Virus Hepatotropos

8/18/2019 Virus Hepatotropos

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Lisbeth Berrueta Carrillo

IDIC-ULA, 2009


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Causas virales de

Hepatitis

•Como manifestaciones de infección general

EBV, Herpes, Citomegalovirus ,fiebre

amarilla, fiebre hemorrágica

•Como una manifestación de uno de los virus

hepatotropos

Hepatitis B

Hepatitis A

Hepatitis C

Hepatitis E

Hepatitis D


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Cirrosis hepática

con fibrosis


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Receptores celulares para virus: conexión entre

tropismo y patogénesis

Entrada del virus: Fusión a la superficie celular

Independiente del pH

Fusión dependiente de pH aendosomas acídicos

Endocitosis de virus no encapsulados

Cambios conformacionales que llevenal desempacamiento del virus


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Pasos para la entrada de los

virus a la célula blanco


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HCV miembro único de la familiaHepacivirus genus dentro de Flaviviridae

170 millones de infectados en el mundo

Reservorio principal: Hepatocitos

Desarrollo del sistema de seudopartículasretrovirales (HCVpp) y capacidad de lacepa JFH-1 para liberar partículasinfecciosas en cultivos celulares (HCVcc)

Entrada del virus mediante acoplamiento a

receptor (Tropismo) HCVpp solo infecta células humanas

derivadas del hígado◦ Por lo menos 3 moléculas son importantes para

la entrada: CD81, SR-B1 y la proteína de las

uniones estrechas (TJ- CLDN1: Claudina 1)


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CD81 se expresa en la mayoríade los tejidos, se localiza ensuperficie basolateral delíneas celulares polarizadas

SR-B1 se localiza en regiónapical y basolateral

CLDN1 participa en la

formación de TJ y se expresaen forma elevada en el hígado

TJ separan el dominio apical(canalicular-secreción biliar)

del basolateral (sinusoidal-secreción proteica)

Función importante endefensa contra infecciones


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Infecciones crónicas por virus hepatotropos

Mecanismos de alteración de la respuesta inmune

celular

Daño inflamatorio hepático proviene de la respuestainmune del hospedador

Respuesta CD4+ y CD8+ específicas contra VHB yVHC se mantiene por décadas en curados mientrasque es débil o limitada en pacientes con infeccióncrónica

Disminuida capacidad de secretar citocinas eninfecciones crónicas y reducida capacidad citotóxica

Respuesta celular deficiente asociada con elevadostítulos de antígenos virales (al igual que en LMCV).Agotamiento de respuesta celular (“exhaustion”)

Contacto frecuente entre células T y antígenosvirales en infecciones por VHC y VHB

Seminars in Liver Disease. 2007, 27:2


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Infecciones crónicas por virus hepatotropos

Mecanismos de alteración de la respuesta inmune

celular

Cantidades elevadas del HBeAg son secretadas en lasangre y se han implicado en la tolerancia neonatal

El core de VHC disminuye la producción de IL-12, inhibe

proliferación, IL-2 e IFN-γ por unión a C1q En hepatitis crónica (LCMV) se requiere de la

cooperación de CD40

Mutaciones virales interfieren con el procesamiento deepítopes de T

Respuesta de T contra epítopes virales dominantestiende a desaparecer en las infecciones crónicas mientrasque persiste la respuesta contra epítopessubdominantes. Cambios en jerarquía de epítopes



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Mecanismos Endógenos de Control de

células T: Como revertirlos? IL-10: Producido por una variedad de células◦ Inhibe la función de APC y de células T

◦ Promueve apoptosis de células dendríticas plasmocitoides

◦ Niveles incrementados de IL-10 en plasma y en biopsias hepáticas de

pacientes infectados con VHC◦ Niveles incrementados en células CD4+FoxP3+ en pacientes infectados

con HBV

◦ Bloqueo de IL-10 restaura respuesta inmune anti-viral

CD27-CD70: Familia de TNF. Durante la infección aguda por LCMV

CD70 se expresa en un grupo de células T, B y APC. La señalización

crónica a través de CD27 conduce a depleción de T

Barboza L et al, Virology. 2007 Nov 10;368(1):41-9



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Distribución mundial de la infección por VHA


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Eventos bioquímicos e inmunológicos

durante la infección por VHA


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• El VHB pertenece a la familiaHepadnaviridae• Está compuesto por un genoma dedoble cadena helicoidalde ADN de 3.2 Kb

• Tiene capacidad de replicación portranscripción reversa• El ADN del virión contiene 4 ORF (S,C, P y X)•Aprovechamiento del material

genético: 7 proteínas virales•Partículas vacías circulantes

Bruguera C, M. (1996). Medicina Interna. 315 - 323.

Chen, H., M. Kew, et al. (1992). Journal of Virology 66: 5682 - 84.Chísari F, 2000

Genoma Viral (VHB)


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Ciclo de vida del VHB

Reherman B. and Nascimbeni. Nat Rev Immunol 2005 5:215


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C C Ó


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VACUNACIÓN ANTI-VHB Preparaciones de HBsAg

altamente purificadas

La eficacia protectorarelacionada con el desarrollode anticuerpos anti-HBsAg

Aproximadamente entre 4 a10% de adultos sanosinmunocompetentes, noproducen niveles protectoresde anticuerpos anti-HBsAg

Poster for first African trial of HB Vaccine

Senegal, early 1980’s


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Expresión intracitoplasmática de IFN en NK de VR: PBL


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Mononucleares SPFicoll

NKT

NK

Expresión intracitoplasmática de IFN- en NK de VR: PBLestimulados con 5ug HBsAg, durante 96h

(-)

(+)

14%

40%

Respuesta proliferativa en CMSP HBsAg ( 5 g/mL) PWM ( 3 g/mL)


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Respuesta proliferativa en CMSP HBsAg ( 5 g/mL) PWM ( 3 g/mL)IP IP

NV 1

NV 2

NV 3

NV 4

NV 5

NV 6 NV 7

NV 8

-6,67

-0,07

0,6

-0,17

-0,4

0,7-0,03

0,7

12.9

20,8

80

36,2

14,8

69,934,8

72,7

media 0.67 1.4 42.76 16.47

VNR 1

VNR 2

VNR 3

VNR 4

VNR 5VNR 6

VNR 7

0,38

0,7

0,45

0,01

0,40,6

0,5

19,96

26,8

58,4

48,8

35,244,2

36,2

media 0.38 0.18 37.83 11.94

VR 1

VR 2

VR 3

VR 4

VR 5

VR 6

VR 7

VR 8

VR 9

VR 10

VR 11

VR 12

VR 13

3,03

10

1,7

2,23

18,5

11

13,6

26

2,71

2,9

9,88

1,34

2,24

16,12

22

6,9

11,09

97,8

283,6

21,5

190,6

68,5

9,5

26,9

5,7

9,2

media 8.08 3.62 (p < 0,05) 59.19 40.22

7dias


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a

0

5

10

15

20

25

30

IL-2/CD4 INF- CD4 IL-4/CD4 IL-13/CD4

% d e e x

p r e s i ó n

0

5

10

15

20

25

30

35

TGF- CD8

% d e e x p r e s i ó n

b

**

* *

*

No vacunado No respondedor Respondedor


Perfil intracelular de citocinas en respuesta a la estimulación con el

HBsAg en células de individuos vacunados o no

Goncalves L, et al. Virology. 2004 Aug 15;326(1):20-8


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0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

P o r c e n t a j e

CD56 bright

*


Porcentaje de expresión de la molécula CD56 en respuesta a HBsAg

en vacunados respondedores o no)

Albarrán B, et al, APMIS. 2005 Jul-Aug;113(7-8):526-35


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0

2

4

6

8

0

10

20

30

40

50

IL-2 IFN-

NKT

*

* *

a

b

P o r c e n t a j e s

P o r c e n t a j e s

IFN- / NK cells



Disminución en la expresión de IL-2 e IFN en respuesta a

estimulación con HBsAg en células NK y NKT de sujetos vacunados

no respondedores

Albarrán B, et al, APMIS. 2005 Jul-Aug;113(7-8):526-35


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Papel de Treg en infecciones virales

Barboza L et al, Virology. 2007 Nov 10;368(1):41-9

za L et al, Virology. 2007 Nov 10;368(1):41-9


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Slide compliments of the Centers for Disease Control's

(CDC) presentation entitled: Epidemiology and Preventionof Viral Hepatitis A to E: An Overview.


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Respuesta Inmune anti-HCV


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Respuesta Inmune anti-HCV

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