Vieillissement du système immunitaire...Vaccin purifié de 23 sérotypes de pneumocoques • S...
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Vieillissement du système immunitaire
Aspects cliniques
O.HenryHôpital E.Roux, 94 Limeil-Brevannes
Janvier 2009
SI s’use si l’on s’en sert...
• infections fréquentes
• pneumopathies graves
• Cancers
• gammapathies
• inflammation chronique
• athérosclérose
• Diabète
• Alzheimer
vieillissement inapparent chez le vieillard “sain”
• déséquilibre réponse innée/spécifique: Plus de cellules mémoire, moins de naives; répertoire plus réduit; Diminution des capacités de multiplication des lymphocytes; Moins de cellules T matures, plus d'immatures
• Va se démasquer dans certaines circonstances:
• Hospitalisations, co-morbidité
• Malnutrition
Problèmes abordés:
• La réponse inflammatoire chez les malades âgés
• Réponse anticorps, malnutrition et vaccinations
Inflammation et mortalité toutes causes
Henry et al., age ageing 2003
Phase aigüe, stress oxydatif et co-morbidité
• Patients > 70 ans hospitalisés
• mesures isoprostanes plasma
• & score co-morbidité
J.S.Powers et al., J Am Geriatr Soc; 2008
Inflammation et âge• Après stress chirurgical, chez 12 hommes<61 & >
76 ans
• Réponse inflammatoire plus intense et plus longueDi vita et al.
CRP et Arythmie complète par fibrillation auriculaire
5806 sujets73 ans
suivis 7 ans
ACFA >Ds quartile
le+ haut
Ronnier et al, Circulation 2003
Quelle population en médecine gériatrique?
Plutôt des femmes, 85 ansPolypathologiques (5 affections chroniques)70% de troubles cognitifs50% affections cardio-vasculaires50% troubles nutritionnels
Données Hôp E. Roux, 2007
M
activation
GM-CSF
IL-1
TNF
IL-6
IL-4IL-10TGF®
C e
ndot
h
C cibles
hépatocytes
Activité pro-coagulanteperméabilité vasculaire
ELAM-1, ICAM-1,VCAM-1
IL-8, MCP-1PG, Leucotriènes, PAF
O2-, NOMMPs
APPs
Réponse inflammatoire
IL1
CRP
Orosomucoïde
Albumine
Préalbumine
+
-
IL6
TNF
Protéines phase aigüe
16-24 heures
MacrophagesStimulés par IFN©
NF kappa B
NO
Anstaed & al, J Leukoc Biol 2003
IL6
Normale
= défaut d’activation
= défaut de freinage
MPE et dysrégulation des gènes
Super famille des récepteurs nucléaires, rôle dans la transduction dessignaux
Activation = heterodimerisation ( acide rétinoique) et fixation sur ADN transcription de gènes
Quels gènes? ⇪ ® oxydation des acides gras, ⇪ enzymes anti-oxydantsgènes régulés par NF-kB
Quels ligands ? (= activateurs) Acides gras poly-insaturésLeucotriène B4, eicosanoides
DHEASClofibrate
Certains AINS
PPAR alpha(Récepteurs des proliférateurs de peroxysomes)
PPAR α et VieillissementDéclin de l ’expression des PPAR α avec l ’âge
PPAR α nécessaire à l ’équilibre OX/AntiOX : chez souris PPAR α -/- ,stress Oxydant, plus tôt.
Activateurs de PPAR α expression de NF-kB chez souris PPAR α +/+,
et pas chez souris PPAR α -/-
Activateurs de PPAR α m RNAS et activité des SOD et catalase
Activateurs de PPAR α IL-1, IL-6, COX-2 et Prostaglandinesvia NF-kB
Activateurs de PPAR α durée de la réponse inflammatoire(Poynter,1998,J Biol Chem)
Les PLA2
Phospholipases A2
OH2C-O-C-
O-C-O-C-H
OH2C-O-P-O-
O-
COX 1 et 2
LIPOX
20: 4(n-6) :AA
ProstaglandinesLeucotriènes
2 types, sPLA2 et cPLA2Activée par IL-1, IL-6, TNF⟨
sPLA2 corrélée avec niveau de CRPAssociée à 1 risque
d ’accidents coronaires x 2(Packard, N Engl J Med,2000)
Chez malades agés?sPLA2 peu modifiées
Mais AAsPLA2 + cPLA2?
PLA2, (n-6) et (n-3)
20: 4(n-6) = 2nd messager adhésion neutrophiles 20: 4(n-6) radicaux libres en synergie avec le TNF
EPA(20:5(n-3)) et DHA (22:6(n-3))
EPA et DHA (chez l ’homme): IL-1 et IL-6, TNF?
18:2(n-6) 20:4(n-6)linoléique AA
18:3(n-3) 20:5(n-3)⟨ linoléique EPA
Résolution de l’inflammation
British j pharmacol; 2008
DHA and EPA are precursors to potent
anti-inflammatory mediators…
•Resolvins E1 (RvE1)5S,12R,18R - trihydroxy-EPA
•Protectin D1 (PD1)10R,17S- dihydroxy-DHA
Gonzalez-Periz et al. (2006) FASEB J, 20: 2537
Deng, J Immunol 2004
Déficit immunitaire démasqué si lié à une maladie et/ou à une malnutrition
Plus d’auto-anticorps (contre le "soi") et d’anticorps anti-idiotypes,
Baisse d’affinité des AC
Séroconversion après une réponse vaccinale observéechez 90% des 60 à 70 ans
chez 66% des sujets âgés fragilisés ou malades chez - de 30% des patients âgés hospitalisés
qui présentent une MPE
Vieillissement et réponse anticorps
Albumine < 30 gr/L = - de 400 CD4+/mm3
Fréquence de la MPE: 5% à domicile, 50% en institution
Carences en éléments-trace-essentiels: Zn, vit B6 et B9
Renutrition = amélioration de la réponse anticorpsThérapeutique nutritionnelle avant ou à défaut en même temps que la vaccination = meilleures réponses vaccinales dans ce cas,
plus proches de celles du sujet âgé normal
Vaccinations et malnutrition
AC%
Stress aucunConjoints de patients atteints d ’Alzheimer, 73 ans, 1 mois après V.
Résultats identiques pou IL1 beta et IL2Pas de différences pour CD3, CD4, CD8
Relation avec Sd dépressif. « Switch »réponse TH1 vers TH2
70
30
Kiecolt-Glaser, Proc Natl Acad Sci Usa, 1996Glaser, J Gerontol, 2001
Vaccinations et stress
• La grippe: compléments nutritionnels avant, ou simultanés
+ protection du personnel et personnes en contact fréquent
• Tétanos: indispensable (chutes!..), tous les 10 (5?) ans
• Anti-pneumococcique:1 seule injection (23 sérotypes)90% des sujets âgés protégés
Tous les 5 ans (3?)
Quelles vaccinations?
• La grippe est une maladie qui peut-être mortelle chez les personnes âgées
• De nombreuses études ont démontré l ’efficacité clinique de la vaccination grippale
• Cependant la vaccination assure dans cette population une protection de 75% pour la prévention des complications ou de la mortalité liée à la grippe
• Ne protège que contre les vraies grippes.
La Grippe
•Bien tolérée
•Dans 20 à 30% des cas réactions locales immédiates
•Dans 3 à 12% des cas apparition de réactions bénignes disparaissant en 48 h.
•Pas de contre indication à la vaccination grippale
La vaccination réduit la morbi-mortalité durant les périodes
d’épidémies grippales
Hayward et al, BMJ 2006
Grippe, suite
• Hôpitaux gériatriques : incitation vaccinale de leur personnel
• Plusieurs études on montré que l ’épidémie grippale pouvait rentrer dans les instituions gériatriques par le personnel soignant
• La vaccination du personnel soignant des services de long séjour gériatrique réduit la mortalité globale des sujets âgés et la fréquence de survenue des syndromes d ’allure grippale.
Grippe, suite
• Les pneumonies sont la première cause de mortalité infectieuse chez les personnes âgées
• Le pneumocoque est la première étiologie des pneumonies.
• Fréquence croissante des pneumocoques de sensibilité diminuée résistants aux beta-lactamines est actuellement un facteur aggravant supplémentaire
• La vaccination anti-pneumococcique est peu utilisée en France.
Anti-pneumococcique
• Vaccin purifié de 23 sérotypes de pneumocoques
• S ’administre en une seule injection
• 98% des adultes atteignaient des taux protecteurs contre 90% des sujets âgés.
• Revacciner tous les 5 ans
• Il est probable que la vaccination doive être pratiquée de façon plus rapprochée chez les sujets âgés malades, tous les 3 ans
• Des études complémentaires sont nécessaires avant que les recommandations vaccinales actuelles soient modifiées
Anti-pneumococcique
• déséquilibre, inapparent, entre réponses i. innée et spécifique
• risque élevé si co-morbidité et malnutrition
• penser à la réponse inflammatoire chronique sénile
• intérêt des interventions nutritionnelles, globales, mais aussi qualitatives (lipides, vit D)
Conclusion