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Virologia
Patogenesi
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Patogenesi delle infezioni virali
• Processo con cui l’infezione virale causa malattia
• Conflitto evolutivo
– I virus cercano un vantaggio riproduttivo nell’ospite naturale ed evolvono verso forme di interazione che garantiscano permanenza e/o trasmissione senza eliminare l’ospite stesso (bassa virulenza)
• Il massimo livello di ottimizzazione del rapporto con l’ospite è l’integrazione permanente nel suo genoma (retrovirus endogeni)
– Molte infezioni virali sono asintomatiche
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Evoluzione e virulenza
– La ‘virulenza’ è determinata geneticamente
• Ogni specie virale comprende varianti dotate di diversa virulenza
– Ceppi di virus altamente virulenti hanno difficoltà di trasmissione e sono quindi selezionati negativamente
• Mantenimento di morbilità e mortalità elevata a lungo termine solo se questo non incide negativamente sulla possibilità di trasmissione
– Persistenza e lungo periodo di incubazione (es. HIV)
– Esistenza di una specie animale serbatoio (es. Ebola)
– L’identificazione dei determinanti di virulenza è un passo essenziale nello sviluppo dei vaccini
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Le fasi dell’infezione virale
Ingresso
Impianto e disseminazione locale
[Diffusione agli organi bersaglio]
Eliminazione e trasmissione
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Serbatoi e vie di diffusione delle infezioni virali
Zoonosi
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Vie di ingresso e di trasmissione per le infezioni virali umane
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Vie di ingresso e di trasmissione per le infezioni virali umane
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Trasmissione per via respiratoria
• Difese specifiche (immunità mucosale) e non (epitelio ciliato, muco)
• Principale via di ingresso delle infezioni virali • Inalazione di aerosol contenenti virus (<10 µm
diametro)
• Virus che si moltiplicano solo nel tratto respiratorio (‘virus respiratori’) causando raffreddore, faringite, bronchiolite, polmonite
• Virus che possono dare infezione sistemica • Grande importanza come via di uscita e diffusione
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Trasmissione per via respiratoria
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Infezioni virali respiratorie
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Infezioni virali respiratorie
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Infezione per via aerea
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Trasmissione per aerosol
400 µ
2 sec
240 µ
5 sec
100 µ
11 sec
20 µ
4 min
10 µ
17 min
Tempo di caduta di un aerosol da 3 metri di altezza
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Trasmissione per aerosol
5 km/h 3m
360m 60m 15m 7m 2.7m
20 µ
50 µ
100 µ
150 µ
400 µ
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Trasmissione per aerosol
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Hong Kong
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Hong Kong Amoy Gardens apartment complex in Hong Kong :March 31, 2003. Government health officials have quarantined 214 residents of the apartment building for ten
days after 92 new cases of the deadly Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) virus were reported in the complex.
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Surgeon, St. Michael’s hospital, Toronto, May 29, 2003
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Hong Kong
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Trasmissione per via alimentare
• Difese specifiche (immunità mucosale) e non (HCl, sali biliari)
• Infezioni più diffuse dove le condizioni socio-sanitarie sono più scarse
• Buona resistenza del virus in ambiente extracorporeo e a pH acido
• Moltiplicazione nelle cellule epiteliali dell’intestino tenue ed eliminazione attraverso le feci
• Infezione sintomatica o asintomatica • Possibilità di epidemie attraverso il circuito oro-fecale (es.
Rotavirus, Adenovirus, HAV)
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Vie di ingresso per le infezioni virali umane
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Principali agenti di gastroenterite virale
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Congiuntiva
• Sito relativamente esposto e poco protetto
• Congiuntivite come singola manifestazione – HSV, il più problematico per possibilità cheratocongiuntivite
(trattare) – Adenovirus, la causa virale più diffusa (anche forme epidemiche) – Enterovirus, anche forme epidemiche
• Congiuntivite derivata da diffusione di virus per via ematica
durante infezione sistemica (sintomo secondario), es. – Morbillo – Rosolia – EBV, durante mononucleosi
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Superamento della barriera cutanea
• Strato corneo protettivo (cellule morte)
• Possibilità di ingresso per: – Trauma (es. herpes gladiatorum o wrestler's herpes) – Punture di artropodi (es. Toscana virus, TBE) – Morsi di animali (es. Rabbia, Hantavirus, Ebola) – Inoculazione parenterale (es. chirurgia, dentista, droghe
endovena, tatuaggi, piercing) (es. HBV, HCV, HIV, CMV)
• Scarsa importanza come via di uscita e diffusione (HSV,
VZV)
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Herpes gladiatorum
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Superamento della barriera cutanea
Incidente professionale Droghe endovena
Tatuaggi
Piercing
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Trasmissione attraverso artropode vettore
Protezione dai fattori
ambientali
Difficoltà di resistenza ai
fattori ambientali
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Trasmissione attraverso artropode vettore
• Presenti stabilmente in Italia – Alcuni Bunyavirus
• Virus Toscana, Sicilia, Napoli
– Un Flavivirus • Encefalite da zecche (TBE)
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Trasmissione attraverso artropode vettore
The incidence of California encephalitis in the United States by month and year. Note the sharp rise in late summer, followed by a complete decline in winter. The disease cycle follows the yearly cycle of the mosquito that is the vector for the infection. In 2003 there were 108 cases in 12 states. Data are from the Centers for
Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA.
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Trasmissione attraverso artropode vettore
• 1999: casi di encefalite mortali a New York concomitanti con epidemia mortale in varie specie di uccelli – Virus Nilo Ovest (West Nile virus, Flavivirus)
• Noto dal 1937 in Uganda e diffuso anche in Europa Orientale e Asia
– Dal 1999 in poi diffusione in tutti gli USA e in Europa – Due focolai epidemici in Italia (uno in Toscana, uno in Emilia/Veneto)
• 80% infezioni nell’uomo asintomatiche ma 1% encefaliti, mortalità 3.9%
nei casi diagnosticati
• Negli ultimi anni meno casi – Variazioni vie migratorie serbatoio (uccelli)? – Variazioni habitat artropode vettore (zanzara) – Variazioni del virus?
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West Nile virus
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West Nile virus
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Trasmissione attraverso artropode vettore
• Chikungunya virus (Togaviridae, Alphavirus) – Prima epidemia nota: Tanzania 1952 – Primi casi autoctoni in Europa: 2007 Emilia-Romagna
• Trasmessa da Aedes aegypti (la stessa che trasmette la febbre gialla
e la dengue) ma anche da Aedes albopictus (zanzara tigre)
• Sintomatologia simil-influenzale che include importanti artralgie (da cui deriva il nome Chikungunya, che in lingua swahili significa "ciò che curva" o "contorce“) – Limitazione movimenti, posizioni antalgiche
• Rare complicanze neurologiche
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Chikungunya virus
Chikungunya viruses (top, yellow) may hitch a ride with monocytes (top left), which mature to macrophages (top right), to joints where they can cause ongoing joint pain long after the virus has been cleared from the blood.
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Trasmissione sessuale
• Difese specifiche (mucosa vaginale) e non (muco)
• Infezioni localizzate – HSV (soprattutto HSV-2), persistente e trasmissibile anche dopo
la risoluzione dell’infezione primaria – HPV, importanza per capacità oncogena
• Carcinoma cervicale • Tumori ano-genitali
• Infezioni sistemiche – HIV, oggi la via sessuale è la principale modalità di trasmissione – HTLV, agente leucemia T adulto (1% dei casi) – HBV, trasmissione più efficiente rispetto a HIV – (HCV), efficienza di trasmissione molto scarsa
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Rilascio virus per via urinaria
• Alcuni virus umani sono rilasciati in urina, es. – CMV – Rosolia – Morbillo
• Non è una via di diffusione importante ma può essere utile
a fini diagnostici – CMV congenito
• Alcuni virus animali sono rilasciati in urina e possono poi essere occasionalmente trasmessi all’uomo, es. – Arenavirus (roditori) – Hantavirus (roditori)
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Trasmissione verticale
• Infezione transplacentare (intrauterina, ‘congenita’) – Diagnosticabile già alla nascita o in utero (liquido amniotico) – Infezione del feto durante morfogenesi: aborto o malformazioni – CMV, Rosolia, Parvovirus, (Varicella, HSV, HIV, HBV)
• Infezione acquisita al momento del parto (natale o
neonatale) – Non diagnosticabile alla nascita – HSV, HIV, HBV, CMV – (Enterovirus)
• Infezione post-natale (perinatale) tramite allattamento
– HIV, CMV, HBV, HTLV
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Infezioni localizzate e sistemiche
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Infezione localizzata
• Es. – Tratto respiratorio: Influenza, Parainfluenza, Rhinovirus – Tratto gastroenterico: Rotavirus – Epidermide: Papillomavirus
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Diffusione dell’infezione attraverso la via ematica o linfatica
• Passaggio in organo bersaglio – Attraversamento
gaps intercellulari – Replica in cellule
endoteliali – Trasporto su
linfociti/monociti
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Infezioni localizzate e sistemiche
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Infezioni localizzate
e sistemiche
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Patogenesi delle infezioni da enterovirus
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Storia naturale dell’infezione da Poliovirus
infezione
Inapparente (90-95%)
Forma abortiva simil-influenzale
(4-8%)
Meningite asettica benigna
(1-2%)
Forma paralitica (0.1-0.4%)
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Diffusione dell’infezione attraverso la via nervosa
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Virus dell’herpes simplex
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Virus dell’herpes simplex
La diversità di localizzazione fra HSV-1
(orolabiale) e HSV-2 (genitale) non è assoluta
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Patogenesi dell’infezione da virus della rabbia
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Storia naturale dell’infezione da virus Varicella-Zoster
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Storia naturale dell’infezione da virus Varicella-Zoster
Infezione primaria: Varicella Riattivazione: Zoster
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Storia naturale dell’infezione da virus Varicella-Zoster
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Latenza e riattivazione nelle infezioni erpetiche
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Le fasi dell’infezione virale
Ingresso
Impianto e disseminazione locale
[Diffusione agli organi bersaglio]
Eliminazione e trasmissione
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Infezione e malattia
• Determinanti di malattia – Dose – Infettività – Virulenza
(variabile in ceppi di una stessa specie) • Superamento
difese ospite
– Stato di immunità dell’ospite
Ingresso
Impianto e disseminazione locale
[Diffusione agli organi bersaglio]
[MALATTIA]
Eliminazione e trasmissione
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Patologia a livello cellulare e di organismo
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Interazione virus-cellula
• Virus e cellula competono per lo stesso apparato di sintesi delle macromolecole
• Meccanismi vari per assumere il controllo dell’apparato biosintetico a favore della sintesi dei componenti virali
• Danneggiamento della cellula come ‘effetto collaterale’
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Possibili esiti di una infezione virale
La cellula muore ma non produce più virus e non può fare da serbatoio
La cellula sopravvive e può evolvere verso il fenotipo trasformato
La cellula sopravvive e funziona da serbatoio con produzione limitata di virus
La cellula sopravvive non riconosciuta dalle difese ma può riattivare la replica virale in
seguito a vari stimoli
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Effetti visibili dell’infezione a livello cellulare (effetto citopatico)
• Inclusioni nucleari o citoplasmatiche (addensamento di componenti virali anche associati a microfilamenti cellulari e microtubuli)
• Alterazioni del citoscheletro e cambiamento morfologia (es. arrotondamento)
• Formazione di sincizi (cellule giganti multinucleate generate da passaggio virus diretto da cellula a cellula)
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Alterazioni del citoscheletro
• Le cellule hanno una rete di microtubuli e filamenti intermedi attraverso tutto il citoplasma
• L’infezione virale altera la disposizione del citoscheletro, es. – I reovirus causano l’aggregazione perinucleare dei microtubuli – Il cytomegalovirus causa la modificazione delle proteine dei filamenti
intermedi, ricollocandole nelle inclusioni nucleari e citoplasmatiche
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Inclusioni
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Alterazioni del citoscheletro
• I cambiamenti di forma dovuti a riorganizzazione del citoscheletro conseguono alle varie tappe di sintesi delle macromolecole
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Formazione di sincizi
• Interazione fra antirecettore virale sulla membrana di una cellula e recettore cellulare su un’altra cellula (anche non infetta)
• Si verifica ed è osservabile con molti virus, es. – HIV, Morbillo, HSV, CMV, Sinciziale Respiratorio
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Formazione di sincizi
Cellula gigante
multinucleata (instabile, va
incontro a morte)
Interazione fra HIV gp120 su una cellula
e molecole CD4 su altre
cellule
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Formazione di sincizi
Microscopia ottica
Localizzazione gp120 di HIV
HIV–
HIV–
HIV+
HIV+
HIV+
HIV+
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Disregolazione delle attività cellulari da parte dell’infezione virale
• APOPTOSI – Meccanismo di suicidio cellulare controllato
• Morfogenesi e differenziazione (es. cellule immunitarie autoreattive)
• Eliminazione di elementi cellulari che mettono in pericolo l’organismo (es. infezioni virali, cancro, DNA danneggiato)
– Diversificazione del rapporto dei virus con apoptosi • L’apoptosi è ostacolata per consentire alla cellula di produrre
virus
• L’apoptosi è favorita per consentire alla cellula di liberare virus (soprattutto virus nudi)
• Proteine virali specializzate
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Apoptosi
I corpi apoptotici sono fagocitati
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Apoptosi vs. necrosi
• Rigonfiamento
• Alterazioni struttura mitocondri
• Rottura membrana plasmatica
• Infiammazione
• Formazione vescicole
• Mantenimento struttura mitocondri
• Condensazione cromatina
• Frammentazione DNA
• Frammentazione in corpi apoptotici e fagocitosi
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Apoptosi vs. necrosi
Necrosi Apoptosi
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Apoptosi vs. necrosi
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Ruolo dell’apoptosi nell’omeostasi
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Disregolazione delle attività cellulari da parte dell’infezione virale
• AUTOFAGIA – Sistema di manutenzione regolata dell’omeostasi
cellulare • Parti di citoplasma con organuli sono rivestite di doppio
strato lipidico ed indirizzate ai lisosomi per essere degradate • Eliminazione organuli cellulari malfunzionanti • Eliminazione di proteine danneggiate che possono innescare
fenomeni dannosi di aggregazione
– Sopravvivenza in condizioni di mancanza nutrienti (auto-cannibalizzazione)
– Può anche promuovere la morte della cellula in condizioni di stress (es. infezione, cancro)
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Disregolazione delle attività cellulari da parte dell’infezione virale
• AUTOFAGIA
– Sistema di difesa nei confronti delle infezioni virali
• Degradazione di virioni e componenti virali (xenofagia)
• Innesco dell’immunità innata
– I virus interagiscono con il sistema autofagico
• Alcuni fattori di virulenza virali bloccano autofagia
• Altri virus sfruttano il sistema dell’autofagia per il proprio ciclo di replica e/o per uscire dalla cellula senza lisarla (cronicizzazione della produzione di virus)
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Interrelazioni fra apoptosi, autofagia e necrosi
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Fattori che determinano la sintomatologia clinica nelle infezioni virali
• Danneggiamento diretto nella sede di replicazione – Lisi cellulare
– Reazione immunopatogenetica
• Sintomi costituzionali – Citochine, mediatori infiammazione
• Sovrapposizione infezione batteriche causa debilitazione ospite e attività immunosoppressiva del virus (es. morbillo, influenza)
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Danno da lisi cellulare e da citochine nelle febbri emorragiche
• Ebola and Marburg (Hemorrhagic fever, shock and death)
• Shock is often associated with release of cytokines by macrophage/monocyte
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Cytokine storm da virus influenzale H5N1
Most of the research into the H5N1 virus suggests that this virus actually
overstimulates the immune system, and that the body kills itself while trying to eliminate
the avian flu infection. Avian influenza related pneumonia is caused by a massive inflammatory cytokine storm (or
inflammatory cascade) which the H5N1 virus induces.
The end stage, or final result, of cytokine storm (systemic inflammatory response
syndrome, SIRS) or sepsis is multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Symptoms of the bird flu, precipitating the cytokine storm
may include: hypotension, tachycardia, dyspnea, fever, Ischemia, or insufficient tissue
perfusion, uncontrollable hemorrhage, and multisystem organ failure (caused primarily by
hypoxia, tissue acidosis, and severe metabolism dysregulation).
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Difese dell’ospite contro le infezioni virali
• Difese aspecifiche chimico-fisiche – Barriere fisiche
• Epidermide con strato corneo, epitelio respiratorio ciliato, muco
– Temperatura • Rhinovirus relegato nelle vie respiratorie superiori • Febbre (rallentamento moltiplicazione virale)
– pH • HCl gastrico inattiva molti virus (ma virus gastroenterici resistenti)
• Difese immunitarie – Immunità innata
• Meccanismi non specifici o a bassa specificità (es. IFN, cellule NK)
– Immunità adattativa • Meccanismi specifici (umorali, cellulari)
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Immunità innata e adattativa
• INNATA
– Prima linea di difesa, contenimento
– Partecipa ad innescare la riposta adattativa
– Non determina uno stato di memoria
• ADATTATIVA
– Seconda linea, risoluzione
– Alta specificità e specializzazione (cellule B e T)
– Effetto memoria
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Le cellule dell’immunità
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Immunità innata
• Le cellule dendritiche riconoscono i Pathogen-associated Molecular Patterns (PAMP) tramite i loro Pattern-Recognition Receptors (PRR) – Toll-like Receptors (TLR) di superficie o endosomiali – Elicasi (RIG-1) – Chinasi (PKR)
• Il riconoscimento PAMP-PRR porta alla produzione di
mediatori che organizzano la risposta adattativa – Citochine infiammatorie – Interferon
• Reclutamento cellule non specifiche (APC, NK) • Reclutamento cellule specifiche (linfociti T) • Induzione dello stato antivirale in cellule vicine
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Toll-like receptors nel’immunità innata alle infezioni virali
Innate immune activation by viruses is triggered by transmembrane TLRs both on the cell surface (e.g. TLR2 and TLR4) and within endosomal/ER intracellular compartments (e.g. TLR9, TLR7/8 and TLR3). In the cytosol, helicases such as RIG-I function as sensors for viral replication intermediates. TLRs and the cytosolic helicases activate type I IFN and inflammatory cytokine production via IRF and NF-B. The TLRs have a cytosolic signaling motif, the TIR domain, which is essential for activation of shared downstream adapters (MyD88, Mal/TIRAP and TRIF) and activation of intracellular signal transducing proteins including IRAK/IKK and TBK-1/IKK/IRF3 signaling cascades
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Immunità innata
![Page 86: Virologia - dbcf.unisi.it · Zoonosi . Vie di ingresso e di trasmissione per le infezioni ... Trasmissione per via respiratoria •Difese specifiche (immunità mucosale) e non (epitelio](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042921/5f6818d0ce6c7967d321de52/html5/thumbnails/86.jpg)
Attivazione dell’immunità innata come difesa antivirale
DC
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Interferone (IFN)
• Scoperto nel 1957 come fattore antivirale • Insieme di proteine implicate in
– Risposta antivirale – Regolazione crescita e differenziamento cellulare – Risposta immunitaria
• SISTEMA INTERFERON
– Tipo I – Tipo II – Tipo III
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Interferone (IFN)
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Interferone (IFN)
• Inducibili – Beta soprattutto in fibroblasti e cellule epiteliali,
diffusione locale; Alfa soprattutto cellule linfoidi, diffusione sistemica • Induzione in seguito a interazione PAMP-TLR (dsRNA, ssRNA,
proteine virali)
– Gamma soprattutto linfociti T • Induzione in seguito ai contatti intercellulari della risposta
immunitaria
• Attività antivirale indiretta
• Non virus-specifici ma specie-specifici
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Interferone alfa e beta
La cellula attaccata dal virus può sopravvivere o meno,
l’importante è che non produca virus
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Interferone alfa e beta
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Interferone gamma
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Proteine effettrici indotte da IFN (alfa/beta)
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Proteine effettrici indotte da IFN (alfa/beta)
• 2’-5’ oligoA sintetasi – 2’-5’ oligoA in presenza di dsRNA attiva RNasi L che degrada RNA virale – 2’-5’ oligoA in presenza di dsRNA attiva apoptosi
• Protein-chinasi dsRNA-dipendente (PKR) – Inattiva eIF-2 impedendo traduzione – Attiva NFkB che induce apoptosi e attiva IFN-beta
• Proteine Mx – Inibizione replica virus influenzale
• ADAR-1 – Converte adenosina in inosina alterando RNA
• P56 (IFIT1) – Inattiva eIF-2 impedendo traduzione
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Proteine effettrici indotte da IFN
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Cellule Natural Killer (NK)
Natural killer (NK) cells have two receptors, one that interacts with MHC I on healthy cells and another that interacts with cell stress proteins on tumor cells or pathogen-infected
cells. (a) An MHC I interaction licenses the healthy cells, preventing the NK cell from releasing its contents. (b) Pathogen-infected cells or tumor cells often down-regulate MHC I expression and express stress proteins. In the absence of MHC I, the NK cell interacts with
the stress protein and releases perforins and granzymes, killing the diseased cell.
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Immunità adattativa
• Risposta ad elevata specificità esplicata secondo due modalità – CELLULO-MEDIATA
• Cellule specializzate nel riconoscimento e nella eliminazione delle cellule infette
– UMORALE • Proteine (anticorpi) secreti per neutralizzare l’attività
delle particelle virali
• Coordinamento delle due modalità da parte di linfociti T CD4 (T Helper: Th1 e Th2)
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Le due vie della risposta immunitaria adattativa
Th1
Th2
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La specificità nell’immunità adattativa IL VIRUS
• ANTIGENE (ANTIbody GENerator)
– Molecola riconosciuta come estranea e capace di indurre la formazione di anticorpi e reagire con essi
• EPITOPO (DETERMINANTE ANTIGENICO)
– Struttura esposta sull’antigene alla quale si lega l’anticorpo
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La specificità nell’immunità adattativa IL VIRUS
• Una proteina virale presenta in genere più epitopi
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La specificità nell’immunità adattativa L’OSPITE
• ANTICORPI – Proteine sintetizzate dal linfocito B e dalla plasmacellula in
risposta ad uno specifico antigene e che si combinano con esso
• RECETTORE DELLE CELLULE T (TCR) – Molecole recettoriali sulla superficie delle cellule T in
grado di riconoscere l’antigene
• PROTEINE DEL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA’ (MHC) – Molecole recettoriali sulla superficie delle cellule coinvolte
nel riconoscimento immunologico • Classe I: tutte le cellule nucleate • Classe II: cellule con capacità di presentare l’antigene
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La specificità nell’immunità adattativa
• Un antigene proteico presenta in genere più epitopi ciascuno dei quali è riconosciuto da uno specifico anticorpo
(Epitopo)
(Epitopo)
(Epitopo)
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Gli anticorpi
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La diversità degli anticorpi
L'assemblaggio di un gene per la catena pesante di un anticorpo. Per la catena leggera agisce un meccanismo analogo, che non include, però, geni per la sequenza addizionale, che viene designata D (che significa diversità). Durante il differenziamento di un linfocita i geni che codificano parti della catena di un anticorpo si uniscono per formare un gene finale che codifica una catena intera (filamento di DNA in alto). Un gene V completo si ottiene tramite l'unione casuale di uno qualsiasi dei geni V con uno qualsiasi dei geni D e J. Al gene V così ottenuto si assembla infine uno qualsiasi dei geni C per la regione costante, si ottiene così il gene completo per l'anticorpo. Dopo la trascrizione del gene finale così ottenuto, dall'mRNA viene eliminato l'introne (splicing) per consentirne la traduzione, da cui si otterrà finalmente la proteina anticorpale.
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Gli anticorpi
Assemblaggio di un gene per la catena
leggera (kappa) di un anticorpo
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Immunità umorale
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Classi di Immunoglobuline (anticorpi) A e M
IgA Immunità mucosale
IgM Risposta primaria
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Classi di Immunoglobuline (anticorpi)
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Gli anticorpi
• Principali ruoli nelle difese contro I virus – IgM: risposta primaria – IgG: risposta secondaria – IgA: immunità mucosale di barriera
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Gli anticorpi
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Attivazione del complemento
• Sistema di proteine che si attivano a cascata
• Effetto finale: attacco e lisi membrana
• Effetti durante la cascata: mediazione fra immunità e infiammazione
• Importante in risposta ad infezioni batteriche
• Poco importante in risposta ad infezioni virali (lisi cellule infette?)
• Coinvolto in meccanismi immunopatologici
Legame antigene-anticorpo
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La specificità nell’immunità adattativa Il recettore delle cellule T
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Le molecole di istocompatibilità
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La specificità nell’immunità adattativa Le proteine del MHC
Classe I Cellule nucleate
somatiche
Classe II Cellule che presentano l’antigene
La Beta2-microglobulina è una molecola invariante
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La specificità nell’immunità adattativa Le proteine del MHC
The human leukocyte antigen (HLA) gene map. The HLA complex, located on chromosome 6, is more than 4 million bases in length. The relative positions of some of the expressed
genes are shown. Class II genes DPA and DPB encode class II proteins DPα and DPβ; DQA and DQB encode DQα and DQβ; DRA and two DRB loci encode DRα and DRβ proteins. Other
MHC genes designated as class III genes encode several proteins associated with immune-related functions. Not all class III genes are shown. C4 and C2 genes encode complement
proteins C4 and C2. The TNF gene encodes a cytokine, tumor necrosis factor. The class I MHC proteins HLA-B, HLA-C, and HLA-A are encoded by genes B, C, and A. The class II loci DPA,
DPB; DQA, DQB; DRA and two DRB, as well as the class I loci B, C, and A, are highly polymorphic and produce antigen-binding proteins.
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Processazione degli antigeni Via endogena (classe I) ed esogena (classe II)
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La specificità nell’immunità adattativa
Immunoglobulin gene superfamily proteins. Constant domains have homologous amino acid sequences and higher-order structures. The Ig-like C domains in each
protein chain indicate evolutionary relationships that identify the proteins as members of the Ig gene superfamily. The V domains of Igs and TCRs are also Ig
domains, but the peptide-binding domains of MHC class I and class II proteins are not identifiable Ig domains because their structures vary considerably from the basic
features of the Ig domain.
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Immunità cellulo-mediata Cellule Th1
TH1 cells ( T-inflammatory cells) are activated by antigens presented on
macrophages in the context of MHC II protein. Activated TH1 cells produce cytokines that
stimulate the macrophages to increase phagocyte activity and promote inflammation.
![Page 120: Virologia - dbcf.unisi.it · Zoonosi . Vie di ingresso e di trasmissione per le infezioni ... Trasmissione per via respiratoria •Difese specifiche (immunità mucosale) e non (epitelio](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042921/5f6818d0ce6c7967d321de52/html5/thumbnails/120.jpg)
Immunità cellulo-mediata Cellule Th2
B cells initially function as antigen-presenting cells. They interact with
antigen via the antigen-specific Ig receptor, promoting endocytosis of
the antigen–antibody complex, and leading to antigen degradation and
processing. After processing, antigen is presented to the TH2 cell by the
B cell’s class II MHC molecule. The TH2 cell is then activated to transcribe
and translate genes for cytokines. The T cell cytokines then spur the same
B cell to divide and form plasma cells (antibody producers) or memory
cells. Plasma cells produce antibody. Memory cells quickly convert to
plasma cells after a later antigen exposure.
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Immunità cellulo-mediata
![Page 122: Virologia - dbcf.unisi.it · Zoonosi . Vie di ingresso e di trasmissione per le infezioni ... Trasmissione per via respiratoria •Difese specifiche (immunità mucosale) e non (epitelio](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042921/5f6818d0ce6c7967d321de52/html5/thumbnails/122.jpg)
Attivazione dell’immunità adattativa come difesa antivirale
Immunità adattativa cellulare
Immunità adattativa umorale
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Citochine coinvolte nelle difese dalle infezioni
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Cellule immunitarie attive nei confronti della cellula infetta
Meccanismi di difesa cellulare contro la cellula infettata da virus
Immunità INNATA
Immunità ADATTATIVA
Attacco cellulare
mediato da ANTICORPI
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Le due vie della risposta immunitaria adattativa
INIZIO
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La logica della risposta immunitaria
La SPECIFICITA’ garantisce il perfetto riconoscimento degli
antigeni
La MEMORIA garantisce una
risposta più pronta all’incontro con uno
stesso antigene
La TOLLERANZA garantisce la mancanza di
reazione contro le strutture SELF
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Specificità della risposta e della memoria immunologica
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Specificità della risposta e della memoria immunologica
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Dinamica delle difese innate ed adattative mediante fattori solubili
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La logica della risposta immunitaria adattativa nei confronti delle infezioni virali
Cellula non
infetta Particelle
virali libere
infettive
Cellula infetta
HIV Ag assiemea MHC I
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La logica della risposta immunitaria adattativa nei confronti delle infezioni virali
Cellula non
infetta Particelle
virali libere bloccate
dagli anticorpi
Cellula infetta
HIV Ag assieme a MHC I
TCR Linfocito T citotossico
Plasmacellula
Lisi della cellula infetta
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La logica della risposta immunitaria adattativa nei confronti delle infezioni virali
• La risposta cellulare elimina le cellule che producono virus – Il riconoscimento di
Ag virale insieme a MHC evita che la cellula T si dedichi alla singola particella virale
• La risposta umorale blocca le particelle virali impedendo nuove infezioni
Cellula non
infetta Particelle
virali libere bloccate
dagli anticorpi
Cellula infetta
HIV Ag plus
MHC I
TCR Linfocito T citotossico
Plasmacellula
Lisi della cellula infetta
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La logica della risposta immunitaria adattativa nei confronti delle infezioni virali
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Meccanismi di escape dalle difese immunitarie
• Infezioni acute
– Replicazione rapida e trasmissione a nuovo ospite prima della risposta immunitaria
• Es. raffreddore, influenza
• Infezioni persistenti
– Sono necessari meccanismi di elusione delle difese
• Es. HIV, HBV, HCV, virus erpetici
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Meccanismi di escape dalle difese immunitarie
• Evasione dall’immunità innata – Interferenza con citochine (es. HHV-8) – Blocco interazione PAMP-PRR (es. HCV) – Blocco attività cellule NK (es. CMV, WNV, Influenza)
• Evasione dall’immunità adattativa umorale – Variabilità antigenica (es. HIV, HCV, influenza)
• Evasione dall’immunità adattativa cellulo-mediata – Modulazione molecole MHC (es. HIV, CMV) – Variabilità antigenica (HIV, HCV, influenza)
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I virus ostacolano le funzioni antivirali IFN-indotte
Meccanismo di evasione Virus
Arresto sintesi IFN Influenza, Ebola, HSV, Adenovirus, HCV, SARS, HPV16, Reovirus, HHV-8
Arresto signaling TLR HCV, HBV
Blocco signaling RIG-1 e MDA-5 HCV, Paramyxovirus
Sintesi analoghi recettore per IFN Poxvirus
Blocco trasduzione IFN-indotta Adenovirus, Ebola, EBV, HCV, CMV, parainfluenza, HPV16, influenza, dengue
Blocco attività PKR HCV, influenza, Reovirus, HSV, HHV-8, EBV, Poliovirus
Blocco attività 2’-5’-oligoA sintetasi Reovirus, influenza,
Blocco attività Mx HBV
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I virus ostacolano le funzioni antivirali IFN-indotte
IFN I
PKR eIF2
a
g b
3C
Polio
p58
Influenza
VA-I RNA
Adenovirus
s3
Reovirus
E3L
Virus Vaccino
g34.5
HSV
NS1
Influenza
HCV
RNA
E6
HPV
Poxvirus
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La variabilità virale è un sistema di escape dalle difese immunitarie
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La variabilità virale è un sistema di escape dalle difese immunitarie
Modifica dell’epitopo riconosciuto
dall’immunità adattativa (ESCAPE)
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Memoria immunologica cellulare nella protezione da virus influenzale
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Oncogenesi da virus
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Virus e attività trasformante in vitro
• La trasformazione in vitro è il corrispettivo della cancerogenesi in vivo – Alterazioni genetiche che comportano cambiamenti
nella regolazione della crescita e immortalizzazione
– Ma in vivo le cellule neoplastiche sono soggette a sorveglianza immunologica
• Diversi virus umani inducono trasformazione in vitro in alcuni sistemi – HSV, EBV, Adenovirus (alcuni tipi), HTLV, HPV, HHV-8
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Virus e cancro nell’uomo
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Virus e cancro
• La cellula neoplastica è il risultato di una serie di alterazioni a cui possono concorrere
– Agenti chimici
• Es. nitrosammine, agenti intercalanti
– Agenti fisici
• Es. UV, raggi gamma
– Agenti biologici
• Es. aflatossine, virus
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Virus e cancro
• Il cancro è un processo multistep
– Sono necessarie più alterazioni nel genoma cellulare e nella regolazione della sua espressione
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Stadi nell’evoluzione del carcinoma del colon
Normal
colon cell
Increased
cell growth
Adenoma
I
Adenoma
II
Adenoma
III
Carcinoma
Metastasis
Chromosome 5q gene loss or mutation
Ras gene mutation
Chromosome 18 loss or mutation
DCC tumor suppressor gene
Chromosome 17 loss or mutation
p53 tumor suppressor gene
Other chromosome losses
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Virus e cancro
• Le alterazioni determinanti nella genesi del cancro coinvolgono
– Oncogeni
• Geni cellulari essenziali implicati nei meccanismi di regolazione della crescita e del differenziamento
– Geni soppressori del cancro
• Geni cellulari essenziali che codificano per proteine pleiotropiche con attività di sorveglianza sulla trasformazione
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Distribuzione delle proteine degli oncogeni
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I geni soppressori del cancro nella regolazione del ciclo cellulare
Tumor suppressor genes
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Modalità di induzione del fenotipo trasformato da parte dei virus
• Integrazione del genoma virale nel genoma cellulare e regolazione anomala di un oncogene – Retrovirus non umani
• Trasduzione di un oncogene mediante infezione con
retrovirus – Retrovirus non umani
• Attivazione di oncogeni e/o disattivazione di anti-
oncogeni e/o mimetismo molecolare da parte di proteine transattive virali – HPV, HHV-8, HBV, HCV, EBV, HTLV
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Le proteinchinasi dei Retrovirus oncogeni trasducenti
The family of retrovirus protein kinases involved in cell transformation. Many of these molecules are fusion proteins containing amino-terminal sequences derived from the gag gene of the virus. Most of
this type contain the fatty acid myristate which is added to the N-terminus of the protein after translation and which links the protein to the inner surface of the host-cell cytoplasmic membrane. In
a number of cases, it has been shown that this posttranslational modification is essential to the transforming action of the protein.
Gli oncogeni nel genoma dei retrovirus sono oncogeni cellulari catturati dal retrovirus
e messi sotto il controllo del virus
stesso (espressione abnorme e/o fuori
luogo)
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Attivazione oncogeni per mutagenesi inserzionale in seguito ad integrazione di retrovirus
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Attivazione oncogeni per attività di proteine virali transattive
Genoma virus
Genoma cellula
mRNA virus
mRNA cellula
mRNA virus
mRNA cellula
Proteina virale trans-attivante
Proteina cellulare oncogena
oncogene
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Virus trasformanti a DNA
Alcuni virus a DNA codificano per proteine in grado di interagire con la proteina cellulare p105Rb alterandone la funzione o gli eventi da essa innescati
Forma ipofosforilata
FASE S
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Virus trasformanti a DNA
Alcuni virus a DNA codificano per proteine in grado di interagire con la proteina cellulare p53 alterandone la funzione o gli eventi da essa innescati
(riparazione del DNA)
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Virus trasformanti a DNA
Traslocazione cromosomica nel Linfoma di Burkitt
c-myc regolato dal promotore forte delle Ig
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Virus trasformanti a DNA
Trasformazione del linfocito T da parte di HTLV-I
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HBV e carcinoma primitivo del fegato