuonna 2000 käyttöönotettu har-vinaislääkeasetus on vauhdittanut harvinaislääkkei-den kehittämistä, ja harvinaislääkestatuksen ja myyn-tiluvan saaneiden harvinaislääkkeiden määrä on li-sääntynyt merkittävästi (European Medicines Agency 2018). Harvinaislääkkeiden kustannukset potilaille ja yhteiskunnalle ovat kuitenkin korkeat (Gammie ym. 2015). Esimerkiksi vuosina 2002–2010 markki-noille tuotujen harvinaislääkkeiden keskimääräiset kustannukset potilasta kohden olivat yli 32 000 eu-roa vuodessa (Schey ym. 2011). Lääkkeen korkea hin-ta ja korvattavuuden puuttuminen heikentävät lääk-keiden saavutettavuutta eli potilaan mahdollisuuksia hankkia lääke ilman hallinnollisia tai taloudellisia es-teitä (WHO Collaborating Centre for Pharmaceutical Pricing and Reimbursement Policies 2018).

Tässä tutkimuksessa selvitettiin lääkkeiden saata-vuusongelmien yleisyyttä, syitä ja vaikutuksia suo-malaisille apteekeille sekä saatavuusongelmien syitä lääkeyritysten ja lääketukkukauppojen näkökulmasta Suomessa. Lisäksi selvitettiin, onko harvinaislääkkeil-le käytössä erillistä hinta- tai korvattavuussääntelyä, sekä tutkittiin kymmenen harvinaislääkkeen saata-vuutta, jakelukanavia ja potilaan omavastuukäytän-töä avohoidossa Euroopassa.

AINEISTOT JA MENETELMÄT Tutkimus apteekeilleApteekit raportoivat tilauksistaan saamatta jääneet lääkkeet sekä saatavuusongelmien syyt ja vaikutuk-set apteekille lähes kuukauden mittaisen seuranta-jakson aikana syys–lokakuussa 2013. Tutkimukseen kutsutut yksityiset apteekit (n=194) valittiin satun-naisotannalla Suomen Apteekkariliiton jäsenrekiste-ristä niin, että ne edustivat kolmasosaa jäsenrekiste-rin apteekeista. Tutkimukseen kutsuttiin lisäksi yksi yliopiston apteekin toimipiste. Aineisto analysoitiin kuvailevalla analyysilla käyttäen suoria jakaumia ja ristiintaulukointia (IBM SPSS Statistics 21.0).

Tutkimus lääkeyritysten ja lääketukkukauppojen edustajilleHaastattelututkimus Suomessa toimivien lääkeyri-tysten ja lääketukkukauppojen edustajille toteutet-tiin maalis–kesäkuussa 2016. Tutkimukseen kutsut-tiin 41 toimijaa; lääkeyrityksistä Lääketeollisuus ry:n (n=30) ja Rinnakkaislääketeollisuus ry:n jäsenyrityk-set (n=7) sekä lääkeyritys, joka on merkittävä toimija Suomen lääkemarkkinoilla, mutta joka ei kuulu edel-lä mainittuihin etujärjestöihin. Lääketukkukaupoista tutkimukseen kutsuttiin ne, joilla on koko maan kat-

tava jakeluverkosto (n=3). Haastattelut toteutettiin puolistrukturoituina puhelinhaastatteluina. Haas-tattelujen riittävä määrä varmistettiin saturaatiolla (Hennink ym. 2016). Haastattelut nauhoitettiin haas-tateltavien suostumuksella ja litteroitiin sanatarkas-ti. Aineisto analysoitiin teemoittelemalla (Microsoft Office 2016 Word) (Hirsjärvi ja Hurme 2014, s. 173). Saatavuusongelmien syiden tyypillisyyden selvittämi-seen käytettiin laskemista ja taulukointia (Hirsjärvi ja Hurme 2014, s. 172).

Tutkimus lääkkeiden hinta- ja korvattavuusviranomaisille Sähköinen kysely Pharmaceutical Pricing and Reim-bursement Information (PPRI) -verkostoon kuulu-ville lääkkeiden hinta- ja korvattavuusviranomaisille 46 maassa lähetettiin huhtikuussa 2016. Kysely si-sälsi kysymyksiä harvinaislääkkeiden hinnoittelu- ja korvattavuuspäätöksiin liittyvistä säännöksis-tä sekä kysymyksiä kymmenen harvinaislääkkeen saatavuudesta, jakelukanavista ja potilaan omavas-tuukäytännöstä. Tutkimukseen valituilla harvinais-lääkkeillä (Taulukko 1) oli keskitetty myyntilupa ja harvinaislääkestatus. Lääkkeet poimittiin Euroo-pan lääkeviraston julkisten arviointiraporttien re-kisteristä (EPAR) myyntiluvan myöntämispäivämää-rän mukaisessa takautuvassa järjestyksessä vuoden 2013 lopusta. Vuosi 2013 valittiin myöhäisimmäk-si myyntiluvan myöntämisajankohdaksi, jotta lääk-keiden hintataso ja korvattavuuskäytännöt olisivat tutkimushetkellä vakiintuneet. Tutkimus keskittyi avohoidossa käytettäviin harvinaislääkkeisiin ja näin ollen injektiot ja infuusiot rajattiin tutkimuksen ul-kopuolelle. Aineisto analysoitiin kuvailevalla analyy-silla käyttäen suoria jakaumia (IBM SPSS Statistics 23.0). Aineiston säännönmukaisuuksien tunnistami-seen käytettiin lisäksi taulukointia (Microsoft Offi-ce 2016 Excel).

TULOKSETTutkimus apteekeilleTutkimukseen osallistui 129 apteekkia (66 % kutsu-tuista), jotka edustivat reseptuuriltaan ja sijainniltaan hyvin kaikkia Suomen apteekkeja. Aineisto koostui 3 311 raportointilomakkeesta.

Seurantajakson aikana lähes 80 prosentilla ap-teekeista oli saatavuusongelmia päivittäin tai lähes päivittäin. Lääkkeiden saatavuusongelmia oli ylei-simmin keskushermostoon vaikuttavissa lääkkeis-sä (31 %) ja sydän- ja verisuonisairauksien lääkkeis-sä (18 %). Saatavuusongelmien syy oli tiedossa ap-

teekeissa 11 prosentissa saatavuuskatkostapauksista. Apteekkien henkilökunnan mukaan tavallisin saa-tavuusongelmien syy oli tuotteen loppuminen toi-mittajalta (49 %). Lääkkeiden saatavuusongelmat aiheuttivat ongelmia apteekeille kolmasosassa saa-tavuuskatkostapauksista. Tavallisimmin saatavuus-ongelmat aiheuttivat tyytymättömyyttä asiakkaissa (54 %) ja pitkittivät asiakaspalvelutilanteita (53 %). Lääkkeiden saatavuusongelmat eivät aiheuttaneet ongelmia apteekeille kahdessa kolmasosassa saata-vuuskatkostapauksista, useimmiten koska korvaava valmiste oli saatavilla (49 %).

Tutkimus lääkeyritysten ja lääketukkukauppojen edustajilleTutkimukseen osallistui 30 yritystä; 27 lääkeyritys-tä ja 3 lääketukkukauppaa. Tutkimushaastatteluun osallistui yksi henkilö kustakin yrityksestä lukuun ottamatta kahta yritystä, joiden toiveesta haastatte-luun osallistui kaksi henkilöä, jotka edustivat yrityk-sen eri lääkkeiden saatavuuteen liittyviä toimintoja. Aineisto saturoitui 22 haastattelun jälkeen. Haastat-telut kestivät keskimäärin 34 minuuttia (vaihteluväli 21–58 minuuttia).

Lääkkeiden saatavuusongelmien taustalla oli monia syitä, jotka jakautuivat kahteen kategori-aan: ”Tarjontaan liittyvät syyt” ja ”Kysyntään liitty-vät syyt” (Kuva 1). Tarjonnasta johtuvista syistä ylei-sin lääkkeiden saatavuusongelmien syy oli Suomen lääkemarkkinoiden pieni koko (n=29). Haastatelta-vat kertoivat, että Suomen lääkemarkkinat ovat pie-net verrattuna muun Euroopan tai maailman lää-kemarkkinoihin. Tarjonnasta johtuvista syistä myös varastojen pieni koko missä tahansa lääkejakeluver-koston osassa (n=25) aiheutti saatavuusongelmia. Haastateltavien mukaan lääkkeiden varastointi on Suomessa kalliimpaa kuin joissakin muissa Euroo-pan maissa, mikä saattaa vähentää lääkeyritysten tai lääketukkukauppojen halukkuutta pitää suuria va-rastoja Suomessa.

Kysynnästä johtuvat syyt liittyivät yleisimmin muutoksiin kysynnässä. Haastateltavien mukaan äkilliset kysynnän muutokset (n=28) aiheutuivat ylei-simmin tuotteiden myynnin kausivaihtelusta tai tois-ten lääkeyritysten tuotteiden saatavuusongelmista. Tuotteiden myynnin kausivaihtelua voidaan ennus-taa melko luotettavasti, mutta toisten lääkeyritysten tuotteiden saatavuusongelmista saadaan harvoin tie-toa etukäteen. Näin ollen lääkeyritysten on vaikea en-nakoida omien tuotteiden kysynnän äkillistä kasvua ja syntyy saatavuusongelmia.


Valmistenimi

Bosulif

Bronchitol

Iclusig

Imnovid

Kalydeco

Opsumit

Orphacol

Procysbi

Vyndaqel

Xaluprine

Taulukko 1. Tutkimukseen valitut harvinaislääkkeet.

Vaikuttava aine

bosutinibi

mannitoli

ponatinibi

pomalidomidi

ivakaftori

masitentaani

koolihappo

merkaptamiini- bitartraatti

tafamidisiini- meglumiini

merkaptopuriini- monohydraatti

Indikaatio

krooninen myelooinen leukemia

kystinen fibroosi

akuutti lymfoblastinen leukemia, krooninen myelooinen leukemia

multippeli myelooma

kystinen fibroosi

pulmonaarihypertensio

synnynnäiset aineenvaihdunnan häiriöt ja sairaudet

kystinoosi

amyloidoosi

lymfoidinen leukemia

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä

27.3.2013

13.4.2013

1.7.2013

5.8.2013

23.7.2012

20.12.2013

12.9.2013

6.9.2013

16.11.2011

9.3.2012

Kuva 1. Lääkkeiden saatavuusongelmien syyt Suomessa. (n = niiden haastattelujen lukumäärä, joissa kyseinen syy tuotiin spontaanisti esille, tehdystä 30 haastattelusta Suomessa toimivien lääkeyritysten ja lääketukkukauppojen edustajille. (Sarnola 2018, kuva julkaistu ensimmäisen kerran Itä-Suomen yliopiston ”Publications of the University of Eastern Finland – Dissertations in Health Sciences” -julkaisusarjassa)

Lääkkeiden saatavuusongelmien taustalla olevat syyt

Tarjontaan liittyvät syyt

Kysyntään liittyvät syyt

Lääkemarkki-noiden rakenne

Logistiset ja jake-luun liittyvät syyt

Tuotannolliset syyt

Viranomais-määräykset

Tiedonkulku ja valvonta

Muutokset kysynnässä

Kysynnän rakenne

Epätyypillinen kysyntä

Heikentynyt ostovoima

Lääkemarkki-noiden pieni koko (n=29)

Pitkä toimitus-aika (n=23)

Riippuvaisuus ulkomaisesta tuotannosta

(n=22)

Toimijoiden rajallinen

määrä (n=19)

Pieni kielialue, jossa kaksi

kansalliskieltä ja spesifiset pakkausvaa-

timukset (n=16)

Velvoitevaras-tointi (n=13)

Varastojen pieni koko

missä tahansa lääkejake-

luverkoston osassa (n=25)

Maantieteelli-nen sijainti ja pitkät välimat-

kat (n=12)

Jakeluvirheet (n=5)

Pitkä tai moni-mutkainen

toimitusketju (n=23)

Raaka-ainepuu-tokset (n=21)

Tuotanto-ongel-mat (n=19)

Kapasiteettion-gelmat (n=18)

Laatu- ja pro-sessiongelmat

(n=16)

Myyntiluvanhal-tijan muutokset

(n=13)

Tuotantopaikan muutokset (n=7)

Luonnonkata-strofit (n=3)

Tiukentu-neet viran-omaismää-

räykset (n=16)

Riittämätön tiedonkulku ja inhimilli-set virheet

(n=3)

Äkilliset kysynnän muutokset

(n=28)

Matala hintataso ja heikko kannattavuus (n=21)

Maiden tai markkina- alueiden priorisointi (n=19)

Lääkeyritysten priorisointi (n=6)

Spot-kauppa (n=5)

Rinnak-kaisvienti ja -tuonti

(n=6)

Rajal-linen

haluk-kuus

tai kyky maksaa

lääk-keistä (n=4)

Sairaalakaup-pa (n=18)

Korvatta-vuushaasteet

(n=13)

Lääkevaihto ja viitehinta-järjestelmä

(n=7)

Kaupalliset syyt


Tutkimus lääkkeiden hinta- ja korvattavuusviranomaisilleYhden muistutuksen jälkeen kyselyyn vastasi 24 maata (52 % kutsutuista). Kaikki tutkimukseen osal-listuneet maat olivat Euroopan maita, ja niistä 18 oli Euroopan unionin jäsenmaita, jotka hyväksyvät Eu-roopan lääkeviraston myöntämät myyntiluvat sellai-senaan. Vastanneet maat ja tulokset yksittäisistä vas-taajamaista löytyvät kokonaisuudessaan alkuperäis-julkaisusta Sarnola ym. (2018).

Suurimmassa osassa Euroopan maista ei ollut eril-listä hinta- (n=20) tai korvattavuussääntelyä (n=22) harvinaislääkkeille, vaan päätökset tehtiin samalla ta-valla kuin muissakin lääkkeissä. Joissain maissa (n=13) oli kuitenkin otettu käyttöön muita harvinaislääkkei-den hinnoittelu- tai korvattavuuspäätöksiin liittyviä järjestelyitä, kuten erilliset budjetit, joista harvinais-lääkkeitä korvataan.

Kymmenen harvinaislääkkeen saatavuutta ja ja-kelukanavia koskeviin kysymyksiin vastasi 23 maata. Kymmenestä lääkkeestä keskimäärin viisi oli saata-villa kyselyyn vastanneissa maissa. Vaihtelu maiden välillä oli kuitenkin suurta. Valtaosa lääkkeistä oli saa-tavilla monessa Keski- ja Länsi-Euroopan maassa, ja esimerkiksi Alankomaissa, Maltalla ja Puolassa kaikki kymmenen lääkettä olivat saatavilla. Sen sijaan jois-sakin Itä-Euroopan maissa lääkkeistä oli saatavilla al-le puolet ja neljässä maassa (Latvia, Liettua, Turkki ja Valko-Venäjä) ei yhtään kymmenestä lääkkeestä. Harvinaislääkkeet toimitettiin potilaille tavallisim-min apteekeista (n=8). Myös toimittaminen muista terveydenhuollon yksiköistä, kuten sairaaloista tai terveyskeskuksista oli yleistä (n=5).

Kymmenen harvinaislääkkeen potilaan omavas-tuuta koskeviin kysymyksiin vastasi 19 maata. Vasta-uksia potilaan omavastuuta koskeviin kysymyksiin pyydettiin silloin, kun lääkkeet olivat saatavilla avo-hoidossa kyseisessä maassa. 14 maassa potilaat mak-soivat yleensä osan lääkkeen hinnasta itse tai saivat lääkkeet veloituksetta. Kun lääkkeet toimitettiin po-tilaille apteekeista, potilaat maksoivat yleensä osan niiden hinnasta itse. Kun lääkkeet toimitettiin po-tilaille muista terveydenhuollon yksiköistä, potilaat saivat ne yleensä veloituksetta. Viidessä maassa lääk-keet olivat pääosin ei-korvattavia, eli potilaat maksoi-vat lääkkeiden hinnan kokonaan itse. Lääkkeet toi-mitettiin potilaille apteekeista ja muista terveyden-huollon yksiköistä.

POHDINTALääkkeiden saatavuusongelmat SuomessaLääkkeiden saatavuusongelmat ovat yleisiä suomalai-sille apteekeille, ja niitä esiintyy yleisesti käytetyissä lääkeryhmissä. Valtaosa lääkkeiden saatavuuskatkos-tapauksista ei aiheuta ongelmia apteekeille. Saata-vuusongelmilla voi silti olla merkittävä vaikutus ap-teekkien arkeen. Tutkimuksen tulokset korostavat-kin hyvän tiedonkulun tärkeyttä. Puutteelliset tiedot lääkkeiden saatavuusongelmien syistä ja lääkkeiden seuraavista toimitusajankohdista vaikeuttavat ap-teekkihenkilökunnan työtä asiakaspalvelutilanteis-sa ja vievät työaikaa. Siksi tiedonkulkua lääkeyrityk-siltä ja lääketukkukaupoilta apteekkeihin tulisi pa-rantaa. Tietoa voidaan jakaa esimerkiksi apteekkien tietojärjestelmien kautta, jolloin se on käytettävissä asiakasta palveltaessa.

Lääkkeiden saatavuusongelmien taustalla on mo-nia syitä, jotka voivat vaikuttaa myös samanaikaisesti. Suomen lääkemarkkinoiden koko on pieni verrattu-na moneen muuhun maahan. Markkinoiden pieni koko voi vähentää markkinoilla olevien toimijoiden määrää ja pienentää lääkkeiden varastointimääriä (Besançon ja Chaar 2013). Pienet varastointimäärät missä tahansa lääkejakeluverkoston osassa voivat puolestaan ehtyä nopeasti ja aiheuttaa saatavuus-ongelmia. Lisäksi äkilliset kysynnän muutokset hei-kentävät lääkeyritysten omien tuotteiden kysynnän ennakoitavuutta. Lääkeyritysten näkökulmasta lii-ketoiminnan heikko ennustettavuus voi vähentää yritysten halukkuutta tuoda lääkkeitä markkinoille (Besançon ja Chaar 2013). Tässä tutkimuksessa esil-le tulleet saatavuusongelmien syyt korostavat varau-tumissuunnittelun merkitystä. Saatavuusongelmiin varaudutaan Suomessa esimerkiksi lainsäädännöl-lä (laki lääkkeiden velvoitevarastoinnista 979/2008). Velvoitevarastointilaki turvaa erityisesti suurten te-rapiaryhmien lääkkeiden saatavuutta (Juhola 2017). Saatavuusongelmiin varaudutaan lisäksi viranomais-toimin. Viranomaiset arvioivat esimerkiksi saata-vuushäiriöiden vaikutuksia ja tekevät kansallisen ris-kiarvion jälkitoimitukseen jääneen lääkkeen kriitti-syydestä (Linnolahti 2017). Potilaiden hoidon kannal-ta kriittisten lääkkeiden saatavuus voidaan turvata esimerkiksi myyntiluvanhaltijoille myönnettävillä poikkeusluvilla.

Harvinaislääkkeiden saavutettavuus EuroopassaEuroopan maissa on harvoin käytössä erillistä hinta- tai korvattavuussääntelyä harvinaislääkkeille. Säänte-lyn tarpeesta käydään kuitenkin kansainvälistä kes-kustelua, koska nykyiset lääkkeiden hinnoittelu- ja korvausjärjestelmät eivät välttämättä sovellu harvi-naislääkkeille (Schlander ym. 2016). Ratkaisuna tähän on ehdotettu esimerkiksi eurooppalaista yhteistyötä harvinaislääkkeiden hinnoittelu- ja korvattavuuspää-töksiä varten tehtävässä arvioinnissa (Habl ja Bach-ner 2011, Euroopan parlamentti 2017). Tämä voisi vä-hentää päällekkäistä työtä ja mahdollistaa harvinais-lääkkeiden arvioinnin nykyistä keskitetymmin.

Tutkimukseen valittujen kymmenen harvinais-lääkkeen saatavuus, jakelukanavat ja potilaan oma-vastuukäytäntö vaihtelevat Euroopan maiden välil-lä. Suurin osa lääkkeistä on saatavilla Keski- ja Län-si-Euroopan maissa, kun taas Itä-Euroopassa lääk-keitä on saatavilla vähemmän tai ei lainkaan. Tämä voi johtua siitä, että Keski- ja Länsi-Euroopan mai-den korkeammat bruttokansantuotteet ja suurem-mat tervey denhuollon budjetit mahdollistavat myös kalliiden lääkkeiden sisällyttämisen korvausjärjestel-mään, jolloin lääkkeitä saatetaan tuoda markkinoille enemmän (OECD 2008, Habl ja Bachner 2011). Lääk-keiden sisällyttäminen korvausjärjestelmään voi pait-si lisätä markkinoille tuotavien lääkkeiden määrää, myös parantaa lääkkeiden saavutettavuutta potilai-den näkökulmasta, sillä potilaat eivät tällöin joudu maksamaan apteekeista toimitettavien lääkkeiden hintaa kokonaan itse (Gammie ym. 2015). Toisaalta harvinaislääkkeiden jakeleminen sairaaloista tai ter-veyskeskuksista voi parantaa niiden saavutettavuut-ta, sillä tällöin potilaat saavat lääkkeet usein veloituk-setta. Lääkkeiden saavutettavuutta voidaan kuiten-kin arvioida luotettavasti vasta, kun lääkkeiden hinta sekä potilaan omavastuuosuuden suuruus, tulotaso ja muut terveydenhuollon kulut otetaan huomioon (EURORDIS 2011). Näin ollen olisi tärkeää, että har-vinaislääkkeiden rahoitus- ja jakelukanavia tarkastel-taisiin kokonaisuutena.

JOHTOPÄÄTÖKSETLääkkeiden saatavuusongelmat ovat yleisiä suomalai-sille apteekeille. Vaikka valtaosa saatavuuskatkosta-pauksista ei aiheuta ongelmia apteekeille, saatavuus-ongelmilla voi olla merkittävä vaikutus apteekkien arkeen. Tiedonkulun parantaminen lääkealan toimi-joiden välillä voisi sujuvoittaa asiakaspalvelutilantei-ta ja helpottaa siten lääkkeiden saatavuusongelmien käsittelemistä apteekeissa.

Lääkkeiden saatavuusongelmien taustalla on mo-nia syitä, kuten Suomen lääkemarkkinoiden pieni ko-ko ja äkilliset kysynnän muutokset. Tutkimuksen tu-lokset korostavat varautumissuunnittelun tärkeyttä, jotta lääkkeiden hyvä saatavuus saadaan turvattua.

Euroopassa on harvoin käytössä erillistä säänte-lyä päätettäessä harvinaislääkkeiden hinnasta tai kor-vattavuudesta. Tutkimukseen valittujen kymmenen harvinaislääkkeen saatavuus, jakelukanavat ja poti-laan omavastuukäytäntö vaihtelevat maittain. Har-vinaislääkkeiden saavutettavuutta tulee tutkia sekä arvioida lisää kansallisella ja kansainvälisellä tasolla. Lisää tietoa tarvitaan esimerkiksi siitä, miten harvi-naislääkkeiden hinnoittelu- ja korvattavuuspäätök-siä varten tehtävä arviointi tulisi toteuttaa sekä siitä, mitkä ovat lääkkeiden saavutettavuuden ja lääkehoi-don vaikuttavuuden kannalta sopivimmat jakelu- ja rahoituskanavat harvinaislääkkeille.


SUMMARY

Availability and accessibility of medicines – Medicine shortages in Finland and accessibility of orphan medicines in Europe

➔ Kati SarnolaResearch scientist, PhD (Pharm.), Specialist in Medication ReviewFinnish Medicines [email protected]

M.Sc. (Pharm.) Kati Sarnola’s Doctoral The-sis ”Availability and accessibility of medicines, A study of medicine shortages in Finland and accessibility of orphan medicines in Europe” was inspected in the University of Eastern Finland, Faculty of Health Sciences, School of Pharmacy (social pharmacy) in August 17th 2018. Professor Erkki Palva acted as the opponent and Johanna Timonen from the University of Eastern Finland acted as custodian. The Doctoral Thesis can be found from University of Eastern Finland UEF Electronic Publications -database: http://epubli-cations.uef.fi/index.php

Background: Availability of medicines has become one of the priority health issues worldwide. This study aimed to explore the frequency, the reasons behind and the consequences of medicine shortages to Finnish community pharmacies, and the reasons behind shortages from the perspective of pharma-ceutical companies and pharmaceutical wholesalers in Finland. Additionally, this study aimed to study, whether special policies had been implemented for assessing the reimbursement status or pricing of or-phan medicines, and the availability and distribution settings of ten recently authorised orphan products suitable for outpatient care, and whether patients re-ceive these products free of charge or have to pay some or all of the costs themselves.

Methods: The frequency, the reasons behind, and the consequences of medicine shortages were stud-ied by reporting from 129 pharmacies (66%, n=195). The reasons behind shortages were also studied by interviewing 30 representatives of pharmaceutical companies and pharmaceutical wholesalers operat-ing in Finland. The accessibility of orphan medicines

was studied by a survey to competent authorities in 24 European countries.

Results: Almost 80% of the pharmacies had medi-cine shortages daily or almost daily. The reasons be-hind medicine shortages were reported to the phar-macies in 11% of the shortage cases. One third of shortage cases caused problems to the pharmacies. Medicine shortages were most commonly caused by the small size of the pharmaceutical market (n=29) and sudden or fluctuating demand (n=28). Most Eu-ropean countries had not implemented specific pric-ing (n=20) or reimbursement (n=22) policies for or-phan medicines. Of the ten studied orphan medi-cines, the average number of available products per country was five. Products were most commonly dis-pensed from community pharmacies. When prod-ucts were dispensed from community pharmacies, patients typically paid part of the price themselves. Products dispensed from other health care units were often free of charge for the patients.

Conclusions: Medicine shortages are common to Finnish community pharmacies. Majority of medi-cine shortages don’t cause problems for the pharma-cies. The reasons behind shortages are rarely report-ed to the pharmacies. The reasons behind shortages are more often supply-related than demand-related. Special policies on pricing and reimbursement on or-phan medicines are rarely implemented in Europe-an countries. Availability, distribution settings and patients’ share of the costs of ten orphan medicines varies between countries.

Keywords: medicines; availability; accessibility; medicine shortages; health policy; surveys and questionnaires, interviews

KIRJALLISUUSVIITTEET

Besançon L, Chaar B: Report of the international summit on medicines shortage. International Pharmaceutical Federation (FIP), Toronto 2013

Canadian Pharmacists Association: Canadian Drug Shortages Survey – Final report, Ottawa 2010

Claus B, Pauwels K, Baert M ym.: [Drug shortages in the hospital: management, causes and budget impact]. J Pharm Belg 1: 24–34, 2015

Euroopan parlamentti: P8_TA-PROV(2017)0061. Vaihtoehdot lääkkeiden saatavuuden parantamiseksi. Euroopan parlamentin päätöslauselma 2. maaliskuuta 2017 EU:n vaihtoehdoista lääkkeiden saatavuuden parantamiseksi (2016/2057(INI))

European Commission: Regulation (EC) No. 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 November 1999 on orphan medicinal products

European Medicines Agency: Orphan designation. 2017 (viitattu 9.10.2018). Saatavilla Internetissä: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000029.jsp&mid=WC0b01ac0580b18a41

European Medicines Agency: Orphan medicines figures 2000-2017. 2018 (viitattu 9.10.2018). Saatavilla Internetissä: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2015/04/WC500185766.pdf

EURORDIS: Position Paper. Patients’ Priorities and Needs for Rare Disease Research 2014–2020, Amsterdam 2011

Gammie T, Lu CY, Babar ZU-D: Access to orphan drugs: A Compehensive Review on Legislations, Regulations and Policies in 35 countries. PLoS One 10(10): e0140002, 2015

Habl C, Bachner F: EMINET – Initial investigation to assess the feasibility of a coordinated system to access orphan medicines. Commissioned by the European commission, Directorate-General Enterprise and Industry, Vienna 2011

Hawley KL, Mazer-Amirshahi M, Zocchi MS, Fox ER, Pines JM: Longitudinal Trends in U.S. Drug Shortages for Medications Used in Emergency Departments (2001-2014). Acad Emerg Med 23: 63–69, 2016

Hennink NM, Kaiser BN, Marconi VC: Code Saturation versus Meaning Saturation: How Many Interviews are Enough? Qual Health Res 1–18, 2016

Hirsjärvi S, Hurme H: Tutkimushaastattelu – Teemahaastattelun teoria ja käytäntö. Gaudeamus Helsinki University Press, Helsinki 2014

Juhola R: Lääkkeiden velvoitevarastointi varmistaa lääkehuollon jatkuvuutta. SIC! 3–4: 24–25, 2017

Kaakeh R, Sweet BV, Reilly C: Impact of drug shortages on U.S. health systems. Am J Health Syst Pharm 68: 1811–1819, 2011

Linnolahti J: Fimean toiminta lääkkeiden saatavuuden turvaamiseksi. SIC! 3–4: 6–10, 2017

McLaughlin M, Kotis D, Thomson K ym.: Effects on patient care caused by drug shortages: a survey. J Manag Care Spec Pharm 19: 783–788, 2013

OECD: OECD Health Policy Studies: Pharmaceutical Pricing Policies in the Global Market, Paris 2008

Penttilä K: Harvinaislääkkeiden kehitystä tuetaan Euroopassa. SIC! 4: 1–6, 2016

Sarnola K: Lääkkeiden saatavuus ja saavutettavuus: tutkimus lääkkeiden saatavuusongelmista Suomessa ja harvinaislääkkeiden saavutettavuudesta Euroopassa. Publications of the University of Eastern Finland. Dissertations in Health Sciences 470, University of Eastern Finland, Kuopio 2018

Schlander M, Garattini S, Kolominsky-Rabas P ym.: Determining the value of medical technologies to treat ultra-rare disorders: a consensus statement. J Mark Access Health Policy 4: 33039, 2016

Tan YX, Moles RJ, Chaar BB: Medicine shortages in Australia: causes, impact and management strategies in the community setting. Int J Clin Pharm 38: 1133–1141, 2016

© DOSIS n:0 4/2018 © Suomen Farmasialiitto ry314

Thieren M: World Health Organization. Technical Meeting for the Development of a Framework for Universal Access to HIV/Aids Prevention, Treatment and Care in the Health Sector. Background paper on the concept of universal access, Geneva 2005

Tiwari J: Navigating through orphan medicinal product regulations in EU and US – Similarities and differences. Regul Toxicol Pharmacol 71: 63–67, 2015

WHO Collaborating Centre for Pharmaceutical Pricing and Reimbursement Policies: Preferred terms. (viitattu 9.10.2018). Saatavilla Internetissä: http://whocc.goeg.at/Glossary/PreferredTerms/Access

Onko sinulla julkaistavaksi

sopivaa materiaalia tai aihevinkkejä?

Dosis on ainoa suomenkielinen farmasianalan tieteellinen lehti. Siinä julkaistaan farmasian

ja sen lähialojen alkuperäistutkimuksia, katsauksia, tieteellisiä kommentteja ja referaatteja sekä

väitöskirjojen tiivistelmiä.

Jos sinulla on Dosikseen soveltuvaa materiaalia tai

aihevinkkejä, lähetä sähköpostia osoitteeseen [email protected] tai [email protected]

DOSIKSEN TOIMITUSKUNTA

PäätoimittajaDosentti Anneli Ritala-Nurmi

Toimituskunnan jäsenetDosentti Katri Hämeen-Anttila

Proviisori, toksikologi Antti KatajaYliopistonlehtori Anne Lecklin

Farmasian tohtori Minna MatikainenNeuvotteleva virkamies, farmasian tohtori Ulla Närhi

Farmasian tohtori Joni PalmgrénFarmasian tohtori Marika Pohjanoksa-Mäntylä

www.dosis.fi

Refereet 2018

Marja Airaksinen Maarit Dimitrow Yvonne Holm Anna-Riia Holmström Katri Hämeen-Anttila Liisa Kaartinen Antti Kataja Nina Katajavuori Anne Lecklin Ulla Lofthjelm Minna Matikainen Niina Mononen Ulla Närhi Joni Palmgrén Marikki Peltoniemi Kirsi Pietilä Marika Pohjanoksa-Mäntylä Marja Raekallio Jenni Repo Anneli Ritala-Nurmi Leena Riukka Outi Salminen Anu Seisto Pekka Suhonen Virpi Sulosaari Teemu Teeri Miia Tiihonen Anna Westerling

Julkaisemme vuosikerran viimeisessä Dosiksessa listan kyseisen vuoden julkaisuun tarjottujen artikkelien

refereenä toimineista henkilöistä. Nimet on listattu sukunimen mukaan aakkosjärjestyksessä.

Vol. 34 | 4/2018 - Dosis · sen lääkehoidon tutkimusstrategiaa ja lisätä yhteis-työtä tämän...

Documents

Transcript of Vol. 34 | 4/2018 - Dosis · sen lääkehoidon tutkimusstrategiaa ja lisätä yhteis-työtä tämän...