PANCREATITIS EN PERROS Y GATOS: Parte IPublicado el 31 julio, 2010 por M. Emparanza

GENERALIDADES

El páncreas es un órgano situado en el abdomen

craneal, en estrecho contacto con el estomago, hígado y duodeno.

Presenta dos lóbulos: izquierdo y derecho, que se encuentran unidos

por un cuerpo. El lóbulo pancreático izquierdo se encuentra caudal a

la curvatura mayor del estomago, mientras que el derecho se sitúa

medial y a lo largo del duodeno descendente. El cuerpo del páncreas

se encuentra en el área más craneal del duodeno, cerca del píloro,

caudal a la vena porta. En el perro, el páncreas desemboca en el

duodeno por medio del conducto pancreático que se abre en la papila

duodenal mayor y el conducto pancreático accesorio que se abre en

la papila duodenal menor.En algunos perros puede presentarse solo

el ducto pancreático accesorio, que es el más grande de los dos. El

páncreas en los gatos desemboca en el duodeno por un conducto

único, el pancreático, el cual se une al conducto biliar antes de llegar

a la papila duodenal mayor. Alrededor del 20% de los gatos

presentan un ducto pancreático accesorio.

Cada lóbulo pancreático está compuesto principalmente por células

acinares, que sintetizan enzimas digestivas y las almacenas como

gránulos de cimógenos, y un pequeño número de células que forman

parte del sistema ductal (intralobular, interlobal y ducto pancreático

principal), estas células son las que proveen la secreción de

bicarbonato y fluido al jugo pancreático. Finalmente, el páncreas

también posee células pertenecientes al sistema endocrino, los

llamados islotes de Langerhans, que representan alrededor del 1 a

2% de la glándula. El páncreas recibe la sangre desde ramas de la

arteria celiaca y mesentérica craneal. El drenaje venoso se hace a

través de vasos que llegan a la vena porta. Tanto en perros como en

gatos existe un sistema de comunicación portal entre los islotes

endocrinos y el tejido acinar exocrino, por lo tanto se cree que las

hormonas secretadas por el páncreas endocrino poseen un rol

regulador en el páncreas exocrino. La glándula está inervada por

nervios simpáticos y parasimpáticos, por medio de fibras nerviosas

derivadas del nervio esplénico y vago.  Los neurotransmisores

colinérgicos y adrenérgicos tradicionales, serotonina y dopamina, y

una variedad de otros péptidos reguladores juegan un rol en la

regulación de la función pancreática.

Las células acinares pancreáticas secretan un fluido rico en enzimas

que degradan proteínas, lípidos y polisacáridos. Este fluido se

transporta a través del sistema ductal, junto con la secreción rica en

bicarbonato y agua proveniente de las células centroacinares y

células ductales. Esta secreción contribuye a la neutralización del

acido gástrico dentro del duodeno. El páncreas debe defenderse de

la autodigestión, esto se logra mediante varios mecanismos. Uno de

ellos es que las enzimas proteolíticas y fosfolipolíticas se sintetizan,

se almacenan y se secretan en forma de cimógenos catalíticamente

inactivos, a excepción de la lipasa y amilasa. Estos cimógenos son

activados por ensambles enzimáticos de pequeños péptidos. Enzimas

de diferentes orígenes, incluidas las proteasas lisosomales, son

capaces de activar los cimógenos pancreáticos, pero normalmente

esta activación no ocurre antes que éstos sean secretados dentro del

duodeno.  La enzima enteropeptidasa, la cual es sintetizada y

expresada en el borde en cepillo de las células duodenales, es

particularmente efectiva en la activación del tripsinogeno

pancreático y juega un papel crucial en la activación de las enzimas

digestivas. La tripsina ya activa subsecuentemente activa los otros

cimógenos digestivos.

Durante la síntesis,

procesamiento,  almacenamiento y secreción, las enzimas digestivas

están estrictamente segregadas de otras enzimas potencialmente

dañinas como las enzimas lisosomales. Si llegase a activarse el

tripsinogeno dentro del páncreas, hay, al menos, dos mecanismos

que ayudan a limitar la activación de los otros cimógenos

pancreáticos. Primero, la tripsina puede autohidrolizarse de manera

muy efectiva, así la activación de pequeñas cantidades de

tripsinogeno no llegan a ser catastróficas. En segundo lugar, existe

dentro de las células acinares un factor inhibidor de tripsina

pancreática (PSTI, sigla en ingles), el cual se sintetiza, almacena y

secreta junto con las enzimas digestivas. Este inhibidor actúa cuando

hay una cantidad significativa de activación de tripsina dentro de las

células acinares o sistema ductal. Todas las enzimas pancreáticas

necesitan un medio alcalino para poder funcionar, si el quimo no es

neutralizado en su acidez, la lipasa se inactiva de forma irreversible,

mientras que las otras enzimas lo hacen de una forma reversible.

El páncreas exocrino secreta su fluido dentro del duodeno de forma

basal o interdigestiva y en respuesta a la presencia de alimento. La

secreción pancreática en respuesta a la alimentación ocurre como

respuesta a la estimulación de la fase cefálica, gástrica e intestinal.

La respuesta a este estimulo es mediado por mecanismos

hormonales y nerviosos. La fase cefálica involucra el ver, oler y

probar la comida, lo que estimula la secreción del páncreas vía

nervio vago, liberando acetilcolina en la membrana basal de las

células acinares. El nervio vago también estimula la secreción de

gastrina desde la mucosa del estomago, que estimula la secreción de

acido gástrico y de secreción pancreática. La fase gástrica estimula

la secreción pancreática por dos vías: la distención gástrica por un

lado produce liberación de gastrina y por otro lado estimula

directamente el nervio vago, que a su vez va a estimular el páncreas.

La fase intestinal involucra solo estimulación hormonal. La presencia

del quimo, ácido, en el intestino estimula la liberación de secretina

desde la mucosa duodenal, resultando en producción de secreción

pancreática rica en bicarbonato, que neutralizara el ácido. Por otro

lado, la presencia de proteínas y grasas estimulan la liberación de

colecistoquinina que estimula al páncreas a producir una secreción

rica en enzimas. Existe otra hormona gastrointestinal que interactúa

en este mecanismo, pero su función real aun no es clara. El calcio es

importante como un cofactor de la secreción pancreática, es

importante en la activación de proteasas y lipasas y está involucrado

en la actividad de la acetilcolina, gastrina y colecistoquinina.

En animales sanos se pueden encontrar rastros de enzimas

pancreáticas en sangre, estas concentraciones bajas pueden

aumentar transitoriamente dentro de las 4 horas posteriores a la

ingesta de alimento. El volumen de secreción pancreática es de 70

ml/Kg/día en el perro. Estas enzimas son útiles para el diagnostico de

patologías pancreáticas.

El páncreas se ve afectado mayormente por patologías de origen

inflamatorio. Desde un punto de vista clínico, la pancreatitis puede

dividirse en aguda (PA), aguda recurrente o crónica. La PA se refiere

a un comienzo repentino de la patología y con pequeñas o ninguna

secuela luego de la recuperación. La pancreatitis crónica se refiere a

una inflamación continua de la glándula con cambios morfológicos

(fibrosis y atrofia) y puede llevar a una disfunción del páncreas. Una

mejor clasificación es la que tiene relación con el efecto que tiene

sobre los pacientes como leve o severo. También las pancreatitis se

pueden clasificar según etiología, pero por lo general ésta es difícil

de encontrar. Las posibles secuelas de la pancreatitis (aguda o

crónica) pueden ser: acumulación de fluido alrededor del páncreas,

seudoquistes (colecta estéril de fluido pancreático rodeado de tejido

fibroso o de granulación), abscesos pancreáticos (colecta

circunscrita de pus generalmente muy cerca del páncreas, el cual

puede o no contener tejido pancreático necrosado) o necrosis

infecciosa (muy raro).  Histológicamente, la PA se caracteriza por la

presencia de edema o necrosis pancreática, infiltración variable de

células mononucleares y polimorfonucleares y cambios locales como

necrosis o trombosis de la grasa peripancreática. La pancreatitis

crónica se caracteriza por fibrosis e infiltración mononuclear de bajo

grado y sus secuelas pueden ser pancreatitis aguda recurrente o un

proceso subclínico que puede presentarse como diabetes mellitus o

insuficiencia pancreática exocrina.

Recientemente se ha descrito un tipo de pancreatitis aguda

necrotizante en gatos, similar a la vista en perros, pero

histológicamente presenta una forma supurativa. Sin embargo, el

tipo de pancreatitis más común vista en gatos es la caracterizada por

inflamación del tejido intersticial con compromiso de los conductos,

generalmente asociada a colangiohepatitis, enfermedad inflamatoria

intestinal o nefritis, cualquiera de las cuales puede tener más

significancia clínica que la pancreatitis en gatos.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

Para que se presente una pancreatitis es necesario que ocurra una

de las siguientes situaciones: una hiperestimulación de la glándula,

obstrucción del conducto pancreático o degeneración de membranas

plasmáticas con activación de enzimas. Generalmente es muy difícil

saber la etiología de una pancreatitis, pero se han identificado los

factores o las posibles causas a las que podría estar asociada. Entre

ellos podemos encontrar:

Factores nutricionales: obesidad, indiscreción alimentaria, dietas

bajas en proteínas y altas en grasas. Una dieta alta en grasas

puede causar una hiperestimulación pancreática por un aumento

en la secreción de CCK. Se ha visto que la malnutrición puede

causar inflamación y atrofia pancreática en humanos, como

también en pacientes que vuelven a alimentarse luego de un

ayuno prolongado. La etionina (aminoácido) puede causar

pancreatitis en muchas especies, entre ellas perros y gatos. Como

dato anecdótico, la mayoría de las veces se ha visto que en perros,

el desarrollo de la pancreatitis posterior a una comida alta en

grasas. La hiperestimulación pancreática está directamente

relacionada a la ocurrencia de pancreatitis en los perros y gatos.

Hiperlipidemia: puede estar presente en pacientes con

pancreatitis como una causa o como una consecuencia de la

necrosis de la grasa abdominal que se produce. Se cree que el

Schnauser mini tiene una mayor prevalencia de pancreatitis

relacionada con una hipertrigliceridemia idiopática. Los niveles

de lípidos circulantes pueden causar embolismos grasos que

pueden desencadenar isquemia del tejido pancreático.

Obstrucción del conducto, reflujo biliar o duodenal: algunas

condiciones que pueden desarrollar una obstrucción completa o

parcial del conducto pancreático pueden ser cálculos biliares

(raro en perros porque tienen 2 conductos), espasmos del

esfínter, edema de los conductos o de la pared del duodeno,

neoplasias, parásitos o interferencia por un trauma o cirugía. En

gatos puede darse por una enfermedad biliar concomitante. El

reflujo del jugo pancreático desde duodeno es muy poco probable,

ya que la apertura del conducto está rodeado por mucosa y un

esfínter muscular, sin embargo, este mecanismo antirreflujo

puede fallar debido a una presión anormalmente alta dentro del

duodeno como ocurre durante el vomito o luego de un trauma en

la cavidad abdominal.

Trauma pancreático, isquemia/reperfusión (post dilatación y

torsión gástrica): una manipulación quirúrgica o un trauma en

abdomen pueden gatillar una pancreatitis, pero es raro. La

presentación de pancreatitis luego de realizar biopsias es

extremadamente raro, como también lo es luego de la resección

de tumores pancreáticos. Reportes indican que la isquemia es

importante en la patogénesis de la PA, tanto como causa primaria

como exacerbarte. La isquemia pancreática puede desarrollarse

durante un shock o anemia aguda severa, durante una oclusión

temporal del drenaje venoso, manipulación quirúrgica  del

abdomen craneal o secundaria a una hipotensión durante la

anestesia general. Esto puede explicar el desarrollo de

pancreatitis posquirúrgica de órganos lejanos al páncreas.

Hipercalcemia: Calcio sérico mayor a 15mg/dl. Tanto la

hipercalcemia iatrogénica (infusión con Ca) como espontánea

(hiperparatiroidismo, limfosarcoma, toxicosis por vitamina D,

cáncer de huesos) puede ser causa de pancreatitis. Esto se puede

deber porque el calcio en exceso causa vasculitis en la

microcirculación pancreática, precipitación de proteínas dentro

del ducto pancreático y porque coayuda a la activación de las

enzimas.

Corticoides: recientemente se eliminaron los corticoides de la lista

de drogas inductoras de pancreatitis en humanos. En veterinaria

también hay poca evidencia creíble de que los corticoides causen

pancreatitis, con la posible excepción del uso de altas dosis. Sin

embargo, es recomendable suspender la administración de drogas

en un paciente con pancreatitis sin causa determinada, excepto

cuando existe alguna indicación especifica de continuar la

administración o no hay otra alternativa.

Drogas: organofosforados, L-asparginasa, azatioprina, estrógenos,

clorpromazina, furosemida, salicilatos, bromuro de potasio,

sulfonamidas, tetraciclinas (gatos), diuréticos tiazidicos y

alcaloides de vinca son algunos de las drogas que se han visto

relacionadas a la presentación de pancreatitis en perros y gatos.

Se ha asociado el uso de insecticidas con inhibidores de

colinesterasa y agonistas colinérgicos  a la presentación de

pancreatitis, probablemente a causa de una hiperestimulación. La

toxicosis por zinc también puede causar pancreatitis.

Predisposición hereditaria: se piensa que puede existir una

predisposición en los Schnauzer mini por una hipertrigliceridemia

idiopática y en los Poodle Toys, Dachshund y Terriers, pero nada

de esto ha sido comprobado.

Agentes infecciosos: infecciones virales (parvovirus), mycoplasma

o parásitos han podido asociarse a la presentación de

pancreatitis, aunque, estas generalmente se reconocen como

parte de una enfermedad más generalizada. El parvovirus puede

causar pancreatitis de forma directa o por estasis duodenal, lo

que permite un reflujo duodenal por el conducto pancreático.  No

se conoce cuales bacterias juegan un rol en el desarrollo de la

pancreatitis, pero las infecciones bacterianas concomitantes 

pueden aumentar la severidad de  una PA. Las infecciones

secundarias pueden surgir de una traslocación bacteriana desde

el intestino. En gatos se ha asociado a la presentación de

toxoplasma y el virus del PIF.

Patologías concomitantes: se puede ver la presentación de

pancreatitis en los estados finales de una falla renal, pero es raro.

Es más probable que la falla renal sea secundaria a una PA. Se ha

visto pancreatitis en pacientes con enfermedades hepáticas,

quizás reflejando el compromiso vascular secundario a

anormalidades en la coagulación y acumulo de toxinas (ácidos

biliares, endotoxinas). Se pude ver asociado a

hiperadrenocorticismo por el aumento en la ingesta y la

indiscreción alimentaria. Se han asociado también,

particularmente en gatos, a un mecanismo autoinmune que

responde a la terapia con glucocorticoides, en humanos pasa algo

parecido. En gatos existiría también una relación entre la

presentación de colangiohepatitis y pancreatitis. La PA, solo

recientemente se ha considerado como una patología significativa

en gatos. Algunos autores aprecian que la pancreatitis en gatos

parece ser mas crónicamente activa y más severa que en la

mayoría de los perros, sin embrago la mayoría de las pancreatitis

en felinos se han diagnosticado en necropsias, donde se han visto

asociadas a enfermedades en otros órganos como en hígado

(colestasis, colangiohepatitis, cambios hidrópicos, lipidosis

severa), en riñón (nefritis moderada a severa), páncreas

endocrino (diabetes mellitus),  pulmones  (trombosis pulmonar) e

intestinos (enfermedad inflamatoria intestinal y ulceras), también

se ven efusiones pleurales y pericárdicas. No está claro aún si

estas anormalidades extra pancreáticas son una consecuencia de

la pancreatitis o están asociadas al proceso que causa la

pancreatitis o por el contrario, no tienen relación alguna con ella.

Independiente de la causa inicial, la pancreatitis ocurre cuando las

enzimas digestivas se activan de forma prematura dentro del

parénquima pancreático, provocando de esta manera una

autodigestión.

En muchos modelos experimentales de pancreatitis se ha visto que

se produce una fusión anormal entre los gránulos lisosomales y los

cimógenos durante el proceso secretorio normal. Las proteasas

lisosomales activan al tripsinogeno, ya que el PSTI es inefectivo en el

pH acido presente en los lisosomas. Posterior a este fenómeno se

produce un aumento en la permeabilidad capilar debido al daño de la

membrana celular endotelial, produciéndose un edema pancreático.

En las células ductales también hay un cambio de permeabilidad, lo

cual gatilla otros mecanismo fisiopatológicos que exacerban la

pancreatitis. A menudo, la inflamación pancreática es un proceso

autolimitante, pero en algunos pacientes la disminución del flujo

sanguíneo pancreático y la leucocitosis y migración plaquetaria al

foco inflamatorio del páncreas puede causar progresión a necrosis

pancreática. El tripsinogeno puede ser activado también (de forma

anormal dentro de la glándula) por calcio, sales biliares o

enteroquinasas. Una vez que se ha activado la tripsina intracelular e

intraductal, puede activar más tripsina o puede activar otras dos

enzimas: elastasa y fosfolipasa. La elastasa digiere las fibras

elásticas de los vasos sanguíneos produciéndose hemorragias,

trombosis e isquemia, adicionalmente digiere tejido conectivo

intersticial. La fosfolipasa A digiere la membrana celular de las

células acinares permitiendo la liberación de las enzimas, esto hace

que el edema inflamatorio pancreático moderado se transforme en

una pancreatitis necrótica hemorrágica con compromiso

multisistémico y consumo de inhibidores de proteasas plasmáticos.

La tripsina también activa el calicreinogeno (precursor inactivo de la

calicreina) y este activa al bradiquininogeno (precursor de

bradiquidinas), los cuales causan una vasodilatación marcada, caída

en la presión sanguínea y bajo retorno venoso. Adicional a esto, la

perdida hídrica por vomito y diarrea y la deshidratación e

hipovolemia pueden desencadenar un shock. Las bradiquidinas

también causan dolor y aumentan la migración de las células blancas

dentro del páncreas. La vasodilatación causa una exudación

pancreática que se traduce en mayor liberación de enzimas y

bradiquidinas, perpetuando el círculo vicioso. Este proceso también

se acompaña de una disminución en el output cardiaco producto de

la presencia del factor depresor miocárdico producido por el

páncreas. Esto resulta en un colapso circulatorio y un rapido

progreso a un shock irreversible

.

Los mediadores de la inflamación y los radicales libres también son

importantes en la progresión de la pancreatitis. La mayoría de los

mediadores son liberados por neutrofilos y macrófagos e incluyen al

factor de necrosis tumoral α (α-FNT), Interleuquina 1 (IL1), IL2,IL6,

IL8, IL10, Interferon α (INFα), INF1, oxido nítrico (ON) y factor

activador de plaquetas (FAP). ) Las enzimas liberadas y los

mediadores de la inflamación amplifican la severidad de la

pancreatitis y producen una respuesta adversa en muchos órganos

(respuesta inflamatoria sistémica o SIRS) como también pueden

producir un trastorno de fluidos, electrolitos y balance acido-base.

La α-macroglobulina plasmática y el inhibidor α-proteinasa

plasmático son protectores vitales contra los efectos fatales de las

enzimas proteolíticas en el espacio vascular. Las α-macroglobulinas

son particularmente importantes en este respecto. Los perros

pueden tolerar una cierta cantidad de tripsina en sangre sin mostrar

efectos adversos mientras exista α-macroglobulina para unirse a la

proteasa activa. La proteasa unida a la α-macroglobulina es

reconocida por el sistema monocito macrófago y es rápidamente

removida del plasma. Una vez que α-macroglobulina se utiliza,

incluso si hay inhibidor α-proteinasa, el animal puede presentar

rápidamente una coagulación intravascular diseminada y shock. Esto

es debido a que se activan los mecanismos intrínsecos de

coagulación junto con una gran liberación de tromboplastina tisular

(presente en páncreas en altas cantidades) y la tripsina activa a la

protrombina y el sistema fibrinolitico, promoviendo la coagulación y

la fibrinólisis al mismo tiempo. La activación del complemento activa

la vía intrínseca, todo esto se suma al efecto de las bradiquidinas

sobre la fragilidad y la permeabilidad vascular. El resultado final es

una cadena compleja de eventos que llevan a un shock irreversible y

CID. Si el paciente sobrevive, puede continuar con una pancreatitis

subclínica o crónica donde se va perdiendo progresivamente la

función exocrina y ocasionalmente la endocrina.

El estado subclínico de la enfermedad puede verse interrumpido por

brotes agudos o mejor dicho manifestaciones clínicas del estado

subclínico, pero son eventos aislados. Se cree que esto es poco

común en perros o esta subdiagnosticado como una gastritis aguda.

En gatos es más común de encontrar, y muchas veces es un hallazgo

posmortem.