VEZBA 1-Razvojni Put Novog Leka

VeVeba 1.ba 1.RAZVOJNI PUT NOVOG LEKARAZVOJNI PUT NOVOG LEKA

Prolazi kroz tri faze

1. Otkrie ili, bolje reeno, invencija leka: odabir molekula-kandidata na osnovu njihovih farmakolokih svojstava

2. Prekliniki razvoj, tokom koga se sprovodi itav niz regulatornih ispitivanja in vivo i in vitro

3. Kliniki razvoj, tokom koga se efikasnost i bezbednost primena leka-kandidata testiraju na zdravim dobrovoljcima i pacijentima

Validacija ciljnogmesta

Otkrie ciljnog mesta

Otkrie vodeeg

jedinjenja

Preklinikestudije

ProizvodnjaKlinikaFaza I

KlinikaFaza II

KlinikaFaza III Distribucija

Otkrie invencija leka:esto u akademskimustanovama

Animalnestudije

Klinikestudije

Komercijalizacija

Faza IV

Razvoj, kroz regulatorna ispitivanja, sprovodi farmaceutska industrija, nuno u skladu sa zahtevima Dobre laboratorijske prakse i Dobre klinike prakse, a zatim proizvodnja u skladu sa zahtevima Dobre proizvoake prakse

Invencija, odnosno otkrie novog leka

Efikasnost

ADME

Toksinost

Bezbednost

Preformulacionestudije stabilnosti

leads

Izbor leka-kandidata

Preklinike i klinike studijePrimarni skrining[hits]

hit = struktura koja ima odreenu aktivnost

na izabranom ciljnom mestu, ali nije dovoljno dobra da bipostala lek

hit identification, hit confirmation, hit to lead, lead identification, lead characterization, lead optimization, and bridging from discovery to development

Optimalne karakteristike leka-kandidata za peroralnu primenu

Parametar/aktivnost Poeljna karakteristika SvrhaPotentnost Visok afinitet za ciljno mesto Primena to nie efikasne

doze

Selektivnost Nizak afinitet za srodne ciljeve Minimizovanje neeljenih efekata povezanih sa drugim ciljevima

Bioloka aktivnost Znaajna aktivnost u celularnim testovima

Demonstracija aktivnosti u celularnom sistemu

Hemijska stabilnost Neophodnost hemijske stabilnosti

Ciljevi vezani za formulaciju leka i bioraspoloivost

Patentni status Nije patentno zatien Hit strukture moraju da budu patentabilne

Metabolizam Visoka metabolika stabilnost in vitro

Prediktibilno za relativni klirens i uestalost doziranjaEnzimologija Nije potentan inhibitor ili

induktor enzimaPrediktibilno za potencijalne klinike lek-lek interakcije

Optimalne karakteristike potencijalnog leka-kandidata za peroralnu primenu

Parametar/aktivnost Poeljna karakteristika SvrhaBioloka raspoloivost i farmakokinetika

Oralna raspoloivost treba da bude dovoljno velika i dozno zavisna

Za bioloku aktivnost je potrebna sistemska izloenost

Permeabilnost Permaebilnost na biolokim membranama

Lek mora da bude apsorbovan da bi dostigao ciljno mesto dejstva

Transporteri Nije potentan inhibitor ili supstrat za P-glikoproteina

Transporteri su barijere za preuzimanje i distribuciju leka

Toksinost Nije citotoksian (izuzetak: antikancerski lekovi) ili mutagen

Rani signal neeljene toksinosti

Bezbednosna farmakologija

Srani hERG kanali Iskljuivanje vanog kardiovaskularnog neeljenog efekta

Preklinike informacije neophodne pre nego to lek kandidat moe da se

primeni kod ljudi

Farmakoloki profil

Farmakokinetiki profil

Toksikoloki profil

Farmaceutski profil

Definicija(ICH guideline for industry S7A, 2001)

Farmakoloke studije se mogu podeliti u tri kategorije:

Primarna farmakodinamika mehanizam dejstva i efekti supstance vezani za eljeno terapijsko ciljno mesto

Sekundarna farmakodinamika mehanizam dejstva i efekti supstance koji NISU vezani za eljeno terapijsko ciljno mesto

Bezbednosna farmakologija ispitivanje potencijalnih neeljenih farmakodinamskih efekata supstance na fizioloke funkcije povezanih za izlaganjem u terapijskom rasponu i iznad

Obeleavanje (eng. labelling): zamena jednog ili vie protona tricijumom (3H; 14C; 125J; 35S; molekul praktino neizmenjen)

Bioloki testovi (eseji) za merenje afiniteta leka-kandidata za ciljno mesto

Dva osnovna tipa eksperimenta Dva osnovna tipa eksperimenta vezivanja receptoravezivanja receptora

SaturacijaAfinitet radioaktivnog liganda za receptor

- Kd - Afinitet radioliganda- Bmax Vezna mesta

KompeticijaAfinitet neobeleenog liganda u kompeticiji sa visokoafinitetnim radioligandom

- IC50- Ki afinitet neobeleenog liganda

Receptor (R) + [3H]Ligand (slobodan) Receptor:Ligand kompleks (vezan)k1

k2

Inkubacija RR

3H3H

R3H

3H

3H

3HR

3H

R

3H

R

razdvajanje vezanog odslobodnogMerenje

vezane radioaktivnosti

Analiza rezultata

Radio-obeleeni ligand

Test ligand

R

3HReceptor

[ T ][ T ]11

[ T ][ T ]22

[ T ][ T ]77

Meutim, obeleavanje radio-izotopom novosintetisanih liganada je izuzetno skupo, tako da se gotovo iskljuivo, u

ove svrhe, koriste

Eseji kompetitivnog vezivanja

Omoguuju procenu afiniteta neobeleenog liganda Uvoenje u inkubacionu meavinu liganda koji nije radio-

obeleen (npr. lek B) koji se takoe vee za R tako da je manje R na raspolaganju za vezivanje sa D*, smanjuje koliinu [D*R] koji se formira. Drugi lek kompetuje sa D* za vezivanje sa R. Poveanje koncentracije B dovodi do smanjenja [D * R] koji se stvara

Metod:

Pojedinana koncentracija obeleenog liganda Multiple (log-skala) koncentracije

neobeleenog/kompetujueg liganda

Eseji kompetitivnog vezivanja Koncentracija inhibitora koja istiskuje 50% radio-obeleenog

liganda predstavlja IC50 za taj lek

IC50 se ne moe smatrati jednakim sa KD inhibitora, ve je to samo jedna procena

Ki = ekvilibrijumska disocijacijska konstanta inhibitora

To je koncentracija kompetujueg liganda koja bi se vezala za 50% veznih mesta u odsustvu liganda

Ki moe da se izrauna tek poto se odredi IC50 Koristi se jednaina koju sa dali Cheng i Prusoff:

IC501 + [radio-obeleeni ligand]

Kd

Ki =

Primer primene Cheng i Prusoff-ljeve jednaine: Ki morfina u preparatu sa 3H-diprenorfinom

IC50 = 100 nM Ki = 25 nM[L] = 3 nMKD = 1 nM

Distribucija adrenergikih beta1 receptora

IDReceptor/Aliases

UniGeneAnat. Profiling

Test Ligand Name/Aliases

NCI Ki (nM) PubChem ChEMBLHot Ligand/Aliases

Species Source Reference

34128adrenergic Beta1 Aliases

EPINEPHRINE Aliases

627863,970.000000

125I-CYP Aliases

HUMAN CLONEDHoffmann C, et al., 2004


Albuterol Aliases

N/A7,585.770000

125I-ICYP Aliases

GUINEA PIG

Left ventricle

Fraundorfer PF, et al., 1994


ALPRENOLOL Aliases

N/A 5.800000 N/A125I-CYP Aliases



ALPRENOLOL Aliases

N/A 4.168694 N/A125I-ICYP Aliases

RATCEREBRAL CORTEX

Tsuchihashi H, et al., 1990


ALPRENOLOL Aliases

N/A 1.100000 N/A3H-DHA Aliases

RATCEREBRAL CORTEX

Borsini F, et al., 1995


Amisulpride Aliases

N/A> 10,000.000000

N/A125I-Iodopindolol Aliases

HUMAN CLONEDAbbas AI et.al., 2009


APOMORPHINE Aliases

11442> 10,000.000000

3H-CGP-12177 Aliases

HUMAN CLONEDMillan MJ, et al., 2002


ATENOLOLAliases

N/A388.000000

125I-CYP Aliases


http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php

Distribucija adrenergikih beta2 receptora

IDReceptor/Aliases

UniGeneAnat. Profiling

Test Ligand Name/Aliases

NCI Ki (nM) PubChem ChEMBLHot Ligand/Aliases

Species Source Reference


EPINEPHRINE Aliases

62786735.000000

125I-CYP Aliases



EPINEPHRINE Aliases

627863,467.360000

125I-ICYP Aliases

HUMAN CLONEDFraundorfer PF, et al., 1994


EPINEPHRINE Aliases

627861,995.262315

3H-CGP-12177 Aliases

HUMANC2C12 cells

Carter AA, et al., 2005


Albuterol Aliases

N/A2,398.830000

125I-ICYP Aliases

GUINEA PIG

Gastrocnemius

Fraundorfer PF, et al., 1994


Albuterol Aliases

N/A510.000000

UNDEFINED Aliases

HUMANUNDEFINED

Kern C et al., 2009


Albuterol Aliases

N/A1,828.000000

UNDEFINED Aliases

HUMANUNDEFINED

Baur F et al., 2010

Average 1169.00


ALPRENOLOL Aliases

N/A 1.200000 N/A125I-CYP Aliases



ALPRENOLOL Aliases

N/A 0.575440 N/A125I-ICYP Aliases

RATCEREBRAL CORTEX

Tsuchihashi H, et al., 1990

http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php

Jedinjenje

Afinitet

Ki (nM)

Efikasnost

Srednja vrednost standardna greka

1- receptor 2- receptor 3- receptor 1- receptor 2- receptor 3- receptor

Noradrenalin 3570 26400 4300 1237 1039 1228

Adrenalin 3970 735 126000 1338 1108 1067

Izoprenalin - - - 100 100 100

Atenolol 388 8140 65100 -2311 -268 77

Bisoprolol 22,4 1150 9070 -339 -305 -17

Karvedilol 1,7 1,1 247 -289 -306 26

Metoprolol 47 2960 10100 -2411 -347 24

Propranolol 1,8 0,8 186 -356 -3510 -43

Afiniteti i efikasnosti kateholamina i antagonista -adrenergikih receptora na tri podtipa humanih -adrenergikih receptora eksprimiranih na jajnim elijama kineskog

hrka. Afinitet je odreivan metodom kompeticije neobeleenog liganda sa visokoafinitetnim referentnim radioligandom, a efikasnost merenjem relativnih

promena aktivnosti adenilil ciklaze

FarmakokinetikaFarmakokinetika Apsorpcija

Distribucija

Metabolizam

Ekskrecija

Farmakokinetika leka-kandidata kod glodara, pasa i primata kao prediktor situacije kod ljudi

Esencijalan deo u selekciji leka-kandidata jeste definisanje eljenog kinetikog profila, kao to su poluvreme eliminacije i bioraspoloivost

Program preklinike procene bezbednosti moe da se podeli u dve faze:

Eksploratorna toksikoloka ispitivanja, koja ne moraju da budu u skladu sa zahtevima DLP, a obuhvataju in vitro skrining toksinosti i studije pojedinanog i ponavljanog doziranja na dve vrste koje za cilj imaju utvrivanje raspona toksinih doza (dose range-finding studies)

Ova ispitivanja normalno nisu deo dokumentacije koja se mora odobriti pre primene kod ljudi, ali su neophodna u procesu razvoja, budui da daju prvu procenu nivoa doze bez toksinog efekta (no toxic effect level, NTEL)

Regulatorna ispitivanja, koja su nuno sprovedena u skladu sa zahtevima DLP

Regulatorna preklinika ispitivanja bezbednosti

Obavezno obuhvataju:

- toksikoloke studije ponavljanog doziranja tokom 28 dana na dve vrste, jednoj glodarskoj i jednoj ne-glodarskoj (obino pas)

- In vitro i in vivo testove genotoksinosti

- Studije bezbednosne farmakologije

- Procenu reproduktivne toksinosti na jednoj vrsti, koja pokriva a) fertilitet i implantaciju; b) fetalni razvoj i c) pre- i post-natalne efekte

Regulatorna preklinika ispitivanja bezbednosti

U zavisnosti od prirode i oekivane primene leka, obuhvataju i niz drugih ispitivanja, kao to su:

- Toksikoloke studije ponavljanog doziranja tokom 3-12 messeci na dve ili vie vrsta (studije hronine toksinosti)

- Dugotrajnu (18-24 meseci) studiju karcinogenosti

- Dodatne studije reproduktivne toksinosti

- Studije interakcije sa lekovima za koje je verovatno da e biti korieni uporedo sa ispitivanim novim lekom

Tip testa Opis Komentar

Akutna

toksinost

Akutna doza koja je letalna za 50% ivotinja (LD50). Maksimalna podnoljiva doza. Obino dve ivotinjske vrste, dva puta primene (najee, oralna i parenteralna)

Poreenje sa terapijskim dozama. Za inicijalnu

primenu kod ljudi koristi se jedan stoti do jednog

desetog dela doze bez efekta, maksimalne doze

pri kojoj specifini toksini efekat nije uoen kod

ivotinje (preraunato na telesnu povrinu)

Subakutna i

subhronina

toksinost

Tri doze, dve vrste. Svakodnevna primena. Duina ispitivanja: 4 nedelje do 3 meseca, to zavisi i od

oekivanog trajanja klinike primene

Biohemijske i hematoloke analize, fizioloki znaci,

patohistoloko ispitivanje organa. Identifikacija

ciljnih organa toksinog dejstva

Hronina

toksinost

Jedna vrsta glodara i jedna ne-glodarska vrsta. Neophodno

ako se oekuje hronina primena kod ljudi. Obino se

sprovodi uporedo sa klinikim ispitivanjem

Kao i kod subhronine toksinosti. Otkrivanje

organa osetljivih na toksinost leka. Primena 3 doza

i kontrolne grupe

Efekti na

reproduktivno

ponaanje

Efekti na seksualno ponaanje ivotinja, poroaj, uroene defekte, postnatalni razvoj

Ispituju se fertilitet, teratogenost, perinatalni i

postnatalni efekti, laktacija

Karcinogeni

potencijal

Dve godine na dve vrste. Obavezno kada se oekuje

produena primena kod ljudiHematoloka, histoloka, autopsijska ispitivanja.

Testiranje na transgenim mievima u kraem

periodu moe da se odobri za jednu vrstu

Mutageni

potencijal

Efekti na genetsku stabilnost i mutacije kod bakterija

(Ames-ov test: na mutantnoj bakteriji Salmonella

typhimurium, koja, za razliku od prirodnog soja, ne moe da raste u medijumu bez histidina prati se reverzna

mutacija - rast kolonije ukazuje na mutageni potencijal

leka) ili u kulturi sisarskih elija

Supstanca moe da pokae mutageni potencijal, ali da ne bude karcinogena u in vivo ispitivanju na

ivotinjama, i obrnuto

Prva dvostruko slepa kurativna studija sa uporednom kontrolnom grupom u modernim vremenima: Brzo po otkriu penicilina, jedan londonski biohemiar je objavio da je

proizvod ekstrahovan iz Penicillium patulinum delotovoran kod prehlade Novinski naslov More valuable than penicillin? 1943-4. Medical Research Council u UK je sproveo randomizovanu, placebo

kontrolisanu studiju na preko 1000 pacijenata Rezultati su bili negativni

Hronoloki druga studija, sprovedena 1947-8 takoe od straneMedical Research Council u UK, evaluirala je streptomicin kod pacijenata sa tuberkulozom i prihvaena je kao prva randomizovana studija terapijske efikasnosti nekog tretmana

Odabir primarnog parametra praenja (npr. preivljavanje; visina krvnog pritiska; epizode depresije), u odnosu na koji su usaglaeni kriterijumi ukljuivanja pacijenata

Helsinka deklaracija (2000) Svetske medicinske asocijacije obeshrabruje korienje placebo kontrola kada je za poreenje dostupan alternativni tretman

Dvostruko slepa randomizovana Dvostruko slepa randomizovana kontrolisana ispitivanjakontrolisana ispitivanja

Surogatni ishodi Parametri koji se lako kvantifikuju, a za koje se smatra

da su prediktivni za relevantne (primarne) klinike ishode

Mere se u uparenim grupama tretiranim lekom ili placebom

Primeri surogatnih (mekih) ishoda: LDL holesterol kao prediktor infarkta miokarda, gustina minerala kostiju kao prediktor fraktura, hemoglobin A1c kao prediktor komplikacija dijabetes melitusa

Primena surogatnih ishoda znatno smanjuje trokove i vreme potrebno za dolaenje do rezultata

KLINIKLINIKI RAZVOJ KI RAZVOJ -- I FAZAI FAZA

Na malom broju (20-80) zdravih dobrovoljacaIspitivanja su otvorenog tipaSvi uesnici moraju biti obaveteni o

potencijalnim rizicima i potpisati pristanak za uee u studiji

Cilj je utvrivanje: bezbednosti primene podnoljivosti farmakokinetikih osobina farmakolokih dejstava

TGN1412, superagonist na CD28 T-elijskom receptoru

KLINIKLINIKI RAZVOJ KI RAZVOJ -- II FAZAII FAZA

Na veem broju (100-300) bolesnika

Ispitivanje potencijala efikasnosti u klinikim uslovima i utvrivanje terapijskih doza za III fazu klinikog ispitivanja

U veini sluajeva su randomizovane, kontrolisane i jednostruko ili dvostruko slepe

KLINIKI RAZVOJ - III FAZA

Obino se oznaavaju kao pivotalne ili stoerne

Na veem broju (1000-3000) bolesnika

Multicentrine, randomizovane, dvostruko slepestudije, kontrolisane, sa ukrtenim dizajnom

Cilj je uporeivanje efikasnosti novog leka sa placebom ili ve postojeim lekovima za tu indikaciju

Skupe, teke za organizovanje i sprovoenje

REGISTRACIJA NOVOG LEKA

Prijava za registraciju novog leka sa kompletom dokumentacijom iz svih faza razvoja leka-kandidata podnosi se nadlenom regulatornom

telu:- U Evropi: European Medicines Agency (EMA)- U SAD: Food and Drug Administration (FDA)

Proces evaluacije traje obino oko godinu dana

POSTREGISTRACIONA FAZA POSTREGISTRACIONA FAZA

IV FAZAIV FAZA

Praenje neeljenih efekata u svakodnevnoj terapijskoj praksi Klinike studije na posebnim populacijama bolesnika (deca,

stari)

Komercijalni aspektiKomercijalni aspekti

razvoj novih lekova je posao visokog rizika traje dugo kota veoma mnogo pri kraju faze otkria potencijalni lek se

PATENTIRA zatita traje 20 godina patentno zatieni lek vs generiki lek Orphan drugs lekovi za retke bolesti

1. Novi lek koji se uvede na trite lekova, u odnosu na postojei iz iste farmakoterapijske grupe, mora da bude:

a) efikasnijib) bezbednijic) bezbedniji i efikasnijid) nijedan od odgovora nije taan

1. Novi lek koji se uvede na trite lekova, u odnosu na postojei iz iste farmakoterapijske grupe, mora da bude:

a) efikasnijib) bezbednijic) bezbedniji i efikasnijid) nijedan od odgovora nije taan

2. Navesti dva pristupa koja se primenjuju zaotkrie novih molekula koji su potencijalni lekovi:

a)Potencijalni novi lek hemijske modifikacije poznatih prirodnih i sintetskih jedinjenja.

b)Potencijalno ciljno mesto dejstva racionalni dizajn.

3. Inovativna farmaceutska industrija najvie prihoda troi na:

a) marketing i administracijub) istraivanje i razvojc) razvoj farmaceutske industrije u zemljama u razvojud) nita od navedenog

3. Inovativna farmaceutska industrija najvie prihoda troi na:

a) marketing i administracijub) istraivanje i razvojc) razvoj farmaceutske industrije u zemljama u razvojud) nita od navedenog

4. Navesti vrste ispitivanja koja se sprovode u sklopu pretklinikog razvoja leka:

-Farmakoloka

-Farmakokinetika

-Toksikoloka

5. Atenolol, bisoprolol, karvedilol, metoprolol i propranolol su predstavnici farmakoterapijske grupe antagonista adrenergikih receptora. Na nivou 1 i 2 receptora, oni ispoljavaju efikasnost:

a) agonistab) parcijalnih agonistac) inverznih agonistad) antagonista

5. Atenolol, bisoprolol, karvedilol, metoprolol i propranolol su predstavnici farmakoterapijske grupe antagonista adrenergikih receptora. Na nivou 1 i 2 receptora, oni ispoljavaju efikasnost:

a) agonistab) parcijalnih agonistac) inverznih agonistad) antagonista

6. Navesti farmakokinetika ispitivanja koja se sprovode u sklopu pretklinikog razvoja leka:

-Ispitivanje apsorpcije

-Ispitivanje distribucije

-Ispitivanje metabolizma

-Ispitivanje izluivanja

-Ispitvanje farmakokinetikih interakcija

7. Meu lekovima navedenim u tabeli, relativno najveu selektivnost za 1- receptor ima:

a) atenololb) bisoprololc) karvedilold) metoprolol

Lek 1-receptor

2-receptor

Atenolol 388 8140

Bisoprolol 22,4 1150

Karvedilol 1,7 1,1

Metoprolol 47 2960

Propranolol 1,8 0,8

7. Meu lekovima navedenim u tabeli, relativno najveu selektivnost za 1- receptor ima:


Lek 1-receptor

2-receptor

Atenolol 388 8140


Karvedilol 1,7 1,1

Metoprolol 47 2960

Propranolol 1,8 0,8

8. Kako se odreuje afinitet potencijalnog leka za ciljno mesto dejstva:

-U binding studijama:

a)Saturacioni tip dostupan radioaktivno obeleeni ligand iji afinitet elimo da odredimo

b)Kompetitivni tip nije dostupan radioaktivno obeleeni ligand

9. Meu lekovima navedenim u tabeli, najvei afinitet za 2- receptor ima:

a) atenololb) bisoprololc) karvedilold) propranolol

Lek 1-receptor

2-receptor

Atenolol 388 8140


Karvedilol 1,7 1,1

Metoprolol 47 2960

Propranolol 1,8 0,8

9. Meu lekovima navedenim u tabeli, najvei afinitet za 2- receptor ima:

a) atenololb) bisoprololc) karvedilold) propranolol

Lek 1-receptor

2-receptor

Atenolol 388 8140


Karvedilol 1,7 1,1

Metoprolol 47 2960

Propranolol 1,8 0,8

10. ta se podrazumeva pod ispitivanjem akutne toksinosti?

Odreivanje srednje letalne doze (LD50) doze koja je smrtonosna za 50% eksperimentalnih ivotinja.

11. Meu lekovima navedenim u tabeli, najmanji afinitet za 1- receptor ima:


Lek 1-receptor

2-receptor

Atenolol 388 8140


Karvedilol 1,7 1,1

Metoprolol 47 2960

Propranolol 1,8 0,8

11. Meu lekovima navedenim u tabeli, najmanji afinitet za 1- receptor ima:


Lek 1-receptor

2-receptor

Atenolol 388 8140


Karvedilol 1,7 1,1

Metoprolol 47 2960

Propranolol 1,8 0,8

12. Navesti farmakoloka ispitivanja koja se sprovode u sklopu pretklinikog razvoja leka:

-Primarna farmakodinamska ispitivanja

-Sekundarna farmakodinamska ispitivanja

-Bezbednosna farmakologija

-Farmakodinamske interakcije

13. Jedna od tvrdnji jeste tana:

a) randomizovano ispitivanje ne mora da bude slepob) I faza klinikog ispitivanja mora da bude

kontrolisanac) svako maskirano ispitivanje je dvostruko slepod) u IV fazi se sprovode iskljuivo randomizovana

kontrolisana ispitivanja

13. Jedna od tvrdnji jeste tana:

a) randomizovano ispitivanje ne mora da bude slepob) I faza klinikog ispitivanja mora da bude

kontrolisanac) svako maskirano ispitivanje je dvostruko slepod) u IV fazi se sprovode iskljuivo randomizovana

kontrolisana ispitivanja

14. Koji su ciljevi klinikih studija III faze?

Utvrivanje bezbednosti i efikasnosti novog leka u populaciji pacijenata kojima je lek namenjen

15. Ispitivanje uticaja farmakoloki relevantnih doza leka, bez obzira na osnovni mehanizam dejstva i farmakoloke efekte leka, na vitalne organske sisteme, predstavlja elemenat njegove

a) primarne farmakodinamikeb) bezbednosne farmakologijec) farmakokinetiked) toksikologije

15. Ispitivanje uticaja farmakoloki relevantnih doza leka, bez obzira na osnovni mehanizam dejstva i farmakoloke efekte leka, na vitalne organske sisteme, predstavlja elemenat njegove

a) primarne farmakodinamikeb) bezbednosne farmakologijec) farmakokinetiked) toksikologije

16. Definisati pojmove aktivna (pozitivna) kontrola i placebo (negativna) kontrola u klinikim studijama:

-Aktivna kontrola grupa pacijenata koja dobija lek koji se ve primenjuje za datu indikaciju

-Negativna kontrola grupa pacijenata koja dobija inertnu repliku leka (placebo)

17. U trenutku kada inovativna farmaceutska kompanija podnese prvi zahtev za stavljanje novog leka u promet, najvei broj ljudi je primio novi lek u sklopu:

a) I faze klinikog ispitivanjab) II faze klinikog ispitivanjac) III faze klinikog ispitivanjad) IV faze klinikog ispitivanja

17. U trenutku kada inovativna farmaceutska kompanija podnese prvi zahtev za stavljanje novog leka u promet, najvei broj ljudi je primio novi lek u sklopu:

a) I faze klinikog ispitivanjab) II faze klinikog ispitivanjac) III faze klinikog ispitivanjad) IV faze klinikog ispitivanja

18. Definisati pojmove otvorena klinika studija, jednostruko slepa klinika studija i dvostruko slepa klinika studija:

-Otvorena ishod randomizacije je poznat svim uesnicima-Jednostruko slepa ishod randomizacije je poznat lekaru/istraivau koji primenjuje ispitivani tretman, ali ne i pacijentu-Dvostruko slepa ishod randomizacije nije poznat ni lekaru/istraivau ni pacijentu

19. Kada se pojavi novi lek na tritu u svetu, on je inherentno riziniji za korienje od nekog prethodno registrovanog leka usled:

a) strogog odabira pacijenata koji su ga do tada koristilib) mogueg namernog sakrivanja bezbednosnih rizika

zapaenih u prethodnom ispitivanjuc) relativno manjeg broja pacijenata koji su ga do tada

koristilid) negativnog marketinga proizvoaa prethodno

registrovanog leka

19. Kada se pojavi novi lek na tritu u svetu, on je inherentno riziniji za korienje od nekog prethodno registrovanog leka usled:

a) strogog odabira pacijenata koji su ga do tada koristilib) mogueg namernog sakrivanja bezbednosnih rizika

zapaenih u prethodnom ispitivanjuc) relativno manjeg broja pacijenata koji su ga do tada

koristilid) negativnog marketinga proizvoaa prethodno

registrovanog leka

20. Zbog ega su znaajna klinika ispitivanja IV faze?

Otkrivanje retkih (0,1 0,01% pacijenata) i vrlo retkih neeljenih efekata (< 0,01% pacijenata) leka.

VEZBA 1-Razvojni Put Novog Leka

Documents

Transcript of VEZBA 1-Razvojni Put Novog Leka