Www.geschichte-in-5.de Geschichte in fünf Berlin-Blockade & Luftbrücke (1948/49)
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Vergleich des Verlaufes der neuromuskulären Blockade zwischen dem
Musculus adductor pollicis und dem Musculus flexor hallucis brevis nach
Applikation von Mivacurium
Aus der Klinik für Anästhesiologie
Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h. c. J. Schüttler
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Mathias Fischer
aus Holzminden
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Gutachter: Prof. Dr. Joachim Schmidt
Gutachter: Prof. Dr. Jürgen Schüttler
Tag der mündlichen Prüfung: 25. Februar 2015
Für Gesa,
Lilly, Yannick, Aenna
und Sophie
-
Ich wollte Euch nur mal eben sagen,
dass Ihr das Größte für mich seid.
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung 1
1.1. Hintergrund und Ziel 1
1.2. Patienten und Methoden 1
1.3. Ergebnisse 2
1.4. Praktische Schlussfolgerungen 2
2. Summary 3
2.1. Background 3
2.2. Patients and Methods 3
2.3. Results 4
2.4. Conclusion 4
3. Einleitung 5
3.1. Muskelrelaxanzien - Eine wichtige Komponente der
Allgemeinanästhesie 5
3.1.1. Geschichtliche Anfänge 5
3.2. Mivacurium - ein nichtdepolarisierendes Muskelrelaxans 10
3.2.1. Grundlagen 10
3.2.2. Wirkmechanismus 11
3.2.3. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften 14
3.2.4. Wechselwirkungen 15
3.3. Relaxometrie 16
3.4. Fragestellungen 21
4. Patienten und Methoden 22
4.1. Patienten 22
4.2. Ausschlusskriterien 22
4.3. Präoperative Vorbereitungen 23
4.4. Narkoseeinleitung und Narkoseaufrechterhaltung 24
4.5. Neuromuskuläres Monitoring 25
4.5.1. Messeinheit am Daumen 26
4.5.2. Messeinheit an der Großzehe 27
4.6. Messung 28
4.7. Messparameter 30
4.8. Datenerfassung und Statistik 31
5. Ergebnisse 32
5.1. Demographische Daten 32
5.2. Anschlagszeiten der neuromuskulären Blockade am Musculus
adductor pollicis und dem Musculus flexor hallucis brevis 34
5.3. Erholungszeiten von der neuromuskulären Blockade am Musculus
adductor pollicis und dem Musculus flexor hallucis brevis 36
6. Diskussion 40
6.1. Bedeutung einer Überwachung der neuromuskulären
Blockade 40
6.2. Überwachung und Verlauf der neuromuskulären Blockade an
unterschiedlichen Muskeln 43
6.3. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie im Kontext 49
7. Literaturverzeichnis 55
8. Abkürzungsverzeichnis 60
9. Abbildungsverzeichnis 61
10. Tabellenverzeichnis 62
11. Bewilligung des Ethikantrages 63
12. Danksagung 64
13. Lebenslauf 65
1
1. Zusammenfassung
1.1. Hintergrund und Ziel
Die Überwachung der neuromuskulären Blockade am Musculus adductor
pollicis (MAP) nach Applikation von Muskelrelaxanzien während der
Allgemeinanästhesie wird als Goldstandard angesehen. Die Erholungszeit
des Musculus adductor pollicis liegt nah an der Erholungszeit der
pharyngealen Muskulatur. So kann eine Restcurarisierung sicher
ausgeschlossen werden. Bereits in den 90er Jahren des letzten Jahrhunderts
wurde versucht, eine alternative Nerv-Muskeleinheit für den Fall zu finden,
dass der Musculus adductor pollicis perioperativ aufgrund von Lagerungs-
oder operativen Maßnahmen nicht frei zugänglich ist. Theoretisch in Frage
kommt die Nerv-Muskeleinheit des Musculus flexor hallucis brevis (MFHB).
In bisherigen Untersuchungen konnten allerdings nur widersprüchliche
Ergebnisse mit zum Teil klinisch nicht mehr gebräuchlichen
Monitoringmethoden erzielt werden. Daher war das Ziel dieser Studie, die
Anschlags- und Erholungszeit mittels akzelerometrischer Messung am
Musculus adductor pollicis und Musculus flexor hallucis brevis nach
Applikation von 0,2 mg/kg Mivacurium zu vergleichen und damit die Eignung
des Musculus flexor hallucis brevis als mögliche Alternative zum Musculus
adductor pollicis zu untersuchen.
1.2. Patienten und Methoden
Nach positiver Begutachtung durch die örtliche Ethik-Kommission und
schriftlicher Einverständniserklärung wurden die Messprotokolle von 20
Patienten, die sich einer elektiven, neurochirurgischen Operation unterziehen
mussten, in die Studie eingeschlossen. Die Einleitung der Narkose erfolgte
mit 0,15 - 0,2 mg Fentanyl und einem Propofolbolus von 2 mg/kg. Die
Narkoseaufrechterhaltung wurde mittels einer kontinuierlichen Infusion von
Remifentanil (0,2 – 0,3 µg/kg/min) und Propofol als target controlled infusion
(TCI; Zielspiegel 2,8 - 3,4 µg/ml) durchgeführt.
Nach Induktion der Narkose sowie Kalibrierung und Signalstabilisierung der
akzeleromyographischen Messeinheit erfolgte die Aufzeichnung des Verlaufs
der neuromuskulären Blockade nach Applikation von 0,2 mg/kg Mivacurium
mittels am Musculus adductor pollicis und Musculus flexor hallucis brevis
2
angebrachten Beschleunigungssensoren und auf der Haut über dem Verlauf
des Nervus ulnaris und des Nervus tibialis posterior angebrachten
Stimulationselektroden.
Die Lagtime, die Onset-time, der Peak-Effekt, T1/25, T1/75 und T1/90, sowie
die TOF-Ratio 0,7 und 0,9 wurden gemäß Good Clinical Research Practice
Kriterien an beiden Muskeln bestimmt und miteinander verglichen.
Die demographische Auswertung erfolgte mittels deskriptiver Statistik, die
Akzelerometrie-Daten wurden per Wilcoxon-Test verglichen und die
Ergebnisse mittels Bland-Altman-Diagrammen dargestellt.
Die Ergebnisse sind als Median mit 25% (Q1) und 75% (Q3) -Perzentile
angegeben, das Signifikanzniveau wurde mit p < 0,05 angenommen.
1.3. Ergebnisse
Die Lagtime und der Peak-Effekt zeigten zwischen MAP und MFHB keinen
signifikanten Unterschied. Die Onset-time (135 sek vs. 172,5 sek; p = 0,03),
T1/25 (22,625 min vs. 25,375 min; p = 0,03), T1/75 (30 min vs. 34,875 min; p
= 0,02), und T1/90 (34 min vs. 41,25 min; p = 0,003) waren am Musculus
adductor pollicis signifikant kürzer. Die TOF-Ratio von 0,7 (32,75 min vs. 32
min; p = 0,64) und 0,9 (39 min vs. 37,5 min p = 0,8) wurden allerdings
nahezu zeitgleich erreicht und unterschieden sich nicht signifikant.
1.4. Praktische Schlussfolgerungen
Unsere Untersuchung zeigt, dass die Anschlagszeit am Musculus adductor
pollicis im Vergleich zum Musculus flexor hallucis brevis kürzer ist. Die TOF-
Ratio 0,7 und 0,9 als klinischer Standard zum Ausschluss einer
neuromuskulären Restblockade unterscheidet sich am Musculus flexor
hallucis brevis nicht signifikant vom Musculus adductor pollicis. Somit stellt
der Musculus flexor hallucis brevis eine mögliche Alternative zum klinischen
Monitoring der neuromuskulären Erholung mittels TOF-Ratio am Musculus
adductor pollicis dar, wenn aufgrund operationstechnischer Gegebenheiten
die Hand als Monitoringort nicht frei zugänglich ist. Allerdings muss
einschränkend erwähnt werden, dass bei der Nutzung des Musculus flexor
hallucis brevis im klinischen Alltag die initiale Kalibrierung schwierig sein
kann und Messprobleme infolge einer nicht standardisierten Vorspannung
auftreten können.
3
2. Summary
2.1. Background
The adductor pollicis muscle is known as gold standard for monitoring of the
neuromuscular blockade. Neuromuscular recovery of the pharyngeal
muscles and the adductor pollicis muscle have similar characteristics, which
makes the adductor pollicis muscle suitable for detection of residual
curarization. Depending on the type of surgery, the adductor pollicis may not
be available for monitoring, thus alternative locations like the flexor hallucis
brevis muscle are necessary. Unfortunately, the results of former studies,
which compared the flexor hallucis brevis muscle with the adductor pollicis
muscle, are not consistent and used unavailable equipment nowadays.
Therefore, the aim of this study was to simultaneously compare the onset-
and offset of the neuromuscular blockade measured by acceleromyography
at the adductor pollicis muscle and the flexor hallucis brevis muscle.
2.2. Patients and methods
After positive vote of the local ethics-committee and informed consent we
included 20 patients in our study, whose underwent a neurosurgical
procedure. Anesthesia was induced and maintained with propofol (2 mg/kg
bolus, than TCI target 2.8 – 3.4 µg/ml) and Remifentanil (0.2 – 0.3
µg/kg/min), with additional fentanyl (0.15 – 0.2 mg) for induction. After patient
preparations were completed, surface stimulating electrodes over the ulnar
and tibial nerve and an acceleration transducer at the thumb and great toe
were attached. After calibration and signal stabilization, 0.2 mg/kg
Mivacurium was administered and lag-time, onset-time and peak-effect were
recorded. For recovery of the neuromuscular blockade, T1/25, T1/75, T1/90,
TOF 0.7 and TOF 0.9 were compared between the two muscles. For analysis
of demographic data, descriptive statistics and for acceleromyography data
Wilcoxon’s-test and Bland-Altman plots were used. Results were presented
as median with Q1- und Q3-percentiles, with a significance level of p < 0.05.
4
2.3. Results
There was no significant difference between lag-time and peak-effect for
adductor pollicis muscle and the flexor hallucis brevis muscle. The onset-time
(135 sec vs. 172.5 sec; p = 0.03), T1/25 (22.625 min vs. 25.375 min;
p = 0.03), T1/75 (30 min vs. 34.875 min; p = 0.02) and T1/90 (34 min vs.
41.25 min; p = 0.003) were significant faster at the adductor pollicis muscle,
but there was no significant difference between the two muscles to reach a
TOF-Ratio of 0.7 (32.75 min vs. 32 min; p = 0.64) and 0.9 (39 min vs. 37.5
min; p = 0.8).
2.4. Conclusion
The results of this study showed a faster approach for onset-time at the
adductor pollicis muscle in comparison to the flexor hallucis brevis muscle.
For recovery there was no significant difference for TOF-Ratio 0.7 and 0.9 as
clinical standard monitoring for the detection of residual neuromuscular
blockade between the adductor pollicis muscle and the flexor hallucis brevis
muscle. Thus, the flexor hallucis brevis muscle is an alternative clinical
choice to monitor the neuromuscular blockade by acceleromyography using
TOF-Ratio, if the adductor pollicis muscle is not accessible for monitoring.
Nevertheless, use of the flexor hallucis brevis muscle is prone to
inaccuracies because of calibration problems especially during recovery of
the neuromuscular blockade, as standardized mechanical pre-load at the
great toe is not available.
5
3. Einleitung
3.1. Muskelrelaxanzien - Eine wichtige Komponente der
Allgemeinanästhesie
Das Ermöglichen von chirurgischen Eingriffen ohne Schmerzen und
dauerhafte Beeinträchtigung des Patienten ist das grundlegende Ziel der
modernen Allgemeinanästhesie. Dazu werden im Rahmen der Anästhesie
verschiedene Medikamente eingesetzt.
Zur reversiblen Ausschaltung des Bewusstseins (Hypnose) und Erlangung
einer Amnesie für den Zeitraum des Eingriffes werden intravenöse und
inhalative Anästhetika verwendet. Diese erzeugen zusätzlich eine
Ausschaltung oder zumindest eine Abschwächung von somatischen,
viszerosomatischen und autonomen Reaktionen.
Die perioperative Schmerzausschaltung (Analgesie) wird mittels
hochpotenter Opioide bewirkt.
Zur Reduktion des Skelettmuskeltonus, zur Vermeidung von unwillkürlichen
Abwehrbewegungen und zur Erleichterung des operativen Vorgehens bei
chirurgischen Eingriffen werden peripher wirkende Muskelrelaxanzien
appliziert. Diese bewirken eine schlaffe Lähmung der Skelettmuskulatur
durch eine reversible Hemmung der Impulsübertragung an der
neuromuskulären Endplatte.
3.1.1. Geschichtliche Anfänge
Unter dem Sammelbegriff Curare werden unterschiedliche alkaloide Gifte
zusammengefasst, die von den südamerikanischen Indios für die Jagd
verwendet wurden. Hergestellt wurde dieses Pfeilgift aus eingedickten
Extrakten von Rinden und Blättern unterschiedlicher Lianenarten. Jeder
Indio-Stamm besaß eigene Rezepturen und Behältnisse für die
Aufbewahrung, die dann namensgebend waren. Dies waren entweder
Tontöpfe (Topfcurare), ausgehöhlte Kürbisse (span. Calabaza:
Calebassencurare) oder Bambusröhren (span. Tubos: Tubocurare).
6
Bereits 1516 veröffentlichte Petrus Martyr von Anghleria in seinem Werk "De
Orbe Novo Decades" Berichte von Teilnehmern der ersten Columbus-Reise
nach Amerika, die über die Gewinnung des Pfeilgiftes und dessen tödliche
Wirkung erzählten (13).
1535 beschrieb Gonzalo Fernández de Oviedo y Valdés, ein bedeutender
Chronist der Eroberung Südamerikas, in seinem Werk "Historia general y
natural de las Indias" erstmals jene Pflanzen als „ähnlich denen auf Sizilien
zu findenden Muskatbirnen" aus deren Frucht die Indios das klebrige Pfeilgift
herstellten. Über 300 Jahre später wurde diese Pflanze im Jahre 1841 von
Robert Schomburgk als Strychnos toxifera erstmals wissenschaftlich
beschrieben (13).
Nach der Erstbeschreibung durch Gonzalo Fernández de Oviedo y Valdés
vergingen jedoch noch viele Jahrhunderte, bis es gelang, die
unterschiedlichen Substanzvarianten der Strychnos-Pflanze zu identifizieren
und den jeweiligen Indiostämmen zuzuordnen. Eine weitere Pflanze ist die
Chondrodendron tomentosum, die als einzige Tubocurarin enthält und deren
giftgetränkte Pfeile in Bambusröhren aufbewahrt wurden.
Durch Laurence Keymis, der um 1596 mit Sir Walter Raleigh in Venezuela
weilte, gelang neben einer umfangreichen Auflistung der giftigen Pflanzen
auch die erste Aufzeichnung zahlreicher Namen für das Gift. Neben „Ourare"
„Voorari" und „Urari" war auch die heute noch gültige Bezeichnung „Curare"
darunter.
1735 entsandte die Academie Française den französischen Forscher Charles
Marie de la Condamine nach Ecuador, wo dieser zahlreiche Pfeilgiftpflanzen
erwarb und so unter anderem Strychnos toxifera mit nach Europa brachte.
Hier experimentierte er an der Universität Leiden zusammen mit dem
niederländischen Arzt Boerhaave, dem Anatom Albinus und dem späteren
Gründer der Wiener Medizinischen Schule van Swieten an Hühnern, um ein
Curare-Gegengift zu entwickeln. Dies gelang ihnen, wie vielen anderen
Gelehrten der damaligen Zeit, jedoch nicht.
Zeitgleich beobachtete der englische Forscher Herrisant beim Extrahieren
von Curare durch Aufkochen und Eindicken, dass eine Aufnahme des Giftes
über die Lunge ins Blut möglich ist. Diese Beobachtung deckte sich mit den
7
Aufzeichnungen von Martyr von Anghleria, der ebenfalls Symptome einer
beginnenden neuromuskulären Blockade während der Extraktionsvorgänge
bei den Indianerfrauen beschrieb. Die Frauen wurden für mehrere Tage in
eine Hütte eingesperrt, um den Pflanzensud aufzukochen und einzudicken,
so dass damit die Pfeilspitzen bestrichen werden konnten. Wenn nach ein
paar Tagen die Hütten geöffnet wurden, so galt es als Qualitätsmerkmal,
wenn die den Sud kochenden Frauen mit reduziertem Atemzugvolumen und
einer konsekutiven CO2-Narkose bewusstlos auf dem Boden lagen,
anderenfalls wurde das Gift als unbrauchbar angesehen (13).
Der italienische Physiologe Abbe Felix Fontana griff 1780 diese Beobachtung
wieder auf und injizierte Kaninchen zusätzlich Curare direkt in Venen und
Nerven. Hierbei stellte er fest, dass die Kontraktilität der willkürlichen
Muskulatur nur dann beeinträchtigt wurde, wenn das Gift in die Blutbahn
gelangte. Ebenso beobachtete er, dass der Herzmuskel vollkommen
unbeeinträchtigt blieb.
Benjamin Collins Brodi entdeckte 1812 in Experimenten an Katzen, dass die
Wirkung von Curare zeitlich begrenzt ist. Wurden die Tiere während der
Muskellähmung künstlich über ein Tracheostoma beatmet, so überlebten
diese die „Vergiftung" mit Curare.
Endgültig wurde die Wirkung von Strychnos und Chondrodendron durch den
französischen Physiologen Claude Bernard enträtselt. Im Rahmen seiner
Experimente an Fröschen entdeckte er die Blockade der Impulsübertragung
an der neuromuskulären Endplatte zwischen motorischem Nerv und
Muskulatur. Diese Arbeit wurde im Jahre 1851 unter dem Titel: „Recherches
sur le curare par M. M. Pelouze et Cl. Bernard Acad. Sci. Paris"
veröffentlicht.
Der 23.01.1942 wird allgemein als Tag der erstmaligen klinischen
Anwendung von Curare bezeichnet. Die kanadischen Ärzte Harold Randall
Griffith und G. Enid Johnson injizierten einem jungen Mann während einer
Blinddarmentfernung Intocostrin® intravenös, wonach sich die
Operationsbedingungen infolge einer Erschlaffung der Bauchmuskulatur
deutlich verbesserten (20).
8
Bereits 30 Jahre zuvor beschrieb Prof. Dr. Arthur Läwen, zu dieser Zeit
Chefarzt in Leipzig, in seinem Aufsatz "Über die Verbindung der
Lokalanästhesie mit der Narkose, über hohe Extraduralanästhesie und
epidurale Injektionen anästhesierender Lösungen bei tabischen
Magenkrisen" den erfolg- und segensreichen Einsatz von Curare zum
Verschluß der Bauchdecke. Dies geriet aber aufgrund der damaligen
schlechten Verfügbarkeit von Curare wieder in Vergessenheit.
Seither wurden zahlreiche neue, synthetisch hergestellte Muskelrelaxanzien
eingeführt.
Anhand des Wirkmechanismus kann man die Muskelrelaxanzien in zwei
Gruppen unterteilen, nämlich in die der depolarisierenden und in die der
nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien.
Suxamethonium oder Succinylcholin ist der einzige im klinischen Einsatz
befindliche Vertreter der depolarisierenden Muskelrelaxanzien.
Succinylcholin stellt strukturell ein Diacetylcholin dar. Seine Wirkweise ist
dem natürlichen Transmitter Acetylcholin ähnlich. Beim ersten Eintreffen im
synaptischen Spalt werden die Acetylcholinrezeptoren an der
neuromuskulären Endplatte besetzt und es kommt zur anhaltenden
Depolarisation mit Ausbildung einer schlaffen Lähmung. Da das
Succinylcholin aber nicht durch die Acetylcholinesterase, sondern durch
Plasmacholinesterasen, abgebaut werden kann, verbleibt es länger im
synaptischen Spalt, so dass eine Dauerdepolarisation an der motorischen
Endplatte (Depolarisationsblock) hervorgerufen wird.
Aufgrund seines raschen Wirkeintritts innerhalb von 60 bis 90 Sekunden und
seiner sehr kurzen Wirkdauer von 5 bis 10 Minuten wird es heutzutage
vornehmlich bei Patienten verwendet, die ein erhöhtes Aspirationsrisiko
haben und daher ohne Zwischenbeatmung intubiert werden müssen oder nur
eine sehr kurze Muskelrelaxierung brauchen (Reposition von
Knochenbrüchen, Laryngospasmus, Elektrokrampftherapie).
Bei Patienten mit einem erhöhten Aspirationsrisiko (akutes Abdomen,
Adipositas, nicht nüchterne Patienten, Schwangere), wird eine besondere
9
Form der Narkoseeinleitung, die sogenannte Ileuseinleitung (Rapid
Sequence Induction, RSI) angewendet, um die Aspirationsgefahr zu
minimieren. Die Zeit zwischen Narkoseeinleitung und Intubation mit
umgehender Blockung des Endotrachealtubus sollte so kurz wie möglich
gehalten werden. Hierzu wird neben einem schnell wirkenden Hypnotikum
entweder das schnell wirkende Muskelrelaxans Succinylcholin oder das
Muskelrelaxans Rocuronium eingesetzt, um eine rasche Intubation zu
gewährleisten.
Succinylcholin ist aufgrund einer kurzen Anschlagszeit, trotz seiner vielen
und teils schweren Nebenwirkungen wie Hyperkaliämie, Rhabdomyolyse,
Bradykardie, Arrhythmien, Histaminfreisetzung und Triggerung einer
Malignen Hyperthermie immer noch das am häufigsten eingesetzte
Muskelrelaxans für die Ileuseinleitung (41, 42).
Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien bewirken eine kompetitive
Blockade an den nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren der motorischen
Endplatte der quergestreiften Muskulatur (kompetitiver Block).
Entsprechend der chemischen Struktur dieser Substanzen unterscheidet
man zwei große Gruppen.
Aminosteroide:
Rocuronium, Vecuronium, Pancuronium, Pipecuronium und Rapacuronium
sind Aminosteroide. Sie haben neben der stark muskelerschlaffenden
Wirkung auch teilweise einen vagolytischen Effekt. Sie werden teils über die
Leber metabolisiert und teils über die Nieren ausgeschieden. Als Vorteil
dieser Substanzgruppe erweist sich die praktisch nicht vorhandene
Histaminfreisetzung.
10
Benzylisochinolone:
Die zweite Gruppe besteht aus Vertretern der Benzylisochinolone. Diese
Gruppe beinhaltet Atracurium, Cis-Atracurium und Mivacurium. Sie besitzen
ebenfalls einen stark muskelerschlaffenden Effekt, haben aber keine
vagolytische Wirkung. Ihre Inaktivierung erfolgt mittels Hofmann-Elimination
oder durch Plasmacholinesterasen. Im Gegensatz zu den Aminosteroid-
Typen besitzen die meisten Benzylisochinolone besonders bei zu schneller
Injektion eine Tendenz zur Histaminfreisetzung mit deutlicher klinischer
Manifestation (Flush, Blutdruckabfall, Tachykardie, Bronchospasmus). Eine
Ausnahme stellt Cis-Atracurium dar, welches unter klinischen Bedingungen
keine Histaminliberation bewirkt.
3.2. Mivacurium - ein nichtdepolarisierendes Muskelrelaxans
3.2.1. Grundlagen
Das in der vorliegenden Untersuchung eingesetzte Mivacurium ist ein
kurzwirksames nichtdepolarisierendes Muskelrelaxans (chemische
Bezeichnung (R-R,R+(E))-2,2`-((1,8-dioxo-4-octen-1,8diyl)bis(oxy-3,1-
propendiyl)bis(1,2,3,4-tetra-hy-dro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimeth-
oxyphenyl)methyl)isochinolin)chlorid mit Benzylisochinolin-Struktur und wird
unter dem Handelsnamen Mivacron® vertrieben. Erstmalig wurde es 1981
synthetisiert, 1984 erfolgte in den USA die klinische Testung und 1997 die
Markteinführung in Deutschland (11).
Aufgrund der langsamen Anschlagszeit eignet sich die Substanz nicht zur
Ileuseinleitung. Mivacurium besitzt zwar die kürzeste Wirkdauer aller
nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien, aber die Anschlagszeit und der
Relaxierungsgrad unterliegen einer erheblichen interindividuellen Variabilität.
Die kurze Wirkdauer hingegen lässt es als Alternative zum Succinylcholin für
kurze, elektive Eingriffe erscheinen (10).
11
Abb. 1: Mivacurium - Summenformel C58H80N2O14+2
(Abb. aus Wikipedia-Eintrag; http://de.wikipedia.org/wiki/Mivacurium)
Die chemische Grundstruktur besteht aus einem Tetrahydroisochinolin. Die
fertige Injektionslösung enthält drei Isoformen, nämlich die trans-trans, die
cis-trans und die cis-cis Isoform, wobei die beiden erstgenannten über eine
zehnfach stärkere Aktivität verfügen, als das cis-cis Isomer.
3.2.2. Wirkmechanismus
Über das zweite Motoneuron gelangt das Nervenaktionspotential an die
motorische Endplatte und bewirkt dort eine Konformitätsänderung der
präsynaptischen Membrankanäle, wodurch es über schnelle und langsame
Calcium-Kanäle zum Einstrom von Ca2+-Ionen kommt. Diese binden an
Synaptophysin, ein Glykoprotein, und dadurch kommt es zur Verschmelzung
der mit Acetylcholin gefüllten Vesikel und der präsynaptischen Membran,
was wiederum die Freisetzung des Transmitters in den synaptischen Spalt
zur Folge hat.
12
Abb. 2: neuromuskuläre Übertragung an der motorischen Endplatte
(Abbildung modifiziert nach „Slide Kit Rocuronium“ der Fa. Organon)
Das Acetylcholin trifft auf der postsynaptischen Membran auf den
Acetylcholin-Rezeptor. Dieser besteht bei erwachsenen Menschen aus fünf
rosettenförmig angeordneten Untereinheiten (2x Alpha-, Beta-, Delta-,
Epsilon-Untereinheiten), die um einen zentral gelegenen Ionenkanal
angeordnet sind. Binden nun zwei Acetylcholinmoleküle an die beiden α-
Untereinheiten, kommt es zu einer Öffnung des zentralen Ionenkanals, der
dann für Na+ und K+-Ionen durchlässig wird. Dadurch kommt es letztlich zur
Auslösung eines Muskelaktionspotentials mit konsekutiver Kontraktion der
Muskulatur (Abbildung 2).
13
Die neuromuskuläre Blockade durch alle klinisch eingesetzten
Muskelrelaxanzien setzt am subsynaptischen Acetylcholin-Rezeptor an.
Mivacurium konkurriert wie andere vergleichbare nichtdepolarisierende
Muskelrelaxanzien mit dem Acetylcholin um die freien Bindungsstellen an
dem Rezeptor und bewirkt eine kompetitive Blockade. Durch die fehlende
agonistische Wirkung reicht bereits eine besetzte Alpha-Untereinheit, um den
Ionenkanal zu blockieren (Abbildung 3). Aufgrund des kompetitiven
Charakters kann diese Blockade mit einer steigenden Anzahl an
Acetylcholinmolekülen beseitigt werden. Die Wirkung der
nichtdepolarisierenden Relaxanzien kann daher durch eine medikamentöse
Hemmung der Cholinesterase mit konsekutiven Anstieg der
Acetylcholinkonzentration im subsynaptischen Spalt antagonisiert werden.
Abb.3: Blockade der α-Untereinheit des nicotinergen Rezeptors durch
Mivacurium (blaue Kreise); (Abbildung modifiziert nach „Slide Kit
Rocuronium“ der Fa. Organon):
14
Die nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien entfalten ihre Wirkung aber
nicht nur an den postsynaptischen Rezeptoren der motorischen Endplatte,
sondern auch an den präsynaptischen Acetylcholin-Rezeptoren, was zum
Phänomen des „Fadings" bei repetitiver Nervenstimulation führt. Durch die
Besetzung der präsynaptischen Acetylcholin-Rezeptoren wird die
erforderliche Freisetzung von Acetylcholin bei wiederholter Stimulation
verhindert.
Dies führt dazu, dass trotz gleichbleibender Stimulationsstärke eine
schwächere Muskelkontraktion (Fading/Ermüdung) nach rascher
Nervenstimulation auftritt.
Durch die graduelle Dissoziation vom Rezeptor an der neuromuskulären
Endplatte wird die Wirkung der nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien
beendet. Hierbei verschiebt sich das Gleichgewicht von Agonist und
Antagonist wieder zu Gunsten des Acetylcholin.
3.2.3. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften
Innerhalb der Gruppe der nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien zeichnet
sich Mivacurium durch die kürzeste Wirkdauer (DUR 25%:15-25 min) aus.
Die einfache ED95 von Mivacurium beträgt 0,07 - 0,08 mg/kg. Da selbst mit
der zweifachen ED95 interindividuell unter Umständen unzureichende
Intubationsbedingungen erreicht werden würden, wird empfohlen, die
Intubationsdosis auf 0,2 - 0,25 mg/kg zu erhöhen. Hierunter verkürzt sich die
Anschlagszeit im Mittel auf 3 Minuten.
Kennzeichnend für die Gruppe der Benzylisochinoline ist deren weitgehende
organunabhängige Elimination. Während Atracurium und Cis-Atracurium
über die Hofmann-Elimination abgebaut werden, wird Mivacurium über
Plasmacholinesterasen abgebaut. Eine verminderte Aktivität dieses Enzyms
findet sich neben der Leberinsuffizienz auch bei Schwangeren, Patienten mit
Neoplasien, Kollagenosen und Hypothyreoidismus sowie bei der Einnahme
bestimmter Medikamente wie MAO-Hemmer und antimitotischer Substanzen.
Eine genetisch bedingte atypische Plasmacholinesterase kommt in der
Bevölkerung heterozygot mit einer Inzidenz von circa 1:50, beziehungsweise
15
homozygot mit einer Inzidenz von circa 1:2500 vor, und äußert sich klinisch
ebenfalls in einer deutlich verlängerten Wirkdauer von Mivacurium. Die
Wirkdauer kann bei entsprechender Verminderung oder atypischer
Cholinesterase bis zu mehreren Stunden verlängert sein. Wie bei den
anderen Benzylisochinolin-Verbindungen kann es auch bei Mivacurium zu
einer Histaminliberation kommen. Dies tritt besonders bei rascher Injektion
der Intubationsdosis auf und äußert sich klinisch als Hauterythem,
insbesondere im Bereich der Injektionsvene und vorübergehendem
Blutdruckabfall (10, 19, 28, 34).
Eine Wirkungsverlängerung aufgrund einer Niereninsuffizienz ist beschrieben
worden, konnte aber nicht von allen Autoren beobachtet werden. Die genaue
Ursache für die teilweise beobachtete Wirkungsverlängerung der
chirurgischen Wirkdauer auf circa 30 Minuten ist unbekannt.
3.2.4. Wechselwirkungen
Zu einer allgemeinen Wirkungsverstärkung von Mivacurium und
vergleichbarer Muskelrelaxanzien kann es kommen durch:
Inhalationsanästhetika
Aminoglykoside, Clindamycin
Antiarrhythmika
Lokalanästhetika
Hypothermie
Hypokaliämie
Hypokalzämie
Hypermagnesiämie
Zu einer Wirkungsverminderung kann es kommen durch:
Hyperkaliämie
Hyperkalzämie
Hypomagnesiämie
16
3.3. Relaxometrie
Aufgrund der oben beschriebenen Einflussfaktoren und einer hohen
interindividuellen Varianz in der Erholungszeit der neuromuskulären
Blockade, sollte beim Einsatz aller Muskelrelaxanzien die Wirkdauer und
Blockadetiefe mittels Relaxometrie überwacht werden.
Hierbei sind drei Fragen von zentraler Bedeutung:
1. Ist der Patient bereits ausreichend für die problemlose
Durchführung der Intubation relaxiert?
2. Ist der Patient aktuell für die problemlose Durchführung des
jeweiligen operativen Eingriffs ausreichend relaxiert ?
3. Ist postoperativ die Erholung der neuromuskulären Blockade
soweit fortgeschritten, dass eine unmittelbare postoperative
Extubation bei suffizienter Spontanatmung möglich ist ?
Eine rein klinische Beurteilung der Blockade ist auch mit großer Erfahrung
nicht möglich, da es häufig zu Fehleinschätzungen der jeweiligen Situation
kommt. Angesichts der interindividuellen Streuung, der geringen Toleranz
der Hypopharynxmuskulatur gegenüber Muskelrelaxanzien mit konsekutiver
Mikroaspirationsgefahr und der geringen therapeutischen Breite von
Muskelrelaxanzien ist eine Objektivierung des Relaxierungsgrades mit einem
Nervenstimulator unabdingbar.
Über die Jahre haben sich zwei Möglichkeiten zur Überwachung der
neuromuskulären Blockade herausgestellt.
1. qualitatives Monitoring: dies umfasst die visuelle beziehungsweise
taktile Kontrolle der neuromuskulären Blockade. Einschränkend ist
allerdings festzustellen, dass dieses Verfahren sehr ungenau ist, da
bei visueller und taktiler Kontrolle bereits eine TOF-Ratio von 1,0
angenommen wird, wenn die quantitativ gemessene TOF-Ratio 0,4
beträgt. Deshalb besteht beim qualitativen Monitoring stets die Gefahr,
die Erholung der neuromuskulären Blockade zu überschätzen.
Daher hat sich als genaueres Verfahren das
17
2. quantitative Monitoring als Goldstandard durchgesetzt. Hierbei wird
über verschiedene Messmethoden direkt oder indirekt die Muskelkraft
gemessen und als Messwert angezeigt.
Eine direkte Kraftmessung ist mittels Mechanomyographie möglich. Dieses
Verfahren ist aber aufgrund seiner aufwendigen Methodik selten im
klinischen Routineeinsatz anzutreffen.
Die Akzeleromyographie stellt heute dank einfacherer Handhabung und der
Verfügbarkeit von kompakten Geräten eine verlässliche Methode zur
Relaxometrieüberwachung dar. Die Akzeleromyographie bedient sich des
Piezo-Effektes. Auf der Oberfläche bestimmter Kristalle kann eine Spannung
gemessen werden, die unter anderem durch eine Beschleunigungs-
bewegung hervorgerufen wird. Nach dem 2. Newton'schen Gesetz F = m x a
[F: Kraft, m: Masse, a: Beschleunigung] kann bei konstanter Masse über die
Beschleunigung auf die Kraft rückgeschlossen werden.
Zur Überwachung der neuromuskulären Blockade wird eine periphere Nerv-
Muskel-Einheit ausgesucht und der motorische Nerv über zwei
Hautelektroden transkutan stimuliert. Diese Nerv-Muskel-Einheit sollte gut
erreichbar sein und Nerv und Muskel sollten räumlich voneinander getrennt
sein, damit eine direkte Muskelstimulation ausgeschlossen werden kann.
Klinisch zur Anwendung kommen dabei der Musculus adductor pollicis nach
Reizung des Nervus ulnaris, der Musculus orbicularis occuli oder der
Musculus corrugator supercilii nach Reizung von Ästen des Nervus facialis.
Aufgrund der räumlichen Entfernung zwischen medialseitig gelegenem
Nervus ulnaris und lateralseitig gelegenem Musculus adductor pollicis ist hier
eine direkte Muskelstimulation, im Gegensatz zu den anderen zwei oben
genannten Nerv-Muskel-Einheiten, weitgehend ausgeschlossen. Aufgrund
der guten Erreichbarkeit und der problemlosen qualitativen und quantitativen
Beurteilung hat sich der Musculus adductor pollicis als Referenzmuskel in
der klinischen Anwendung der Akzelerometrie durchgesetzt. Allerdings ist die
18
unterschiedliche Empfindlichkeit bezüglich Wirkeintritt und klinischer
Wirkdauer nach Applikation von Muskelrelaxanzien der einzelnen
Muskelgruppen zu beachten. Zwerchfell und Larynxmuskulatur werden nach
Applikation einer ausreichend hohen Dosis eines Muskelrelaxans zeitlich
kurz vor dem Musculus orbicularis occuli und Musculus corrugator supercilii
relaxiert. Der Musculus adductor pollicis ist erst mit einer zeitlichen
Verzögerung im Vergleich zu den oben genannten Muskeln vollständig
relaxiert, so dass bei einer Relaxierung des Musculus adductor pollicis auf
eine bereits eingetretene Relaxierung von Kehlkopf- und
Zwerchfellmuskulatur zurückgeschlossen werden kann.
Anders verhält es sich bei der klinischen Wirkdauer von Muskelrelaxanzien.
Hier erholen sich Zwerchfell und Larynx etwas schneller als der Musculus
orbicularis occuli und der Musculus corrugator supercilii (17, 25, 27). Hierfür
sollen Unterschiede in der Muskeldurchblutung, der
Muskelzusammensetzung aus langsamen (Typ 1-) und schnellen (Typ 2-)
Muskelfasern, der Rezeptordichte und Temperaturunterschiede
verantwortlich sein (29). Die Erholung der neuromuskulären Blockade am
Musculus corrugator supercilii und Musculus orbicularis occuli setzt früher
ein, als am Musculus adductor pollicis, weshalb an diesen beiden Muskeln
bereits eine komplette Erholung vorhanden sein kann, während der Musculus
adductor pollicis und die pharyngeale Muskulatur noch eine deutliche
Restcurarisierung aufweisen. Gerade die komplette Erholung der
Pharynxmuskulatur ist aber wichtig, um Mikroaspirationen zu vermeiden.
Zusammenfassend sollte demzufolge immer nach Applikation von
Muskelrelaxantien ein quantitatives Monitoring der neuromuskulären
Blockade durchgeführt werden, um eine postoperative Restcurarisierung
auszuschließen.
Dazu sollte an den jeweiligen peripheren Nerv ein supramaximaler Reiz von
60-80 mA angewendet werden, um alle motorischen Muskelfasern zu
aktivieren. Der Impuls sollte monophasisch und rechteckig sein, ferner sollte
ein Einzelimpuls nicht länger als 0,2 ms andauern, um eine direkte
Muskelstimulation zu vermeiden.
19
In der Praxis können unterschiedliche Stimulationsmuster angewendet
werden. Die modernen Relaxometer verfügen in der Regel alle über
verschiedene Stimulationsmuster wie Einzelreizung, Train-of-Four, Tetanie,
posttetanische Reizung und Double-Burst-Suppression.
Das klinisch am häufigsten angewandte Verfahren ist sicherlich das
Stimulationsmuster Train-of-Four. Es wurde in den frühen 70er Jahren
entwickelt und klinisch eingeführt (1). Ali und Kollegen wollten eine Methode
entwickeln, die möglichst einfach und störungsfrei alle Phasen der
neuromuskulären Blockade überwachen kann.
Hierbei wird eine Serie von vier Einzelreizen mit einer Frequenz von 2 Hz
angewandt. Aus dem Verhältnis zwischen vierter und erster Reizantwort
kann dann der Viererserienquotient ("Train-of-Four-Ratio", TOF-Ratio)
gebildet werden. Sind bei diesem Verfahren nur noch 1 bis 2
Muskelantworten zu erkennen, so kann man von einer klinisch
ausreichenden Blockade ausgehen. Bei subjektiver, qualitativer visueller
oder taktiler Beurteilung ist aber ab einer TOF-Ratio von 0,4 keine weitere
Differenzierung möglich. Dies konnten Viby-Mogensen und Kollegen in einer
Untersuchung bereits im Jahre 1985 belegen (45).
Die klinischen Zeichen zur Beurteilung der Erholung der neuromuskulären
Blockade und konsekutiver Extubationsfähigkeit wie Öffnen der Augen,
Anheben der Arme, Herausstrecken der Zunge, normale Tidal- und
Vitalkapazität sind ungeeignet. Auch das Anheben von Kopf oder Beinen für
mehr als 5 Sekunden, sowie der Zungenspateltest (hierbei muß ein
Holzspatel mit der Zunge gegen den Gaumen gedrückt werden, damit er
nicht herausgezogen werden kann) sind nicht geeignet um eine TOF-Ratio >
0,8 zu diskriminieren. Eine ausreichende Erholung der neuromuskulären
Blockade liegt allerdings erst bei einer TOF-Ratio von 0,9 vor (16).
Da bei der qualitativen visuellen oder taktilen Überwachung mittels TOF-
Ratio von 0,4 kein Unterschied mehr erfasst werden kann, wurde von der
Arbeitsgruppe um Viby-Mogensen die Double-Burst-Stimulation entwickelt.
Hier werden zwei 50-Hz-Salven von je drei Einzelreizen im Abstand von 750
ms abgegeben. Aufgrund der hohen Frequenz bewirkt jede Salve eine
kurzzeitige Dauerkontraktion und Unterschiede zwischen den beiden
20
wahrgenommenen Twitches können visuell oder taktil besser unterschieden
werden. Damit wird eine Verbesserung der Aussagekraft des qualitativen
Monitorings auf eine quantitativ ermittelte TOF-Ratio von 0,6 bis 0,7 erreicht
(15).
Dies reicht allerdings nicht aus, um die geforderte TOF-Ratio von > 0,9 zu
detektieren. Neben der Pharynxmuskulatur sind ab dieser TOF-Ratio dann
auch die Chemorezeptoren im Glomus caroticum nicht mehr beeinträchtigt,
die für die hypoxiebedingte Steigerung der Atmung verantwortlich sind.
Für den klinischen Einsatz wird meistens der Nervus ulnaris stimuliert und
das Piezoelement am Daumen befestigt, wobei darauf zu achten ist, dass
dieser frei beweglich gelagert sein sollte. Vor der Messung sollte im noch
unrelaxierten Zustand eine Kalibration erfolgen. Auf diese Weise kann die
Wahrscheinlichkeit eine Restrelaxierung richtig zu erkennen von 47% bei
einmaliger TOF-Messung am Ende der OP über 72% bei kontinuierlicher,
unkalibrierter Messung auf 97% bei kontinuierlicher, kalibrierter Messung
gesteigert werden (6).
Manchmal gestaltet sich aber genau diese Anordnung zum neuromuskulären
Monitoring recht schwierig. Dies ist der Fall, wenn der freie Zugang zu den
Handgelenken aufgrund operativer Lagerungsmaßnahmen, beispielsweise
bei angelagerten Armen während laparoskopischer Eingriffe, Operationen an
beiden Armen bei Frakturen oder bei Entnahmen von vaskularisierten Haut-
Muskeltransplantaten, nicht möglich ist. Ferner können anatomische
Variabilitäten in der Innervation des Musculus adductor pollicis für eine
inadäquate Muskelantwort verantwortlich sein (3).
Eine gängige Alternative stellen der Musculus orbicularis oculi oder der
Musculus corrugator supercilii dar, deren Verlauf der neuromuskulären
Blockade nicht gut mit dem Verlauf am Musculus adductor pollicis
korrelieren.
Weiterhin sind diese Muskeln bei allen Operationen im Kopf-Hals-Bereich
nicht zugänglich, so dass dann auf den Musculus flexor hallucis brevis
ausgewichen werden muß. Hier sind die Daten bezüglich der
Vergleichbarkeit mit dem Adductor pollicis allerdings widersprüchlich (5, 43).
21
Sopher und Kollegen haben bereits 1988 eine Untersuchung zum
elektromyographisch überwachten Verlauf der neuromuskulären Blockade
nach Applikation von Vecuronium zwischen dem Musculus flexor hallucis
brevis und dem Musculus adductor pollicis durchgeführt. Sie konnten keinen
Unterschied im Verlauf der neuromuskulären Blockade feststellen. Dabei
wurde nicht auf die spontane Erholung gewartet, sondern alle Patienten
wurden nach Erreichen von DUR 20% antagonisiert (40).
Kern und Mitarbeiter haben 1997 den Verlauf der neuromuskulären Blockade
bei Patienten nach Applikation von Mivacurium untersucht. Sie fanden einen
signifikant schnelleres Erreichen der TOF-Ratio 0,75 am Musculus flexor
hallucis brevis im Vergleich zum Musculus adductor pollicis (30). Worauf die
Unterschiede in den Ergebnissen der beiden oben genannten Studien
beruhen, bleibt unklar.
3.4. Fragestellungen
Ziel dieser Untersuchung ist der Vergleich von Anschlagszeit und Wirkdauer
der neuromuskulären Blockade nach intravenöser Applikation einer
Mivacuriumdosis von 0,2 mg/kg am Musculus adductor pollicis nach Reizung
des Nervus ulnaris und am Musculus flexor hallucis brevis nach Reizung des
Nervus tibialis posterior.
Die folgenden Fragen sollten dabei beantwortet werden:
1. Gibt es einen Unterschied zwischen der akzeleromyographisch
gemessenen Anschlagszeit der neuromuskulären Blockade am
Musculus adductor pollicis und Musculus flexor hallucis brevis ?
2. Gibt es Unterschiede zwischen den akzeleromyographisch
erfassten Erholungszeiten der neuromuskulären Blockade am
Musculus adductor pollicis und Musculus flexor hallucis brevis ?
3. Eignet sich die Relaxometrieüberwachung am Musculus hallucis
brevis als Alternative zur Standardüberwachung am Musculus
adductor pollicis bzw. welche Einschränkungen sind zu beachten ?
22
4. Patienten und Methoden
4.1. Patienten
Nach Begutachtung durch die örtliche Ethikkommission der Friedrich-
Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg und schriftlicher Einverständnis-
erklärung konnten die Messprotokolle der neuromuskulären Blockade von 20
erwachsenen Patienten ausgewertet werden. Alle Studienpatienten
unterzogen sich einer elektiven, neurochirurgischen Operation. Dies waren
überwiegend transsphenoidale Eingriffe an der Hypophyse. Bei diesen
Eingriffen werden alle Patienten routinemäßig vollrelaxiert. Die Überwachung
der neuromuskulären Blockade erfolgt routinemäßig am Musculus adductor
pollicis mittels Akzeleromyographie.
Zusätzlich wurden bei allen Patienten Stimulationselektroden über den
Nervus tibialis posterior angebracht, um damit den Verlauf der
neuromuskulären Blockade am Musculus flexor hallucis brevis
akzeleromyographisch parallel zum Musculus adductor pollicis zu messen.
4.2. Ausschlusskriterien
Patienten, die bereits an einer anderen Studie beteiligt waren, wurden nicht
in diese Studie aufgenommen.
Allgemeine Ausschlusskriterien waren weiterhin:
Body-Mass-Index von > 36
Lebensalter von < 18 und > 80 Jahren
Patienten mit bekannten oder zu erwartenden schwierigen
Intubationsbedingungen
Patienten mit gastroösophagealem Reflux und erhöhter
Aspirationsgefahr
Schwangerschaft
23
schwerwiegende renale, hepatische, endokrine und kardiovaskuläre
oder respiratorische Grunderkrankungen
neuromuskuläre Erkrankungen
Cholinesterase außerhalb des Normbereiches oder atypische
Cholinesterase
Patienten mit Herzschrittmacher oder AICD
Patienten unter Chemotherapie
Patienten, die Medikamente erhielten, die bekannte Interaktionen mit
Muskelrelaxanzien aufweisen (siehe Kapitel 3.2.4.)
Misslingen der initialen Kalibrierung der Akzeleromyographie
4.3. Präoperative Vorbereitungen
Alle Patienten wurden am Tag vor dem operativen Eingriff im Rahmen des
Prämedikationsgespräches über Narkoseart und Risiken der Narkose
aufgeklärt.
Im Anschluss wurden die Patienten im Rahmen der Studienaufklärung
hinsichtlich der Zielsetzung der Studie aufgeklärt, sowie die schriftliche
Einverständnis zur Teilnahme eingeholt.
Die medikamentöse Prämedikation wurde analog zur Standard Operating
Procedure (SOP) des jeweiligen Eingriffes in der Regel mit
Dikaliumchlorazepat am Abend vor der Operation und Midazolam eine
Stunde vor dem Eingriff durchgeführt. Im Studienprotokoll wurden neben den
demographischen Daten, wie Alter, Gewicht, Größe, Body-Mass-Index,
Geschlecht, ASA-Klassifikation, Mallampati-Score, Cormack-Lehane auch
die OP-Indikation, OP-Verfahren und OP-Zeiten erfasst.
24
4.4. Narkoseeinleitung und Narkoseaufrechterhaltung
Die Narkoseführung erfolgte analog zur SOP für den jeweiligen Eingriff. Bei
allen Patienten wurde eine totale intravenöse Anästhesie (TIVA)
durchgeführt. Das Routinemonitoring bestand aus EKG, nicht invasiver
Blutdruckmessung und Pulsoxymetrie (SC 9000 XL, Fa. Siemens, Erlangen).
Um das präoperative Flüssigkeitsdefizit auszugleichen bekamen alle
Patienten vor der Narkoseeinleitung eine Infusion mit 500 ml Jonosteril.
Nach einer 3-minütigen Präoxygenierung erfolgte die Narkoseeinleitung mit
einer Bolusapplikation von 0,15 - 0,2 mg Fentanyl. Bei Wirkbeginn des
Opiates bekamen die Patienten einen Propofolbolus von 2 mg/kg KG. Nach
Verlust des Lidreflexes wurden die Patienten zunächst mittels Maske
beatmet und anschließend mit einem Magill-Tubus (Rüsch, Teleflex Medical
Sdn. Bhd., Malaysia; ID 7,0 für Frauen und ID 8,0 für Männer) intubiert. Bei
den transsphenoidalen Operationen wurde anschließend eine
Rachentamponade eingelegt.
Die Aufrechterhaltung der Narkose erfolgte mittels kontinuierlicher Infusion
von Propofol als target controlled infusion (TCI, Zielspiegel 2,8 - 3,4 µg/ml)
und Remifentanil (0,2 - 0,3 µg/kg/min). Die Beatmung erfolgte mit 40%
Sauerstoff in Luft (Cicero, Fa. Dräger, Lübeck, das Atemminutenvolumen
wurde zur Aufrechterhaltung einer Normokapnie dem endexspiratorischen
CO2 -Partialdruck angepasst (Pet CO2 34 – 38 mmHg).
Gegen Ende der Operation konnten Propofol und Remifentanil reduziert
werden und bei Beginn der Hautnaht wurde die kontinuierliche Infusion
beendet. Zur postoperativen Schmerztherapie erhielten alle Patienten bereits
intraoperativ 30 Minuten vor OP-Ende 20 mg/kg KG Metamizol® oder 50 mg
Dexketoprofen®. Die meisten Patienten konnten am Ende des Eingriffes
extubiert und anschließend in den Aufwachraum verlegt werden.
25
4.5. Neuromuskuläres Monitoring
Um eine möglichst starke Muskelantwort auf den supramaximalen Reiz zu
bekommen wurden die jeweils besten Platzierungen für die
Stimulationselektroden über dem Nervus ulnaris und dem Nervus tibialis
posterior mittels eines externen Nervenstimulators (Innervator NS252, Fisher
& Paykel Healthcare, Welzheim, Deutschland) aufgesucht. Dazu wurde nach
Induktion der Narkose mit einem transkutanen Stimulator entlang des
Nervenverlaufes die Stelle ermittelt, an der die visuell stärkste
Muskelkontraktion hervorgerufen werden konnte. Hier wurden anschließend
die Stimulationselektroden des TOF-Watch SX® (Organon GmbH,
Oberschleißheim, Deutschland) angebracht.
Der TOF-Watch SX® zur quantitativen akzeleromyographischen
Überwachung der neuromuskulären Blockade besitzt unterschiedliche
Stimulationsmodi, wie TOF, DBS, PTC und Tetanie und kann darüber hinaus
vor der Gabe eines Muskelrelaxans kalibriert werden.
Bei einsetzender neuromuskulärer Blockade kommt es zum Fading der vier
Muskelantworten, die letztlich bei voll ausgeprägter neuromuskulärer
Blockade komplett verschwinden und erst bei Beginn der Erholung von der
Blockade wieder auftauchen. Zur kontinuierlichen Überwachung bis zur
vollständigen Erholung wird dieses Muster daher alle 15 Sekunden
wiederholt (Abbildung 4).
Abb. 4: Verlauf der neuromuskulären Blockade: Definition der Blockadetiefe
26
4.5.1. Messeinheit am Daumen
Zur Überwachung der neuromuskulären Blockade am Musculus adductor
pollicis wurden bei den Patienten zwei Ag/AgCl-Elektroden (megro® EKG-
Elektroden, Wesel, Deutschland) proximal des linken Handgelenkes über
dem Nervus ulnaris aufgeklebt. Der piezoelektrische Beschleunigungssensor
wurde mittels eines Vorspanners am Daumen und der Temperatursensor
daumenseitig am Unterarm befestigt (Abbildung 5). Dabei wurde bei der
Lagerung auf eine freie Beweglichkeit des Daumens geachtet. Nach
supramaximaler Stimulation des Nervus ulnaris zur Kalibrierung, wurde nach
Stabilisierung der Reizantwort das Akzeleromyogramm aufgezeichnet und
die Messung konnte parallel zur Messung am Musculus flexor hallucis brevis
durchgeführt werden.
Abb. 5: Messeinheit (Stimulationselektroden, Temperatursensor und
Akzeleromyographiesensor) am Musculus adductor pollicis eines Probanden
27
4.5.2. Messeinheit an der Großzehe
Am Musculus flexor hallucis brevis erfolgte die Überwachung des Verlaufs
der neuromuskulären Blockade analog zum Musculus adductor pollicis
mittels eines zweiten TOF-Watch SX®. Hierzu wurden zwei Ag/AgCl-
Elektroden auf Höhe des linken Malleolus medialis über dem Verlauf des
Nervus tibialis posterior platziert.
Der piezoelektrische Beschleunigungssensor wurde plantarseitig an der
Großzehe befestigt, wobei anders als am Daumen aufgrund der
anatomischen Gegebenheit auf eine Vorspannung verzichtet werden musste
(Abbildung 6). Hierbei galt ein besonderes Augenmerk der Lagerung des
Unterschenkels, um eine freie Bewegungsmöglichkeit des Fußes und der
Großzehe zu gewährleisten.
Der Temperatursensor wurde am Fußrücken fixiert.
Abb. 6: Messeinheit (Stimulationselektroden, Temperatursensor und
Akzeleromyographiesensor) am Musculus flexor hallucis brevis eines Probanden
28
4.6. Messung
Beide TOF-Watch SX® wurden anschließend über die geräteseitig
vorhandene optische Schnittstelle mit einem Computer verbunden, auf dem
über die zugehörige Software (TOF-Watch SX® Monitor, Version 1.1 Int.,
Organon-teknika) die parallele Aufzeichnung der Meßergebnisse stattfand.
Nach erfolgreicher automatischer Kalibration zur Festlegung der
supramaximalen Reizstärke und Stabilisierung der Reizantwort gemäß den
Good Clinical Research Practice Kriterien von Viby-Mogensen (48) und
Fuchs-Buder (18) wurde die TOF-Ratio-Messung simultan an beiden
Geräten gestartet und mit der Aufzeichnung begonnen. Der TOF-Watch SX®
führt automatisch alle 15 Sekunden eine TOF-Messung durch. Diese erfolgt
mit einer supramaximalen Impulsstärke und der üblichen Frequenz von 2 Hz.
Anschließend wurde über einen Zeitraum von 5 Sekunden ein
Mivacuriumbolus von 0,2 mg/kg intravenös verabreicht. Der Zeitpunkt der
Bolusapplikation wurde im Meßprotokoll festgehalten.
Die Aufzeichnung der Akzeleromyogramme von Musculus adductor pollicis
(Abbildung 7) und Musculus flexor hallucis brevis (Abbildung 8) wurden bis
zur vollständigen Erholung (TOF-Ratio 0,9) fortgeführt, um eine mögliche
Restcurarisierung auszuschließen.
* Mivacuriumbolus
Abb. 7: Akzeleromyogramm des Musculus adductor pollicis nach Stimulation des Nervus
ulnaris; (Striche: Twitch T1, Punkte: Quotient T4/T1)
29
Wie die Abbildung 7 zeigt, erfolgt nach Applikation des Mivacuriumbolus
(Zeitpunkt mit * markiert) zunächst eine Abnahme der Twitches.
Im Zuge der Erholung der neuromuskulären Blockade konnten im weiteren
Verlauf wieder Twitches registriert werden. Bei kompletter Erholung erreicht
die TOF-Ratio wieder ihren Ausgangswert von 1,0.
Synchron zum Musculus adductor pollicis wurde auch am Musculus flexor
hallucis brevis die neuromuskuläre Blockade erfasst und mittels Computer
aufgezeichnet. Anhand der erfassten Daten konnten dann diese beiden
Muskeln bezüglich ihrer Anschlagszeit und ihrer Erholung von der
neuromuskulären Blockade verglichen werden (Abbildung 8)
* Mivacuriumbolus
Abb.8: Akzeleromyogramm des Musculus flexor hallucis brevis nach Stimulation des Nervus
tibialis posterior; (Striche: Twitch T1, Punkte: Quotient T4/T1)
30
4.7. Messparameter
Die Messparameter wurden mittels TOF-Watch SX® Monitor (Version 1,1
Organon Teknika) gemäß der Kriterien der ersten Konsensus-Konferenz von
1994 in Kopenhagen (48) und der zweiten Konsensus-Konferenz in
Stockholm im Jahre 2005 erhoben (18).
Die folgenden Werte wurden für die beiden Muskeln bei den Patienten
bestimmt:
LAGTIME: die Zeit zwischen der Applikation der Intubationsdosis
und der ersten Potentialänderung
ONSET-TIME: die Zeit bis zur maximalen Potentialreduktion
PEAK-EFFEKT: Maximaleffekt
Für die Erholung wurden folgende Parameter aufgezeichnet:
T1/T0 25%: die Zeit von der Applikation des Muskelrelaxans bis zur
Wiederkehr zu 25% der ursprünglichen Reizantwort
T1/T0 75%: die Zeit von der Applikation des Muskelrelaxans bis zur
Wiederkehr zu 75% der ursprünglichen Reizantwort
T1/T0 90%: die Zeit von der Applikation des Muskelrelaxans bis zur
Wiederkehr zu 90% der ursprünglichen Reizantwort
TOF - Ratio = 0,7: Zeit von der Applikation des Muskelrelaxans bis der
Quotient aus der Amplitude des 4. Reizes zur Amplitude
des 1. Reizes 0,7 beträgt
TOF - Ratio = 0,9: Zeit von der Applikation des Muskelrelaxans bis der
Quotient aus der Amplitude des 4. Reizes zur Amplitude
des 1. Reizes 0,9 beträgt
31
4.8. Datenerfassung und Statistik
Die mittels TOF-Watch SX® Software elektronisch aufgezeichneten
Messwerte wurden in eine Microsoft® Excel Arbeitsmappe importiert. Die
Bestimmung von Lagtime, Onset-time, Peak-Effekt, T 1/25, T1/75, T1/90,
TOF-Ratio 0,7 und TOF-Ratio 0,9 erfolgte gemäß der Good Clinical
Research Practice Kriterien. Dementsprechend erfolgte bei Bedarf eine
Normalisierung der Twitch-Werte, sofern der Ausgangswert am Ende der
Erholungszeit nicht erreicht wurde.
Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Statistik-Programm Statistika®
6.1 für Windows®.
Die demographische Auswertung erfolgte mittels deskriptiver Statistik, die
Akzelerometrie-Daten wurden per Wilcoxon-Test verglichen und die
Ergebnisse mittels MedCalc® als Bland-Altman-Diagramme dargestellt.
Die Ergebnisse sind als Median mit 25% (Q1) und 75% (Q3) -Perzentile
angegeben, das Signifikanzniveau wurde mit p < 0,05 angenommen.
32
5. Ergebnisse
5.1. Demographische Daten
Die am Musculus adductor pollicis und am Musculus flexor hallucis brevis
erhobenen Messdaten von insgesamt 20 Patienten konnten der statistischen
Analyse zugeführt werden. Bei fünf Patienten gelang am Musculus flexor
hallucis brevis die initiale Kalibrierung nicht, sodass eine Messung gemäß
der Good Clinical Research Practice Kriterien nicht möglich war.
Entsprechend der oben genannten Ausschlusskriterien wurden die Patienten
nicht in das ausgewertete Kollektiv eingeschlossen.
Die postoperativ durchgeführte anästhesiologische Visite ergab, dass die
simultane und kontinuierliche Stimulation des Musculus adductor pollicis und
des Musculus flexor hallucis brevis keinerlei Nebenwirkungen wie zum
Beispiel Hautirritationen oder Muskelkater verursachten.
Die demographischen Daten der 20 eingeschlossenen Patienten sind in
Tabelle 1 dargestellt.
Patientenanzahl (n = 20) Median Q1 / Q3
Alter (Jahre) 45,5 36 / 59,5
Gewicht (kg) 80,5 70,5 / 85,5
Größe (cm) 171 165 / 175,25
Body-Mass-Index (BMI) 27,2 24,9 / 30,1
Geschlecht (m / f) 8 / 12
ASA-Klassifikation (1 / 2) 8 / 12
Mallampati-Score (1 / 2 / 3) 8 / 10 / 2
Cormack-Lehane (I / II / III) 17 / 2 / 1
Tab.1: Median für Alter, Gewicht, Größe und BMI, Q1 (25% Perzentil) & Q3 (75% Perzentil).
Geschlecht, ASA-Klassifikation, Mallampati-Score und Cormack-Lehane als Absolutwert.
33
Alle in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten unterzogen sich einem
neurochirurgischen Eingriff.
Die meisten der Studienpatienten mussten sich einer Resektion eines
Hypophysenadenoms unterziehen. Eine genauere Zuordnung zu den
verschiedenen Operationsindikationen der Studienpatienten zeigt Tabelle 2.
OP-Indikationen gesamt m / f
Hypophysenadenom 8 4 / 4
Kraniopharyngeom 2 1 / 1
Meningeom 5 2 / 3
Kolloidzyste 2 0 / 2
Basaliom 1 1 / 0
Akromegalie 1 0 / 1
Z.n. Entlastungstrepanation 1 0 / 1
Tab. 2: OP-Indikationen im Studienkollektiv
Die im Studienkollektiv durchgeführten Operationsverfahren werden in der
Tabelle 3 genauer erläutert. Knapp 70% der Patienten erhielten eine
Transsphenoidale Operation.
OP-Verfahren gesamt m / f
Transsphenoidale OP 13 8 / 5
Trepanation 6 3 / 3
Knochendeckelimplantation 1 0 / 1
Tab. 3: im Studienkollektiv angewandte OP-Verfahren
34
Tabelle 4 fasst die Anästhesiedauer und verschiedene Operationszeiten
des Studienkollektivs zusammen.
OP-Zeiten Median Q1 / Q3-Intervall
Anästhesie-Dauer (min) 148,5 117,5 / 323,75
OP-Dauer (min) 113 92,5 / 275,5
Schnitt-Naht (min) 75 54 / 230,75
Tab. 4: Anästhesiedauer und Operationszeiten in Minuten als Median mit Q1/Q3-Intervall
5.2. Anschlagszeiten der neuromuskulären Blockade am Musculus
adductor pollicis und dem Musculus flexor hallucis brevis
Die mittels Akzeleromyographie am Musculus adductor pollicis und Musculus
flexor hallucis brevis gemessene Lagtime, die Onset-time und der Peak-
Effekt werden in Tabelle 5 dargestellt. Im Wilcoxon-Test für gepaarte
Stichproben zeigten sich sowohl für die Lagtime, als auch für den Peak-
Effekt keine signifikanten Unterschiede. Die Anschlagszeit war am Musculus
adductor pollicis signifikant kürzer als am Musculus flexor hallucis brevis.
MAP (Q1/Q3) MFHB (Q1/Q3) p-Niveau
Lagtime (s) 60 (45/67,5) 67,5 (45/90) 0,07
Onset (s) 135 (120/195) 172,5 (127,5/217,5) 0,03
Peak % 100 (100/100) 100 (100/100)
Tab. 5: Median MAP gegen MFHB für Lagtime (s), Onset (s) und Peak-Effekt (%) mit
Q1 (25% Perzentil) & Q3 (75% Perzentil) und p-Niveau nach Relaxierung mit 0,2 mg/kg
Mivacurium
35
Im Bland-Altman-Diagramm zeigt sich beim Vergleich vom Musculus
adductor pollicis und dem Musculus flexor hallucis brevis hinsichtlich der
Lagtime ein Bias von - 12 Sekunden, (Abb. 9) und hinsichtlich der Onset-time
ein Bias von -23,3 Sekunden (Abb. 10).
Abb.9: Bland-Altman-Diagramm der akzeleromyographisch bestimmten Lagtime am MAP
und MFHB nach Relaxierung mit 0,2 mg/kg Mivacurium
Abb. 10: Bland-Altman-Diagram der akzeleromyographisch bestimmten Onset-time am MAP
und MFHB nach Relaxierung mit 0,2 mg/kg Mivacurium
36
5.3. Erholungszeiten von der neuromuskulären Blockade am
Musculus adductor pollicis und dem Musculus flexor hallucis
brevis
Die mittels Akzeleromyographie am Musculus adductor pollicis und Musculus
flexor hallucis brevis gemessenen Erholungszeiten der neuromuskulären
Blockade nach Applikation von 0,2 mg/kg Mivacurium zeigten im Wilcoxon-
Test für gepaarte Stichproben zu den Zeitpunkten T1/T0 25%, T1/T0 75%
und T1/T0 90% eine signifikant schnellere Erholung des ersten Twitches am
Musculus adductor pollicis im Vergleich zum Musculus flexor hallucis brevis.
Allerdings wiesen die TOF-Ratios 0,7 und 0,9 zwischen den beiden Muskeln
keinen signifikanten Unterschied auf (Tabelle 6).
N MAP (Q1/Q3) MFHB (Q1/Q3) p-Niveau
T1/25 20 22,625 (18,75/29,375) 25,375 (20/30) 0,03
T1/75 20 30 (24,625/39,5) 34,875 (28,5/42,375) 0,02
T1/90 20 34 (28,875/46,875) 41,25 (33,875/47,625) 0,003
TOF 0,7 20 32,75 (28/41,375) 32 (27,25/43,875) 0,64
TOF 0,9 17 39 (31,75/49,25) 37,5 (32/43,75) 0,8
Tab. 6: Wilcoxon-Test für gepaarte Stichproben der Erholungszeiten (in Minuten) am MAP
und MFHB mit Q1/Q3-Intervall und p-Niveau nach Relaxierung mit 0,2 mg/kg Mivacurium
Die Bland-Altman-Diagramme für die jeweiligen Zeitpunkte T1/T0 25%,
T1/T0 75%, T1/T0 90% sowie TOF-Ratio 0,7 und TOF-Ratio 0,9 sind als
Abbildung 11 bis 15 dargestellt.
Im Bland-Altman-Diagramm der klinisch relevante TOF-Ratio von 0,9 zeigt
sich, dass der Bias der beiden Messverfahren bei einer mittleren Zeitspanne
von 38,25 Minuten im Mittel bei 1,3 Minuten, also 3,4 % liegt.
37
Abb. 11: Bland-Altman-Diagramm der akzeleromyographisch bestimmten Erholungszeit des
ersten Twitches auf 25% des Ausgangswertes am MAP und MFHB nach Relaxierung mit
0,2 mg/kg Mivacurium
Abb. 12: Bland-Altman-Diagramm der akzeleromyographisch bestimmten Erholungszeit des
ersten Twitches auf 75% des Ausgangswertes am MAP und MFHB nach Relaxierung mit
0,2 mg/kg Mivacurium
38
Abb. 13: Bland-Altman-Diagramm der akzeleromyographisch bestimmten Erholungszeit des
ersten Twitches auf 90% des Ausgangswertes am MAP und MFHB nach Relaxierung mit
0,2 mg/kg Mivacurium
Abb. 14: Bland-Altman-Diagramm der akzeleromyographisch bestimmten Erholungszeit auf
eine TOF-Ratio 0,7 am MAP und MFHB nach Relaxierung mit 0,2 mg/kg Mivacurium
39
Abb. 15: Bland-Altman-Diagramm der akzeleromyographisch bestimmten Erholungszeit auf
eine TOF-Ratio 0,9 am MAP und MFHB nach Relaxierung mit 0,2 mg/kg Mivacurium
Bei der Auswertung zeigte sich während der Betrachtung der Rohdaten im
graphischen Modus der Software TOF-Watch SX® Monitor, dass bei einigen
Patienten in Abhängigkeit vom jeweiligen Messort unterschiedliche zeitliche
Verläufe von erstem Twitch und TOF-Ratio zueinander auftraten. So
erreichte der erste Twitch am Musculus flexor hallucis brevis nicht in jedem
Fall wieder den initialen Ausgangswert von 100%, während dieses
Phänomen am Musculus adductor pollicis (bei Anwendung einer konstanten
Vorspannung) nicht auftrat.
40
6. Diskussion
6.1. Bedeutung einer Überwachung der neuromuskulären Blockade
Mit zunehmender Erkenntnis über die Wirkmechanismen der
Muskelrelaxanzien nahm auch das Interesse und insbesondere die klinische
Notwendigkeit zu, deren Wirkung genau zu überwachen. Die ersten
wissenschaftlichen Erkenntnisse gelangen dem französischen Physiologen
Claude Bernard, der durch seine Experimente mit dem Pfeilgift Curare auch
den Grundstein für das Prinzip der Relaxometrie legte.
Er stimulierte Nerven-Muskel-Präparate von Fröschen und zeichnete mittels
Russmyographen die Muskelkontraktionen auf. Aus diesen Ergebnissen
schloss Bernard, dass es durch Curare zu einer Blockade der
neuromuskulären Übertragung kommt.
Es vergingen weitere 90 Jahre, bis 1941 eine Überwachungsmethode
erstmals am Menschen angewandt wurde. Harvey und Masland führten als
erste eine supramaximale Nervenstimulation an einem Patienten durch.
Hierzu stimulierten sie den Nervus ulnaris am Ellenbogen und leiteten das
Elektromyogramm des Hypothenars ab (21).
Botelho beschrieb 1955 die Unterschiede zwischen der
Mechanomyographie, bei der die Muskelkraft direkt aufgezeichnet wird und
der Elektromyographie, bei der die Muskelkraft über die elektrische Aktivität
ermittelt wird (4).
Auch heute noch werden diese Methoden zur Überwachung der
neuromuskulären Blockade bei der Narkose angewendet. Dabei wird der
Musculus adductor pollicis für die klinische Überwachung der
neuromuskulären Blockade während der Narkose bevorzugt eingesetzt, da
er gut zugänglich ist und nach Stimulation des Nervus ulnaris sich der
Daumen spezifisch in eine Richtung bewegt, so das sowohl
mechanomyographische, als auch akzeleromyografische Messmethoden
problemlos einsetzbar sind (9).
1958 gelang es Christie und Churchill-Davidson mittels eines oszilloskopisch
dargestellten Elektromyogramms, Unterschiede im Muster der Blockade von
41
depolarisierenden und nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien zu finden.
Mit dieser Erkenntnis entwickelten sie das erste Gerät zur intraoperativen
Überwachung der neuromuskulären Blockade (7).
Der eigentliche Terminus „Relaxometrie" wurde in der deutschsprachigen
Fachliteratur erstmals 1966 von Kronschwitz verwendet (9).
1970 untersuchten Ali und Kollegen die Zusammenhänge zwischen
Reizfrequenz und Muskelantwort bei einer nichtdepolarisierenden
neuromuskulären Blockade. Die abgewandelte Form des von ihnen
verwendeten Stimulationsschemas wurde als Train-of-four-Reizmuster (TOF)
zum Standard für die qualitative und quantitative Erfassung der
Muskelrelaxation (1, 9).
Eine klinische Anwendung von evozierten Muskelpotentialen war aufgrund
der hohen Kosten zunächst allerdings noch keineswegs Routine, sondern
allein der experimentellen und klinischen Forschung vorbehalten.
Lange Zeit wurden zur Überwachung der neuromuskulären Blockade nach
Applikation von Muskelrelaxanzien während einer Operation nur klinische
Parameter eingesetzt. So versuchte man anhand von Atmungs- und
Beatmungsparametern, wie zum Beispiel der Atemfrequenz und des
Beatmungswiderstandes, auf den Relaxierungsgrad zu schließen. Diese
Verfahren erwiesen sich allerdings als höchst unzuverlässig und führten
häufig zu deutlichen Restrelaxierungen bei Patienten im Aufwachraum.
Berg und Mitarbeiter zeigten einen klaren Zusammenhang zwischen einer
unzureichenden neuromuskulären Erholung (Restrelaxierung) und einer
deutlich erhöhten pulmonalen Komplikationsrate. Dabei wiesen die Patienten
mit einer TOF-Ratio < 0,7 bis zu viermal mehr postoperative Komplikationen
(Atelektasen und Pneumonien aufgrund von Mikroaspirationen) auf, als
Patienten mit einer Erholung der neuromuskulären Blockade mit einer TOF-
Ratio > 0,7 (2).
Viby-Mogensen und Kollegen konnten bereits 1979 auf die Problematik der
postoperativen inkompletten Erholung von der neuromuskulären Blockade
nach Gabe langwirksamer Muskelrelaxanzien hinweisen. Sie stellten fest,
dass 40% der Patienten im Aufwachraum eine Restcurarisierung aufwiesen
(47).
42
Diese Patienten sind einerseits aspirationsgefährdet, da die
Hypopharynxmuskulatur und damit die Schluckfunktion noch nicht vollständig
erholt ist und andererseits hypoxiegefährdet, da Chemorezeptoren im
Glomus caroticus noch teilblockiert sind, so dass eine Hypoxie nicht zu einer
physiologischen Steigerung des Atemminutenvolumens führt. Da ab einer
TOF-Ratio von > 0,9 diese Gefahr deutlich abnimmt, wurde die empfohlene
Grenze der TOF-Ratio vor Extubation von 0,7 auf 0,9 angehoben. Diese
Untersuchungen unterstrichen die Forderung nach einer routinemäßigen
Überwachung der neuromuskulären Blockade nach Applikation von
Muskelrelaxanzien im klinischen Alltag.
Die taktile und visuelle Erfassung der Muskelantwort nach
Vierfachstimulation eines motorischen Nerven wurde früher für die
intraoperative Überwachung der neuromuskulären Blockade zunächst als
praktikable und ausreichend genaue Methode erachtet (9). Durch
vergleichende Messung konnte jedoch gezeigt werden, dass eine taktil oder
visuell detektierte TOF-Ratio von 1,0 (alle Twitches erscheinen gleich) sich
bei quantitativer Messung als Wert im Bereich von 0,4 - 1,0 bewegt (45). Im
Bereich des intraoperativen Monitoring der neuromuskulären Blockade
konnte gezeigt werden, dass das quantitative dem qualitativen Monitoring
deutlich überlegen ist. Als einfache quantitative, intraoperative
Monitoringmethode wurde 1987 die Akzeleromyographie entwickelt (46).
Hierbei hat sich die Akzeleromyographie gegenüber der Mechano- oder
Elektromyographie als einfacher anwendbares und zuverlässigeres
Verfahren in der Klinik durchgesetzt (17).
Zur Schaffung optimaler Operationsbedingungen und präziser Steuerung der
Wirkdauer ist eine bedarfsgerechte Applikation der Muskelrelaxanzien
notwendig. Diese Steuerung kann ebenfalls mittels Relaxometrie optimiert
werden (9, 26).
Die Überwachung der neuromuskulären Blockade gilt daher heutzutage als
eine klinische Notwendigkeit, um aufgrund der Varianz, unterschiedlicher
Muskelrelaxanzien und individueller Pharmakokinetik die Anschlags- und
Wirkdauer zu überwachen und um zu jeder Zeit eine bestmögliche
Patientensicherheit zu gewährleisten. Da der Musculus adductor pollicis als
43
bestuntersuchter Goldstandard zum neuromuskulären Monitoring allerdings
in Abhängigkeit von der Operation nicht immer frei zugänglich ist, wurde
schon früh nach alternativen Muskeln zur Überwachung der
neuromuskulären Blockade gesucht.
6.2. Überwachung und Verlauf der neuromuskulären Blockade an
unterschiedlichen Muskeln
Pansard und Mitarbeiter haben gezeigt, dass die Erholung der
neuromuskuläre Blockade am Zwerchfell früher einsetzt, als am Musculus
adductor pollicis. Im Umkehrschluß bedeutet das, dass eine vollständige
Erholung am Daumen ebenfalls mit einer kompletten Erholung am Zwerchfell
(als Grundvoraussetzung für eine suffiziente Spontanatmung) einhergeht. Sie
führen den Unterschied zwischen den verschiedenen Muskelgruppen auf
unterschiedliche Perfusion und Muskelstruktur zurück (35).
Da sowohl der Nervus ulnaris und der Musculus adductor pollicis bei vielen
Operationen mit ausgelagerten Armen zugänglich sind, die Installierung des
Monitorings fast ohne Ausnahme problemlos möglich ist und vom Verlauf der
neuromuskulären Blockade dieses Muskels gut auf zentrale Muskeln wie
Zwerchfell und Kehlkopf rückgeschlossen werden kann, hat er sich zur
perioperativen Überwachung als Goldstandard herauskristallisiert. So war
auch in der vorliegenden Studie das Monitoring am Musculus adductor
pollicis ohne Ausnahme problemlos möglich. Weiterhin wurde die Definition
der TOF-Ratio von 0,9 als mindestens zu erreichender Endpunkt an dieser
Nerv/Muskel-Einheit bestimmt und festgelegt.
Da sich die neuromuskuläre Blockade am Daumen zeitlich erst nach
Zwerchfell-, Interkostal- und Kehlkopfmuskulatur erholt, ist dieser Muskel gut
geeignet, um eine etwaige Restcurarisierung auszuschließen. Der Musculus
adductor pollicis ist allerdings nicht bei jeder Operation frei zugänglich. So
wie Musculus orbicularis oculi und corrugator supercilii bei Eingriffen im Kopf-
und Halsbereich nicht zugänglich sind kann der Musculus adductor pollicis
bei Eingriffen mit angelagerten Armen (zum Beispiel Laparoskopien)
44
intraoperativ nicht zugänglich sein, was ein neuromuskuläres Monitoring
erschwert oder unmöglich macht.
Schon früh versuchten verschiedene Arbeitsgruppen daher, alternative Nerv-
Muskelgruppen zum Musculus adductor pollicis zu finden. Während der
Verlauf der neuromuskulären Blockade sich am Musculus orbicularis oculi
oder der Musculus corrugator supercilii deutlich vom Musculus adductor
pollicis unterscheidet, weisen bisherige Untersuchungen am Musculus flexor
hallucis brevis nach Stimulation des Nervus tibialis posterior teilweise
widersprüchliche Aussagen auf. Die Arbeitsgruppen um Sopher und Saitoh
haben bereits in den frühen 90er Jahren Untersuchungen zur
Vergleichbarkeit des Verlaufes der neuromuskulären Blockade von Musculus
adductor pollicis und Musculus flexor hallucis brevis unternommen (36, 38,
40). Die Ergebnisse dieser früheren Untersuchungen waren allerdings
uneinheitlich und sind teilweise unter dem Einsatz von heute nicht mehr
klinisch gebräuchlichem Monitoring entstanden.
Sopher und Kollegen konnten in ihrer Untersuchung an zehn Patienten unter
Allgemeinanästhesie mit Isofluran/Lachgas und Fentanyl nach Applikation
von 0,1 mg/kg Vecuronium den Verlauf der neuromuskulären Blockade an
beiden Muskeln mittels elektromyographischem Monitoring parallel
aufzeichnen. Allerdings wurde in dieser Untersuchung die spontane Erholung
der neuromuskulären Blockade nicht abgewartet, sondern ab einem Twitch
T1 = 20% bzw. der ersten sichtbaren Train of four-Kontraktion des jeweiligen
Muskels eine Antagonisierung mit Edrophonium eingeleitet. Die Messungen
zeigten hinsichtlich des ersten Auftretens eines Twitches und des Erreichen
von T1 = 20% eine tendenziell schnellere Erholung am Musculus adductor
pollicis im Vergleich zum Musculus flexor hallucis brevis, welche allerdings
das Signifikanzniveau verfehlte. Interessanterweise war die Zeit bis zur
ersten sichtbaren TOF-Kontraktur am Musculus flexor hallucis brevis
tendenziell kürzer. Dies deckt sich nicht mit unseren Ergebnissen. Dabei war
in unserer Untersuchung die Erholung auf T1 = 25% am Musculus adductor
pollicis signifikant schneller, als am Musculus flexor hallucis brevis. Da alle
Patienten in der Studie von Sopher und Mitarbeitern bereits in tiefer Blockade
45
antagonisiert wurden, sind keine Aussagen zur Vergleichbarkeit der
spontanen Erholung der neuromuskulären Blockade möglich.
Demgegenüber fanden Saitoh und Mitarbeiter in einer Studie an 60 Patienten
unter Allgemeinanästhesie mit Isofluran/Lachgas einen teilweise signifikanten
Unterschied bezüglich PTC und TOF-Ratio zwischen Musculus adductor
pollicis und Musculus flexor hallucis brevis mittels akzeleromyographischer
Überwachung. Während sich die PTC-Zeiten als Ausdruck der tiefen
neuromuskulären Blockade zwischen Musculus adductor pollicis und
Musculus flexor hallucis brevis nicht signifikant unterschieden haben, war die
mittels TOF-Ratio überwachte Erholung der neuromuskulären Blockade am
Musculus flexor hallucis brevis signifikant schneller, als am Musculus
adductor pollicis. Allerdings unterschied sich das Studienprotokoll von Saitoh
und Kollegen deutlich vom Protokoll von Sopher und Mitarbeitern bzw. von
dem Protokoll der vorliegenden Untersuchung:
So führten Saitoh und Kollegen keine parallelen Messungen an Hand und
Fuß durch, sondern haben für jeden einzelnen Meßort (MAP und MFHB)
sowie für beide Relaxometrieverfahren (PTC und TOF) ein eigenes Kollektiv
mit jeweils 15 Patienten gebildet (36). Demzufolge muss hinterfragt werden,
ob diese Ergebnisse wirklich Unterschiede zwischen den jeweiligen
Muskelgruppen beschreiben oder ob nicht interindividuelle
pharmakokinetische Unterschiede der Patienten einen größeren Einfluss auf
diese Ergebnisse haben. Um den Gesetzmäßigkeiten einer individuellen
Pharmakokinetik gerecht zu werden, haben wir in der vorliegenden Studie im
Gegensatz zu Saitoh für eine objektivere Vergleichbarkeit immer beide
Meßorte (MAP und MFHB) an einem Patienten untersucht.
Die Arbeitsgruppe um Kitajima konnte im Rahmen einer Studie an 20
erwachsenen Patienten zeigen, dass nach Applikation von 0,1 mg/kg
Vecuronium die akzeleromyographisch bestimmte Anschlagszeit am
Musculus adductor pollicis signifikant kürzer ist, als am Musculus flexor
hallucis brevis. Die Zeitspanne zwischen maximaler Blockade und dem
Erreichen von T1 = 25% war am Musculus flexor hallucis brevis allerdings
signifikant kürzer, als am Musculus adductor pollicis (31). Kitajima und
46
Kollegen machten den höheren Anteil an Typ-2 Muskelfasern für dieses
Ergebnis verantwortlich, da die Typ-2 Muskelfasern eine größere
Widerstandsfähigkeit gegenüber nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien
haben sollen (39). Die spontane Erholung von der neuromuskulären
Blockade wurde nicht abgewartet, sondern bei T1 = 25% mit Neostigmin und
Atropin antagonisiert. Die ebenfalls parallel dazu durchgeführte
elektromyographische Messung am kontralateralen Musculus flexor hallucis
brevis zeigte keinen signifikanten Unterschied im Verlauf der Erholung bis T1
= 25% im Vergleich zur akzeleromyographischen Messung am Musculus
adductor pollicis. Kitajima und Kollegen schlussfolgerten daher, dass eine
akzelerometrische Überwachung am Musculus flexor hallucis brevis eine
mögliche Restblockade unterschätzt. Die Allgemeinanästhesie wurde in
dieser Untersuchung entweder als Neuroleptanästhesie mit Fentanyl und
Dehydrobenzperidol oder als Inhalationsanästhesie mittels
Sevofluran/Lachgas unterzogen. Hierbei stellten Kitajima und Mitarbeiter fest,
dass die neuromuskuläre Blockade bei einer Inhalationsanästhesie im
Vergleich zu einer Neuroleptanästhesie länger anhielt (31). In einer weiteren
Studie an zwölf Kindern im Alter von zwei bis zehn Monaten konnte die
Arbeitsgruppe um Kitajima in Vollnarkose mit einem Sevofluran/Lachgas-
Gemisch und unter Verwendung von 0,1 mg/kg Vecuronium keinen
signifikanten Unterschied in der akzeleromyographisch bestimmten
Anschlagszeit und dem Erreichen von T1 = 25% zwischen dem Musculus
adductor pollicis und dem Musculus flexor hallucis brevis nachweisen. Sie
schlussfolgerten, dass der Musculus flexor hallucis brevis bei Kleinkindern
eine akzeptable Alternative zum Musculus adductor pollicis hinsichtlich der
perioperativen Überwachung der neuromuskulären Blockade sei (32).
Verschiedene Studien konnten belegen, dass unterschiedliche Verfahren zur
Überwachung der neuromuskulären Blockade (EMG, MMG, AMG) nicht
untereinander austauschbar sind, da die Ergebnisse nicht direkt miteinander
vergleichbar sind. So findet man zwischen EMG und AMG in der Regel eine
ca. 10% Differenz in der realen TOF-Ratio (12, 24, 33). Daher empfahlen die
Autoren der oben genannten Studie weitere Untersuchungen, da nicht
ausgeschlossen werden konnte, dass es abhängig von Monitoringverfahren
47
(MMG, EMG, AMG) und Muskelrelaxans Unterschiede in der Erfassung der
Erholung der neuromuskulären Blockade gibt.
Um eine möglichst gute Vergleichbarkeit und Reliabilität bei neuromuskulärer
Forschung sicherzustellen, wurde im Rahmen einer Konsensuskonferenz in
Kopenhagen 1994 bereits ein erstes Konsensus-Papier zu sogenannten
Good Clinical Research Practice Kriterien vereinbart. Diese Kriterien wurden
2005 im Rahmen einer erneuten Konsensuskonferenz in Stockholm
nochmals überarbeitet (18). Ziel dieser Arbeiten war es,
Rahmenbedingungen für zukünftige Studien festzulegen, um deren
Ergebnisse besser vergleichbar und übertragbar zu machen (48).
Kern und Kollegen untersuchten den Verlauf der neuromuskulären Blockade
an zehn Patienten nach Applikation von 0,2 mg/kg Mivacurium über 30
Sekunden unter einer Allgemeinanästhesie mit Isofluran/Lachgas und
Fentanyl. Die Anschlagszeit am Musculus adductor pollicis war signifikant
kürzer, als am Musculus flexor hallucis brevis. Die spontane Erholung der
neuromuskulären Blockade gemessen über das erste Wiederauftreten eines
Twitches bzw. aller 4 Twitches sowie einer TOF-Ratio 0,5 hingegen verlief
am Musculus adductor pollicis tendenziell langsamer als am Musculus flexor
hallucis brevis. Zum Zeitpunkt TOF-Ratio 0,75 war dieser Unterschied
signifikant (30).
Die TOF-Ratio von 0,75, welche zum Zeitpunkt der Studie als ausreichende
Erholung zur Extubation galt, wurde in der Untersuchung von Kern allerdings
am Musculus flexor hallucis brevis signifikant schneller als am Musculus
adductor pollicis erreicht. Daher schlussfolgerten Kern und Kollegen, dass
sich der Musculus flexor hallucis brevis aufgrund der langsameren
Anschlagszeit zwar nicht zur schnelleren Erkennung der Intubationsfähigkeit
eignet, aber die Erholungsphase schneller als am Musculus adductor pollicis
detektiert werden kann (30). Nach heutigem Wissensstand bleibt dabei aber
unberücksichtigt, dass die Pharynxmuskulatur gut mit dem Musculus
adductor pollicis korreliert:
Eine im Vergleich zu diesem Muskel gemessene raschere Erholung am
Musculus flexor hallucis brevis könnte daher mit einer noch vorhandenen
48
Restcurarisierung an der Pharynxmuskulatur einhergehen, was wiederum für
den Patienten ein potentiell erhöhtes Aspirationsrisiko bedeutet.
Im Unterschied zur vorliegenden Untersuchung haben Kern und Mitarbeiter
lediglich bis zu einer TOF-Ratio von 0,75 aufgezeichnet und zur
Narkoseaufrechterhaltung ein Inhalationsanästhetikum verwendet. Kitajima
und Mitarbeiter konnten, wie oben beschrieben bereits 1995 eine eindeutige
Wirkverlängerung von Muskelrelaxantien unter Verwendung eines
Inhalationsanästhetikums als Hypnotikum nachweisen (31).
Suzuki und Mitarbeiter haben als alternativen Muskel zum Musculus
adductor pollicis zur Überwachung der neuromuskulären Blockade mit dem
Musculus abductor hallucis einen weiteren Muskel am Fuß gewählt. Sie
untersuchten bei 20 Patienten, die sich einer Neuroleptanästhesie zur
geplanten Tympanoplastik unterzogen, den Verlauf der neuromuskulären
Blockade nach Applikation von 0,04 mg/kg Vecuronium mittels
Akzeleromyographie parallel an beiden Muskelgruppen. Auch von dieser
Arbeitsgruppe wurde eine signifikant schnellere Anschlagszeit an der Hand
und eine kürzere Wirkdauer am Fuß gefunden. Die kürzere Anschlagszeit an
der Hand, welche von mehreren Arbeitsgruppen beschrieben und auch in
unserem Kollektiv so gefunden wurde, lässt sich auf die kürzere Distanz
zwischen dem Herz und der oberen Extremität im Vergleich zur unteren
Extremität zurückführen. So können die Muskelrelaxanzien ihren Wirkort
schneller erreichen. Die Anschlagszeit am Musculus abductor hallucis war
signifikant langsamer und die klinische Wirkdauer kürzer als am Musculus
adductor pollicis. Die spontane Erholung der neuromuskulären Blockade
zeigte jedoch keinen Unterschied zwischen den beiden Muskeln (44).
49
6.3. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie im Kontext
In der vorliegenden Untersuchung konnte, im Gegensatz zu den Studien von
Sopher und der Kitajima-Studie bei pädiatrischen Patienten und analog zu
den Studien von Kern, Suzuki und der Kitajima-Studie bei erwachsenen
Patienten, unter Verwendung von Mivacurium im Rahmen einer total
intravenösen Anästhesie eine signifikant kürzere Anschlagszeit am
Musculus adductor pollicis im Vergleich zum Musculus flexor hallucis brevis
gemessen werden.
Eine mögliche Erklärung dafür sahen bereits Suzuki und Kollegen in der
anatomischen Nähe zwischen Herz und Musculus adductor pollicis und der
damit verbundenen schnelleren Anflutung des Muskelrelaxanzes.
In unserer Untersuchung konnten wir zwischen Musculus adductor pollicis
und Musculus flexor hallucis brevis keinen signifikanten Unterschied in der
TOF-Ratio 0,7 und 0,9 feststellen. Diese Ergebnisse sind analog zu den
Ergebnissen von Suzuki und Kollegen, die einen weiteren Fußmuskel
(Musculus abductor hallucis) mit dem Musculus adductor pollicis als
Goldstandard verglichen.
Die von Kern und Kollegen beschriebene signifikant schnellere Erholung der
neuromuskulären Blockade am Musculus flexor hallucis brevis (TOF-Ratio
0,75) könnte am deutlich kleineren Studienkollektiv (10 Probanden) liegen.
Hier könnten einzelne Ausreißer das Ergebnis leichter verfälschen. Ferner ist
unklar, in wie fern eine ausreichende Immobilisierung und Vorspannung,
analog zur Empfehlung der zweiten Revision der Good Clinical Research
Practice Kriterien aus dem Jahre 2005 durchgeführt wurde, da in der ersten
Empfehlung der Good Clinical Research Practice Kriterien die im selben Jahr
wie Kerns Arbeit veröffentlicht wurden noch keine Vorspannung empfohlen
wurde (18). Die Anwendung einer Vorspannung ist ein bedeutender Punkt,
da er eventuell die teilweise Variabilität des ersten Twitches am Musculus
flexor hallucis brevis in der vorliegenden Untersuchung erklären könnte. Bei
Verwendung eines Daumenvorspanners war es am Musculus adductor
pollicis nie ein Problem, nach der vollständigen Erholung von der
neuromuskulären Blockade auf das Ausgangsniveau vor Applikation des
50
Muskelrelaxans zurückzukehren. Claudius und Mitarbeiter konnten in einer
Untersuchung an 60 Patienten unter Opiat/Propofol-Narkose und nach Gabe
von 0,6 mg/kg Rocuronium zeigen, dass unter Verwendung einer
Vorspannung die hohe Variabilität der Twitches abnimmt und es bei
gleichzeitiger Normalisierung der TOF-Ratios sogar zu einer Vergleichbarkeit
der Ergebnisse zwischen Akzeleromyographie und Mechanomyographie
kommt (8). Wie man auf Abbildungen in den zuvor beschriebenen
Untersuchungen verschiedener Autoren erkennen kann, wurde dort
allerdings auf eine Vorspannung verzichtet (30, 31, 32).
Neben Claudius haben 2005 bereits die Arbeitsgruppen um Kopman und
Dubois auf den positiven Effekt einer Vorspannung hingewiesen, da sich
dadurch die erwähnte hohe Variabilität innerhalb der Twitches reduziert,
ohne die TOF-Ratio zu beeinflussen (12, 33). Somit gelingt eine präzisere
Rückkehr des Daumens in seine Ausgangslage. Die handelsüblichen
Vorspanner sind allerdings nur für den Daumen (Musculus adductor pollicis)
ausgelegt, weshalb wir bei der Messung am Musculus flexor hallucis brevis
auf eine Vorspannung verzichten mussten.
Dies scheint eine potentielle Erklärung dafür, dass es in unserer
Untersuchung einen signifikanten Unterschied zwischen der Erholung der
T1-Werten am Musculus adductor pollicis und Musculus flexor hallucis brevis
gibt, aber keinen signifikanten Unterschied in den TOF-Ratios beider
Muskeln. Aufgrund einer Lageveränderung wird das kalibrierte
Ausgangsniveau unter Umständen im Rahmen der Erholung am Musculus
flexor hallucis brevis zum Teil nicht wieder erreicht. Das Verhältnis der
Twitches (TOF-Ratio) untereinander beschreibt jedoch trotzdem die Erholung
des jeweiligen Muskels von der neuromuskulären Blockade.
Das in dem Ergebnisteil beschriebene teilweise niedrigere Twitch-Niveau am
Ende der Erholung der neuromuskulären Blockade am Musculus flexor
hallucis brevis ist also nicht als Ausdruck für eine nicht komplett
wiedererlangte Erholung von der neuromuskulären Blockade, sondern
wahrscheinlich eher als Ausdruck für eine inkonstanten Ruhelage an der
Großzehe (Musculus flexor hallucis brevis) anzusehen.
51
Dieses Phänomen wurde am Musculus adductor pollicis in der vorliegenden
Studie nicht beobachtet. Eine TOF-Ratio > 0,9 ging auch stets mit hohen
Twitchwerten einher, die sich bei 100% des Ausgangsniveaus bewegten.
Hier erscheinen weitere Untersuchungen zum Vergleich des Verlauf der
neuromuskulären Blockade zwischen vorgespannten Musculus adductor
pollicis und vorgespanntem Musculus flexor hallucis brevis sinnvoll und
notwendig zu sein.
Da sich die Zeit bis zum Erreichen einer TOF-Ratio von 0,9 zwischen
Musculus adductor pollicis und Musculus flexor hallucis brevis nicht
signifikant unterschieden und alle Patienten nach Erreichen dieser TOF-Ratio
erfolgreich und ohne Hinweis auf eine postoperative Restcurarisierung
extubiert werden konnten, darf davon ausgegangen werden, dass es zu
diesem Zeitpunkt auch am Musculus flexor hallucis brevis, trotz teilweise
nicht komplett auf das Ausgangsniveau zurückgekehrter erster Twitch-Werte,
zu einer kompletten Erholung der neuromuskulären Blockade gekommen ist.
Eine weitere theoretische Ursache für die unterschiedliche Twitch-Erholung
zwischen beiden Muskeln könnte auf den ermittelten Temperaturunterschied
zwischen oberer und unterer Extremität zurückzuführen sein. In den Good
Clinical Research Practice Kriterien wird eine Temperatur an der
Körperoberfläche von > 32°C empfohlen. In der vorliegenden Untersuchung
lag die am Fußrücken gemessene Temperatur aber im Durchschnitt bei
31,7°C, wogegen an der Hand eine im Schnitt 1,3°C höhere Hauttemperatur
gemessen wurde. Die Arbeitsgruppen von Heier und Eriksson haben einen
klaren Zusammenhang zwischen der Körper- und Hauttemperatur und einer
verlängerten Wirkdauer der Muskelrelaxantien nachgewiesen (14, 22, 23).
Eriksson und Kollegen konnten in einer Studie zeigen, das eine
Oberflächentemperatur von unter 32°C mit einer Verminderung der
Muskeltemperatur (Normalbereich ca. 34,5°C) einhergeht und es so zu einer
Wirkverlängerung der neuromuskulären Blockade kommt (14). Fällt die
Körperkerntemperatur sogar noch weiter und damit auch die
Muskeltemperatur, so gibt es eine lineare Abnahme der Erregbarkeit des
Muskels und eine Wirkverlängerung der neuromuskulären Blockade um bis
zu 20% pro °C. Ob die Wirkverlängerung aufgrund einer Verringerung der
52
Leitfähigkeit durch Veränderung der Hautimpedanz auftritt, oder durch eine
veränderte Pharmakokinetik (zum Beispiel ein verzögerter Metabolismus)
oder durch eine veränderte Pharmakodynamik (verzögertes Ansprechen des
Muskels auf das Muskelrelaxans) ist unklar.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass
nach Applikation von 0,2 mg/kg Mivacurium im Rahmen einer
Allgemeinanästhesie mit Propofol/Remifentanil die akzeleromyographisch
bestimmte Anschlagszeit am Musculus adductor pollicis signifikant kürzer ist,
als am Musculus flexor hallucis brevis.
Die akzeleromyographische Erholung des ersten Twitch-Wertes auf 25%,
75% und 90% war am Musculus adductor pollicis signifikant schneller.
Allerdings können mit den im klinischen Alltag eingesetzten Geräten zur
Überwachung der neuromuskulären Blockade (z. B. Organon TOF-Watch®)
die in unserer Studie gefundenen unterschiedlichen Erholungszeiten T1/T0
25%, T1/T0 75% und T1/T0 90% nicht erfasst werden. Diese Unterschiede
werden nur mittels der Software TOF-Watch SX® Monitor für
wissenschaftliche Zwecke erfasst und aufgezeichnet.
Für den Einsatz im Routinebetrieb ist als Maß der Erholung von der
neuromuskulären Blockade die TOF-Ratio entscheidend. Sowohl die TOF-
Ratio 0,7, als auch die TOF-Ratio 0,9 wiesen in der vorliegenden Studie
keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Muskeln auf. Daher
scheint der Musculus flexor hallucis brevis als alternativer Muskel zum
Musculus adductor pollicis zur Überwachung der neuromuskuläre Blockade
mittels TOF-Ratio geeignet zu sein.
Da die Anschlagszeit am Musculus flexor hallucis brevis langsamer ist als am
Musculus adductor pollicis eignet er sich nicht um den frühestmöglichen
Intubationszeitpunkt zu definieren. Allerdings lässt eine Vollrelaxierung des
Musculus flexor hallucis brevis den Schluss zu, dass auch der Musculus
adductor pollicis als Goldstandard bereits relaxiert und damit konsekutiv auch
das Zwerchfell und die Kehlkopfmuskulatur relaxiert sind, so dass der Patient
problemlos intubiert werden kann.
Die klinische Bestimmung der TOF-Ratio 0,7 und 0,9 wies zwischen beiden
Muskeln keine signifikanten Unterschiede auf, so dass davon ausgegangen
53
werden kann, dass der Musculus flexor hallucis brevis analog zum Musculus
adductor pollicis zur Überwachung der Erholung der neuromuskulären
Blockade verwendet werden kann.
Allerdings muss einschränkend erwähnt werden, dass eine Nutzung des
Musculus flexor hallucis brevis im klinischen Routinealltag deutlichen
Unabwägbarkeiten unterliegen kann. Während am Musculus adductor pollicis
stets eine problemlose Aufzeichnung des Akzeleromyogramms gelang, war
dies am Musculus flexor hallucis brevis deutlich schwieriger. Bei einigen
Patienten konnte trotz sorgsamer Suche der bestmöglichen
Stimulationsstelle keine ausreichende Beugung der Großzehe erreicht
werden, so dass die initiale Kalibrierung des TOF-Watch® nicht durchgeführt
werden konnte. Eine Überwachung der neuromuskulären Blockade am
Musculus flexor hallucis brevis war bei diesen Patienten demzufolge nicht
möglich und daher konnten diese Patienten nicht in das ausgewertete
Kollektiv eingeschlossen werden.
Aufgrund der Ausschlusskriterien wurden Patienten mit bestimmten
Vorerkrankungen, wie peripherer Polyneuropathie, die dieses Phänomen
erklären könnten, bereits im Vorfeld erfasst und nicht in die Untersuchung
eingeschlossen.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Untersuchung, dass der Musculus
adductor pollicis eine signifikant kürzere Anschlagszeit nach Applikation von
0,2 mg/kg Mivacurium als der Musculus flexor hallucis brevis aufweist.
Obwohl sich der erste Twitch am Musculus adductor pollicis schneller als am
Musculus flexor hallucis brevis erholt, zeigt die TOF-Ratio 0,7 und 0,9 keinen
signifikanten Unterschied in der Erholung der neuromuskulären Blockade
zwischen beiden Muskeln auf. Der Musculus flexor hallucis brevis ist also
theoretisch als mögliche Alternative zur klinischen akzeleromyographischen
Überwachung der Erholung der neuromuskulären Blockade mittels TOF-
Ratio geeignet. Allerdings ist dabei zu beachten, dass die Etablierung des
Monitorings am Musculus flexor hallucis brevis deutlich schwieriger und
artefaktanfälliger ist, als am Musculus adductor pollicis. Weiterhin ist davon
auszugehen, dass das akzeleromyographische Monitoring der
neuromuskulären Blockade am Musculus flexor hallucis brevis bei Patienten
54
mit einer peripheren Polyneuropathie oder Gefäßerkrankungen, wie
peripherer arterieller Verschlußkrankheit oder chronisch venöser Insuffizienz,
nicht bzw. nur unzureichend genau möglich ist.
Der Musculus flexor hallucis brevis ist insofern klinisch-praktisch nur
eingeschränkt als zuverlässiger und alltagstauglicher Muskel zur
Überwachung der Erholung der neuromuskulären Blockade anzusehen. Hier
erwies sich der Musculus adductor pollicis als verlässlicherer Testmuskel,
was ihn auch weiterhin als Goldstandard prädestiniert. Ist es aufgrund
operativer Lagerungsmaßnahmen nicht möglich, eine Akzeleromyographie
am Musculus adductor pollicis durchzuführen, so kann auf den Musculus
flexor hallucis brevis unter Berücksichtigung der oben genannten
Einschränkungen zur klinischen Überwachung des Verlaufs der
neuromuskulären Blockade mittels TOF-Ratio ausgewichen werden.
55
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8. Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung mA Milliampere
Ag Silber MAP Musculus adductor
Ag/Cl Silberchlorid pollicis
AICD automatic-internal- MFHB Musculus flexor
cardiac-defibrillator hallucis brevis
AMG Akzeleromyographie µg/mg Mikro-/Milligramm
ASA American Society of ml Milliliter
Anesthesiology MMG Mechanomyographie
ms Millisekunde
BMI Body-Mass-Index min Minute
cm Zentimeter Na+ Natrium
CO2 Kohlendioxid
OP Operation
DBS Double-Burst-Stimulation
DUR20% Zeit bis zu 20% Erholung Pet endexspiratorischer
Druck
ED95 Einzeldosis, die zu 95% PTC Post-Tetanic-Count
Blockade führt
EKG Elektrokardiogramm RSI Rapid-Sequence-
EMG Elektromyographie Induction
sek Sekunden
GCRP Good Clinical Research Tab. Tabelle
Practice TCI Target controlled
infusion
Hz Hertz TOF Train-of-Four
T1/25 Zeit bis 25% Erholung
ID Innendurchmesser vom 1. Twitch
T1/75 Zeit bis 75% Erholung
kg Kilogramm vom 1. Twitch
K+ Kalium T1/90 Zeit bis 90% Erholung
vom 1. Twitch
61
9. Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Mivacurium-Summenformel C58H80N2O14+2 11
Abbildung 2: neuromuskuläre Übertragung an der
motorischen Endplatte 12
Abbildung 3: Blockade der α-Untereinheit 13
Abbildung 4: Verlauf der neuromuskulären Blockade 25
Abbildung 5: Nerv-Muskeleinheit am Musculus adductor pollicis 26
Abbildung 6: Nerv-Muskeleinheit am Musculus flexor hallucis
brevis 27
Abbildung 7: Akzeleromyogramm des Musculus adductor pollicis 28
Abbildung 8: Akzeleromyogramm des Musculus flexor hallucis
brevis 29
Abbildung 9: Bland-Altman-Diagramm Lagtime 35
Abbildung 10: Bland-Altman-Diagramm Onset-time 35
Abbildung 11: Bland-Altman-Diagramm T1/25 37
Abbildung 12: Bland-Altman-Diagramm T1/75 37
Abbildung 13: Bland-Altman-Diagramm T1/90 38
Abbildung 14: Bland-Altman-Diagramm TOF-Ratio 0,7 38
Abbildung 15: Bland-Altman-Diagramm TOF-Ratio 0,9 39
62
10. Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Demographische Daten (Median, Q1/Q3) 32
Tabelle 2: OP-Indikationen 33
Tabelle 3 OP-Verfahren 33
Tabelle 4 OP-Zeiten 34
Tabelle 5: Anschlagszeiten MAP vs. MFHB 34
Tabelle 6: Wilcoxon-Test der Erholungszeiten am MAP
und MFHB 36
64
12. Danksagung
Herrn Prof. Dr. med. J. Schmidt danke ich für die Überlassung des Themas,
für die sehr gute Zusammenarbeit, die Einweisung in die Monitoringeinheit
sowie für die vielen wertvollen Anregungen und die Korrektur des
Manuskriptes.
Frau Dr. med. Andrea Irouschek und Herrn Dr. med. Sebastian Heinrich
danke ich für die die freundliche Betreuung bei den Messungen sowie den
Vor- und Nachbereitungen der Studie.
Herrn PD Dr. med. T. Birkholz danke ich für die konstruktive Kritik bei der
Erstellung des Manuskriptes.
Herrn Prof. Dr. med. Dr. h. c. J. Schüttler gilt mein Dank für die
Arbeitsmöglichkeiten an seiner Klinik.
65
13. Lebenslauf
Persönliche Daten:
Name: Mathias Fischer
Geburtsdatum: 29.03.1974
Geburtsort: Holzminden
Familienstand: verheiratet mit Gesa Anders-
Fischer
Kinder: Lillian Kate
Yannick Bennet
Aenna Rachel
Sophie Therese
Anschrift: Böhmlach 56
91058 Erlangen
Eltern: Karl-Heinz Fischer,
Diplom-Ingenieur
Ok-Ja Fischer, geb. Kim,
Krankenschwester
Schulbildung:
1980 - 1984 Grundschule Negenborn
1985 - 1986 Orientierungsstufe Holzminden
1987 - 1993 Campe-Gymnasium Holzminden
1993 Abitur
Hochschulbildung:
04/1996 – 11/2003 Studium der Humanmedizin
an der Georg-August-Universität
Göttingen
66
Praktisches Jahr:
10/2002 – 02/2003 Zentrum für Anästhesiologie,
Rettungs- und Intensivmedizin
02/2003 – 06/2003 Zentrum Innere Medizin,
Abteilung Gastroentero- und
Endokrinologie
06/2003 – 10/2003 Zentrum Chirurgie,
Abteilung Unfallchirurgie,
Plastische und
Wiederherstellungschirurgie
Examina:
03/1998 Ärztliche Vorprüfung
03/1999 I. Staatsexamen
03/2001 II. Staatsexamen
11/2003 III. Staatsexamen
Beruflicher Werdegang:
01.03. - 31.09.2004 Arzt im Praktikum in der
Abteilung für Anästhesie am
Evangelischen Krankenhaus
Göttingen-Weende,
01.10.2004 – 30.06.2007 Assistenzarzt in der
Abteilung für Anästhesie am
Evangelischen Krankenhaus
Göttingen-Weende,