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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006
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CAPÍTULO 16
VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Vasodilatadores ................................................................................................................................................ 407 Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine ...................................................... 408 Vasodilatadores de acción directa:.................................................................................................. 414
Flosequinan.................................................................................................................................. 414 Hidralazina ................................................................................................................................... 414
Antagonistas adrenérgicos .............................................................................................................. 415 Agonistas adrenérgicos ................................................................................................................... 415
Clonidina (agonista alfa-adrenérgico) .......................................................................................... 415 Moxonidina................................................................................................................................... 416
Amiodarona...................................................................................................................................... 417 Epoprostenol (Prostaciclina)............................................................................................................ 421 Inhibidores de receptores de endotelina-1 ...................................................................................... 421 Antagonistas cálcicos ...................................................................................................................... 422 Péptido natriurético atrial ................................................................................................................. 424
Nesiritida ...................................................................................................................................... 424 Inhibidores de la vasopeptidasa................................................................................................... 426
Hormona de crecimiento e IGF-1 .................................................................................................... 427
Vasodilatadores Dentro de la concepción hemodinámica de la fisiopatología de la Insuficiencia cardiaca (IC)
hasta hace pocos años se ha hecho particular hincapié en la reducción de la poscarga, como
forma de disminuir el costo energético del corazón para el mantenimiento del volumen minuto
(VM). La función de bomba cardíaca depende fundamentalmente de las cargas (pre- y poscarga) y
del estado contráctil del miocardio. La vasoconstricción, mecanismo inicial despertado por la
hiperactividad simpática como forma de adecuar la circulación ante la disminución del VM por la
IC, genera aumento de la impedancia aórtica, y asi de la poscarga. Diversas drogas
vasodilatadoras han sido propuestas para el tratamiento de la IC. En el capítulo 11 puede
consultarse un listado de medicaciones existentes o propuestas de la IC, dentro de la cual están
diversos vasodilatadores.
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Es útil agrupar a los vasodilatadores según su lugar y mecanismo de acción (la mayoría de
ellos han sido descriptos en los capítulos correspondientes). Sin embargo en la exposición no se
respetará estrictamente el listado, pues algunas de estas drogas no han mostrado aplicabilidad
alguna en IC
1) IECA (Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina), cuyo lugar de acción es
la ECA y su mecanismo impedir el acúmulo de angiotensina II, y los bloqueadores del receptor de
la Angiotensina II (BRA).
2) Vasodilatadores que son fundamentalmente venodilatadores, cuyo mecanismo es el
aumento de GMPc intracelular, y que están representados por los nitratos y el molsidomine.
3) Vasodilatadores por acción directa sobre el músculo liso vascular (MLV), como la hidralazina
y el flosequinan
4) Antagonistas de receptores adrenérgicos, que pueden ser : a) antagonistas de los
receptores α1- adrenérgicos, dentro de los que están el prazosín, el doxazosín, el terazosín y el
labetalol (es a su vez bloqueante β-adrenérgico) y b) antagonistas α1 y α2 , como la fentolamina y
la fenoxibenzamina
5) Agonistas adrenérgicos, que comprenden: a) estimulantes de receptores β2, como el
salbutamol, el pirbuterol y la dobutamina. b) Estimulantes dopaminérgicos, como la dopamina,
ibopamina, dopexamine. c) agonistas centrales α2, como la clonidina.
6) Abridores de canales de potasio: pinacidil, cromacalim, minoxidil, nicorandil
7) Inhibidores de la fosfodiesterasa.(ver Inotrópicos, Capítulo 15)
8) Antagonistas cálcicos.
9) El Péptido Natriurético Atrial: nesiritide. Otros péptidos, como la adrenomedulína, el
Vasointestinal (VIP), el PHI (Péptido Histidina-Isoleucina) y el CGRP (Calcitonin Gene Related
Peptide). Inhibidores de la endopetidasa nuclear.
10) Inhibidores del receptor de endotelina-1
11) Hormona de crecimiento
Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine
Desde hace mas de 145 años los nitratos son usados en Terapéutica[1]. El 1857 Brunton
(T.Lauder Brunton) administró nitrito de amilo, aliviando episodios de angina de pecho. En 1879
William Murrel estableció el uso de la nitroglicerina (NTG que el trinitrato de glicerilo) sublingual
para el angor pectoris. Hace alrededor de tres décadas se inició el tratamiento de la IC con
vasodilatadores, dentro de los cuales tienen un privilegiado lugar los nitratos.
Los nitratos (-C-O-NO2) químicamente son ésteres del ácido nítrico, y no deben ser
confundidos con los nitritos (-C-O-NO), que son ésteres del ácido nitroso. En la práctica se usan
como agentes terapéuticos exclusivamente los nitratos[1]. El nitrito de amilo como inhalante aún es
usado en algunos paises, sobre todo para pruebas farmacológicas.
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Son prodrogras que actúan como donantes de óxido nítrico, produciéndose la bioconversión en
las cercanías de la membrana celular de la célula muscular lisa vascular (CMLV); para algunos
investigadores allí se unirían a receptores con grupos sulfhidrilo (-SH) para producir óxido nitrico
(NO) o S-nitrosothioles[1] - que son poderosos
vasodilatadores por si mismos y carentes de tolerancia -
mientras que para otros su acción se produce a través de
sus metabolitos sin intervención de receptores
específicos[2].
Juntamente con otros nitrovasodilatadores como el
nitroprusiato sódico (NPS) y el molsidomine los nitratos
orgánicos activan la guanilatociclasa quien a su vez
estimula la producción de GMPc. El resultado final será
disminución de la concentración intracelular de Ca++ , fosforilación de la proteín-kinasa y relajación
de las CMLV arteriales y venosas.
En presencia de endotelio la NTG relaja la vasculatura principalmente por activación de los
canales de K+-dependientes de Ca++, mientras que cuando no hay endotelio los mecanismos de
vasodilatación son distintos. Parece ser que las CMLV son capaces de metabolizar el trinitrato de
glicerilo a dinitrato de glicerilo para liberar el NO.
Los nitratos generan tolerancia al poco tiempo de su administración, la que se acompaña de
una reducción de la formación de NO por el tejido vascular[3]. La enzima que metaboliza la
nitroglicerina a NO contiene al menos un grupo -SH
que es crítico para la reacción, o sea que la
participación del -SH es a través de la enzima
ubicada en la membrana celular y no a través de un
receptor intracelular[4]. Para Minamiyama y col.[5] la
tolerancia a los nitratos es principalmente debida a la
disminución de la expresión y actividad del
citocromo P450, o sea que aumentando éste puede mantenerse el efecto de los nitratos.
Hay aumento de producción endotelial de anión superóxido luego de tratamiento con NTG,
generándose mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la Angiotensina II (Ang II) y la nor-
adrenalina (N-A), quienes juegan un papel importante en el fenómeno de tolerancia[6]. Se debería
a anormalidades de la función de la NOs (óxido nítrico sintasa) que lleva a la producción de anión
superóxido. Se comprueba la disfunción endotelial luego de NTG con la administración de
acetilcolina, y se hipotetiza que la NOs produce una sustancia vasoconstrictora.
Habitualmente al poco tiempo de la administración continua de la droga se desarrolla
tolerancia, que generalmente primero se manifiesta por disminución o desaparición de los efectos
venosos. Este tiempo puede ser tan corto como 24 horas. Dentro de esas horas se mantienen los
efectos sobre las grandes arterias de conductancia - aún en presencia de activación
neurohormonal - pero se desarrolla tolerancia a los efectos sobre coronarias (que son vasos de
resistencia). Quiere decir que la activación de Ang II y vasopresina que se ve consecutiva a la
CUADRO 16-1 NITRO-VASODILATADORES
Trinitrato de glicerilo (NTG)
Dinitrato de isosorbide
Mononitrato de isosorbide
Nitroprusiato sódico
Molsidomine
También corregirían el disbalance de oxígeno miocárdico al reducir poscarga. Al relajar también (o principalmente) las venas periféricas, causan un cierto encharcamiento de sangre con disminución del retorno venoso y por ende de la precarga. Hay entonces disminución de la resistencia periférica y aumento de la capacitancia venosa.
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iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores de la droga
sobre las grandes arterias de conductancia pero si pueden inducir vasoconstricción arteriolar. Este
fenómeno no es realmente tolerancia, es decir progresiva pérdida de efectos , sino seudo-
tolerancia o sea efectos vinculados a la presencia de otras sustancias. A los 3-4 días de
administración continua de NTG aparece tolerancia en las grandes arterias en ausencia de ulterior
activación neurohormonal[7,8].
Es probable que la pérdida de sensibilidad de las grandes arterias a la NTG se deba a un
aumento de la destrucción del NO por los ROS (Reactive Oxygen Species) , o a que las arterias se
vuelven mas sensibles a los vasoconstrictores[9]. La presencia de estrés oxidativo induce efectos
paradojales opuestos a los habituales con la NTG, que pueden prevenirse administrando
antioxidantes[10]. Wada y col.[11] sugieren que la Ang II puede atenuar los efectos vasodilatadoras
de los nitratos, probablemente incrementando el estrés oxidativo. Una de las teorías actuales
sobre la tolerancia a los nitratos es que aumentan la producción de anion superóxido por el
endotelio vascular; es la llamada teoría de los radicales libres[12].
En un estudio de Sage y col.[13] se demuestra la contribución de la alteración de la conversión
de NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y NO, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Para
estos investigadores la producción excesiva de anión superóxido sería un factor de menor
importancia.
También pueden haber problemas en la metabolización de estos compuestos nitrogenados. La
aldehido deshidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformación de la NTG.
Habrían evidencias de que en el tratamiento continuado con NTG se observa reducción de la
transformación de la NTG por la ALDH-2, a lo que se agrega un incremento de la producción
mitocondrial de ROS. Siempre se ha creido que los nitratos orgánicos son drogas con cierta
inocuidad con respecto a toxicidad a largo plazo, pero actualmente se ha visto que no son drogas
con un margen aceptable de seguridad. El tratamiento con NTG produce disfunción endotelial, en
las arterias periféricas y en las coronarias.
La tolerancia a los nitratos responde a múltiples causas, dentro de las cuales se encuentran la
disminución de sulfhidrilos, la activación de factores neurohumorales, la expansión del volumen
plasmático y el aumento del estrés oxidativo[14-17]. Una explicación sería que la activación de Ang II
lleva a mayor producción de anión superóxido, el que va a inactivar al NO endotelial, causando a
su vez disminución de producción de GMPc; de allí que se especule que los IECA serían efectivos
para evitar la tolerancia a los nitratos. A este respecto se ha visto que los bloqueadores del
receptor de angiotensina (BRA) tienen efecto antioxidante. En el trabajo de Hirai y col.[14] se ha
observado que los BRA suprimen el desarrollo de tolerancia en caso de tratamiento transdérmico
con NTG. Muchas de las anormalidades sistémicas y locales inducidas por el tratamiento con NTG
se vinculan con el estrés oxidativo y nitrosativo. Los nitratos inducen producción de radicales
libres, disfunción endotelial y activación simpática, o sea que es de suponer que tienen efectos
nocivos a largo plazo.
La administración concomitante de Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina
(IECA) parece posponer la aparición de tolerancia. Pero es necesario que el paciente haya sido
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tratado previamente con el IECA, antes de la indicación del nitrato (por lo menos 7 días antes), y
que la dosis del IECA sea en lo posible elevada. Se requieren muy altas dosis de enalapril (1
mg/kg) para prevenir tolerancia[17].
Como hemos visto en la tolerancia a los nitratos interviene el estrés oxidativo[15]. Además se
asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad muscular lisa vascular a la Ang II, serotonina,
fenilelfrina, potasio, etc. La presencia incrementada de endotelina-1 (ET-1) en la capa media de
las arterias que tienen tolerancia, sería la causante del aumento de sensibilidad vascularl[18-20].
Otro fenómeno observable con el uso de nitratos es el de la resistencia. Según Elkayam[20] hay
respondedores y no respondedores a los nitratos. Los no respondedores presentan cifras mayores
de presión de aurícula derecha, como expresión de distensión máxima de vasos de capacitancia
incapaces de responder al estímulo vasodilatador.
Provocan relajación del músculo liso en los vasos sanguíneos, en el esófago, en vías biliares,
en el ureter y en el útero[1], pero su acción predominante es sobre las CMLV. En el aparato
cardiovascular se destacan las acciones en el lecho coronario, pero también en el sistémico. La
vasodilatación provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga simpática refleja, capaz
de provocar una segunda ola de vasoconstricción.
Los nitratos causan un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardíaca y de la
contractilidad miocárdica que tienden a normalizar el consumo de oxígeno y aún a disminuir el
mismo por descenso de la tensión de pared y mejoría del dolor de la angina de pecho.
Las enzimas que generan NO metabolizando nitratos no se relacionan con las sintetasas de
NO, pero hay alguna relación entre NO orgánico y el que se forma por la administración de
nitratos: p. ej. la remoción del endotelio produce hipersensibilidad del vaso a donantes exógenos
como la NTG o el NPS. Esto puede deberse a una regulación hacia arriba de la guanilatociclasa o
a un cambio de la concentración de GMPc. Cuando el endotelio está intacto habría una disminuida
respuesta a nitratos exógenos. Al parecer las venas tienen mejor predisposición para la
transformación de nitratos en NO.
Cuando se administra nitratos se observa que la
captación es mayor en venas que en arterias o
arteriolas, presentándose: 1) venodilatación en región
esplácnico-abdominal, y en miembros superiores e
inferiores, con incremento de volumen sanguíneo en
esas áreas; y 2) disminución del retorno venoso a
corazón y pulmones. Este secuestramiento de sangre
da descenso de las presiones venosa y arterial y caída del volumen minuto (VM). La menor
precarga significa menor volumen sistólico (VS), y el VM permanece bajo pese a la presencia de
taquicardia que pretende compensar y solo limita. El corazón tiene menor volumen de fin de
diástole y de fin de sístole (VFD y VFS), por lo cual hay disminución del consumo de oxígeno.
En el caso de IC el efecto sobre la poscarga permite un mejor vaciado, una aumento del VS y
del VM, y de la Fracción de Eyección (Fr.Ey:). Son también muy manifiestos los efectos sobre la
precarga.
La vasodilatación arterial y arteriolar coronarias alivian la isquemia miocárdica a través de reducción de la presión arterial, y de la poscarga. Se dilatan fundamentalmente las arterias epicárdicas, sobre todo las distales. Los nitratos dilatan los vasos colaterales aumentando el flujo colateral
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Jay N. Cohn; con sus investigaciones y coordinación de ensayos con asignación de droga por
sorteo, ha contribuido grandemente a fomentar el uso de vasodilatadores en el tratamiento la IC.
Aparte de numerosos trabajos al respecto, son ya clásicos los aportes de los estudios V-HeFT .
Con respecto al uso de nitratos en el tratamiento de la IC Cohn señala[18]: “La eficacia de los
nitratos está relacionada con la generación de óxido nítrico, sustancia vasodilatadora y
antiproliferativa que puede estar disminuida en enfermedades cardiovasculares. La acción
hemodinámica de los nitratos reduce la impedancia a la eyección ventricular izquierda, aumenta la
capacitancia del sistema venoso reduciendo la presión de llenado ventricular, con el resultado de
aumento de la capacidad para ejercicio. Los efectos antiproliferativos inducen regresión del
remodelado ventricular izquierdo”.
Los nitratos provocan una sustancial reducción en las presiones de llenado
ventriculares, en la resistencia vascular sistémica y en la presión arterial. El VM aumenta por la disminución de la poscarga y se reduce la cuantía de la regurgitación mitral. Estos
efectos son especialmente observados en la IC aguda, o descompensación aguda de la forma crónica. En la IC crónica los efectos beneficiosos hemodinámicos durante el ejercicio
consisten en disminución de la presión capilar pulmonar de wedge y aumento del Indice cardiaco, con descenso de la resistencia vascular sistémica[20-22]. En un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado por placebo, Tingberg y col.[21]evaluaron
los efectos de mononitrato de isosorbide (60 mg/día) en un seguimiento de 11 meses de 47
pacientes con evidencias clínicas de disfunción ventricular izquierda después de IM, comparando
con 45 pacientes que recibieron placebo. Las determinaciones hemodinámicas no mostraron
diferencias entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal =<40% el grupo isosorbide produjo
menos aumento en el índice de volumen de fin de diástole, y redujo significativamente la
concentración de PNA; además se redujo la proporción de pacientes que requirieron aumento de
diuréticos. Se observó menor dilatación ventricular en aquellos con mayor disfunción. En
conclusion obtuvieron efectos clínicos beneficiosos, probablemente por modificación del
remodelamiento, más que por vasodilatación.
Jugdutt[22] considera que en el IAM durante la fase aguda los nitratos, aisladamente o como
adjuntos al tratamiento con trombolíticos pueden limitar la remodelación ventricular precoz y que
el tratamiento prolongado con vasodilatadores puede prevenir la tardía. A conclusiones similares
llegan McDonald y col.[23].
Mahmarian y col.[24] han demostrado en un estudio multicéntrico con 291 pacientes el
mejoramiento de la función ventricular y acción favorable sobre la remodelación ventricular de los
nitratos después de infarto agudo de miocardio.
Estas evidencias experimentales son apoyadas por los resultados del V-HeFT[25], estudio
que ha demostrado que el dinitrato de isosorbide administrado con hidralazina produce aumento
de la Fr.Ey. y reducción de la mortalidad. (Ver Hidralazina)
La NTG activa a las métalo-proteinasas (MMPs) de los macrófagos e inhibe la TIMP (Tissue
Inhibitor Metalloproteinase), siendo perjudicial para la placa ateromatosa[26].
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Caramori, Adelman, Azevedo[27] y col han demostrado que el tratamiento con NTG
transdérmica se asocia con aumento de la vasoconstricción coronaria epicárdica en respuesta a la
acetilcolina, persistiendo la vasoconstricción hasta 3 hs después de discontinuado el nitrato.
Münzel[14]ha demostrado que el tratamiento con NTG lleva a un aumento de la producción de
anión superóxido en el endotelio de la
aorta del conejo. La administración aguda
de NTG provoca una respuesta
vasodilatadora coronaria a la acetilcolina,
pero la administración crónica se asocia
con una respuesta vasoconstrictora.
Kanamasa y col.[29] han estudiado
1.291 pacientes con infarto de miocardio
(IM) cicatrizado a los que se les
administró nitratos por vía oral o transdérmica, o una combinación de ambas medicaciones
durante 17 meses. Los puntos finales fueron IM recurrente fatal y no fatal, muerte por IC y muerte
súbita (MS). Entre los tratados con parche, vía oral o combinación de ambos ocurrieron eventos
cardiacos en el 3,4%, 6,7% y 10% respectivamente, mientras que el grupo no tratado tuvo 2,9% de
eventos. Esta diferencia fue significativa para los tratados por vía oral o con combinación de vías.
La conclusión fue que los nitratos aumentan la incidencia de eventos cardiacos en pacientes con IM cicatrizado.
ACTUALIZACIÓN 20/05/2007 El mononitrato de isosorbide causa intensa disfunción endotelial en individuos sanos. Además los nitratos causan aumento de la producción de ROS. La disfunción endotelial puede ser prevenida con la administractíon conjunta de un antioxidante. En el estudio A-HeFT, la combinación nitrato/hidralazina en el tratamiento de la IC (población negra) resultó muy efectiva, probablemente porque la hidralazina es más rápidamente absorbida luego de administración oral y tiene propiedades antioxidantes. Thomas GR, DiFabio JM, Gori T, Parker JD.: Once daily therapy with isosorbide-5-mononitrate causes endothelial dysfunction in humans. J Am Coll Cardiol 2007;49:1289-95 ----------------------------------------- En una Editorial, comentando el trabajo anterior, Münzel, Wenzel y Daiber señalan que el tratamiento con NO (vía mononitrato) lleva a la formación de peroxinitrito, el cual altera la función endotelial por nitración de la tirosina de la prostaciclina sintasa, disminuyendo la producción de prostaciclina e inhibiendo el señalamiento por el NO en la células musculares lisas. Citan el metanálisis de Nakamura Y., del año 1999, que muestra que el tratamiento con mono o dinitratos de pacientes que han padecido infarto de miocardio, en definitiva empeora su evolución. Münzel T, Wenzel P, Daiber A. : Do we still need organic nitrates?.J Am Coll Cardiol 2007;49:1296-98
Los nitratos que se usan habitualmente en clínica son el dinitrato de isosorbide (DNIS) y el 5-
mononitrato de isosorbide (MNIS), y el gliceril trinitrato (o nitroglicerina = NTG). El 5-mononitrato
de isosorbide es el metabolito activo del dinitrato de isosorbide. La vida media del dinitrato de
isosorbide es de 20-30 minutos, y la del 5-mononitrato 4-5 horas[28]. La NTG tiene una vida media
de 2-3 minutos.
Las formas farmacéuticas son: la sublingual (NTG y DNIS), en comprimidos (con formas de
acción prolongada), en parches y endovenosa (para solución)
Con respecto a su acción sobre las arterias coronarias se ha visto que las que tienen un diámetro mayor de 200 micras son fuertemente dilatadas por NTG, mientras que las menores de 100 micras se dilatan muy escasamente. Por el otro lado el ON o el nitrosothiol S-nitrosocisteína dilatan poderosamente la microvasculatura[27]. La conclusión es que los vasos mas pequeños no pueden transformar a la NTG en su metabolito activo. Por eso la NTG es un vasodilatador de grandes vasos[28].
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Las dosis recomendadas en IC son[28] : para el DNIS es de 40-80 mg, en 2 o 3 tomas diarias,
mientras que para el MNIS es de 20-40 mg en dos tomas. Los parches de NTG deben ser de
20/60 mg/24 hs, aplicados durante no más de 12-14 horas.
La biodisponibilidad oral es del 22%, mientras que la sublingual es del 59%, y la de las
preparaciones de liberación sostenida del 75%. La sublingual ejerce su efecto dentro de los 2 a 5
minutos de administrada, mientras que la forma oral lo hace a los 15-40 minutos. El efecto de la
forma sublingual dura 1-2 horas, y de la forma oral 4-6 horas
La molsidomina tiene un metabolito activo que es el SIN-1, y ejerce acciones hemodinámicas y
vasculares similares a las de los nitratos. Pero no se observa tolerancia con las dosis continuadas,
por lo que constituye una buena opción[30].
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Vasodilatadores de acción directa: Flosequinan
Flosequinan es un agente vasodilatador y venodilatador directo que también tiene acciones inotrópicas positivas. Interfiere con la vía de vasoconstricción inositol trifosfato/proteinkinasa.. Es activo por vía oral y su vida media le permite una sola dosis diaria. Se comporta además como inhibidor de la fosfodiesterasa, incrementando el AMPc intracelular, y es por eso su acción inotrópica positiva. Se ha demostrado que da beneficios hemodinámicos a corto y largo plazo en la IC [31-33]. No se ha relatado la presencia de tolerancia ni efectos inotrópicos negativos.
La presión arterial media y las presiones auricular derecha y de llenado ventricular izquierdo descienden marcadamente después de una dosis única de flosequinan, con el descenso pico de la resistencia periférica ocurriendo entre 1 a 2 hs después de la administración de la dosis[34]. La frecuencia cardíaca aumenta con la droga, pero no parece estar ligada a activación neurohormonal[35]. Se ha visto que después de tratamiento crónico con flosequinan una dosis causa vasodilatación pero el efecto es menor que con la primera dosis, siendo esta respuesta hemodinámica atenuada por activación del SRA[36].
El estudio REFLECT[33] (Randomized Evaluation of FLosequinan on ExerCise Tolerance) evaluó la eficacia de la droga sobre síntomas y capacidad para ejercicio en sintomáticos pese a recibir digital y diuréticos, y llegó a la conclusión que es una droga efectiva, aunque no se evaluaron los efectos sobre mortalidad. El estudio FACET[37] (Flosequinan ACE inhibitor Trial) confirmó estos resultados.
Pero en el año 1993 se conoció que la dosis de 100 mg diarios tiene efectos adversos sobre la supervivencia, segun el estudio PROFILE[38] (Prospective RandOmized FlosequInan Longevity Evaluation).
Hidralazina La hidralazina es un vasodilatador periférico directo por relajación del músculo liso arteriolar. La
administración de hidralazina se asocia con estimulación del SNS, siendo este un mecanismo
compensador y no una acción farmacodinámica. En el tratamiento de la HTA no tiene acción sobre
la HVI, y hasta más bien la exacerba.
La hidralazina juntamente con el DNIS ha sido usada con éxito en el tratamiento de la IC
como se ha visto en el estudio V-HeFT I. Esa combinación de drogas es superior al enalapril en lo
referente a mejoría sintomática, pero éste confiere mayores beneficios con respecto a
supervivencia[17].
En el estudio Hydralazine-Captopril (Hy-C)[39] se estudiaron 117 pacientes con IC clase III-IV y
se vió que el grupo hidralazina tuvo mayor mortalidad por muerte súbita, sin diferencias con
respecto a mortalidad por progresión de la enfermedad. La conclusión es que los vasodilatadores
directos hacen pensar en la posibilidad de mayor incidencia de muerte súbita, razón por la cual se
ha perdido interés en su uso terapéutico.
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En el año 2004 se presentaron los resultados del estudio realizado por los Investigadores del
A-HeFT (African-American Heart Failure Trial)[41], en pacientes de raza negra con IC en clase
funcional III, sobre los efectos de agregar la combinación de DNIS con hidralazina al tratamiento
habitual (que incluía IECA y bloqueantes beta adrenérgicos, siendo estratificados los que no
recibían estos últimos). 518 pacientes recibieron la combinación y 532 recibieron placebo. El
resultado de la medicación permitió llegar a la conclusión de que la combinación es eficaz y
aumenta la supervivencia en pacientes de raza negra con IC. Antagonistas adrenérgicos
Tanto los antagonistas alfa-1 (prazosín, doxazosín, terazosín, etc.) como los alfa1 y alfa 2 (fentolamina) no son usados actualmente en el tratamiento de la IC. Debe recordarse que el carvedilol es un bloqueante beta-adrenérgico que tiene acción vasodilatadora por poseer propiedades (leves) de antagonismo alfa-1 Agonistas adrenérgicos
Los agonistas beta-2 fueron ampliamente estudiados en años anteriores. Tan el salbutamol como el pirbuterol merecieron numerosas publicaciones, pero se vió que al efecto inotrópico se agregaba un efecto cronotrópico importante con presentación de taquicardia, por lo cual su uso en IC perdió sentido lógico. La dobutamina ha sido estudiada juntamente con las drogas inotrópicas, en el Capítulo 15, asi como los agentes dopaminérgicos.
Clonidina (agonista alfa-adrenérgico) La clonidina ha sido propuesta como alternativa terapéutica en la IC. La droga tiene efecto agonista alfa-2
adrenérgico a nivel central (provoca inhibición de actividad simpática). Se ha demostrado que en la IC hay disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y que el grado de la misma está en consonancia con la intensidad de la estimulación simpática[42-45].
En los pacientes la excesiva activación simpática durante ejercicio puede interferir con un desempeño eficaz al dificultar la dilatación arteriolar en los músculos en actividad y alterar el comportamiento metabólico los mismos. Con esa idea, Lang y col.[46] resolvieron probar los efectos de la clonidina sobre el flujo sanguineo y metabolismo muscular durante ejercicio. Encontraron que la activación simpática durante el ejercicio reduce el flujo sanguíneo a las piernas, aumenta la glucolisis muscular y disminuye la eficiencia muscular en pacienes con IC. La clonidina revirtió esos efectos.
Lambert y col.[47] han comprobado que los neurotransmisores neuronales monoaminérgicos del sistema nervioso central están aumentados en la IC y que el grado de activación de neuronas aminérgicas está ligado a la magnitud de la estimulación simpática periférica de los pacientes. De alli que sugieren que la inhibición simpática central con clonidina unida al bloqueo beta-adrenérgico periférico puede ser beneficiosa.
Para Girgis y col.[41] la clonidina mejora la variabilidad de la frecuencia cardíaca al aumentar el tono parasimpático, y es bien tolerada, y también produce mejoría de la capacidad para ejercicio.
Manolis y col.[48] han propuesto el uso de la combinación de supresión simpática con clonidina con captopril en la IC. Parámetros hemodinámicos como la presión de aurícula derecha, presión de wedge y presión media de la arteria pulmonar disminuyen significativamente durante tratamiento combinado pero no con el uso aislado de captopril. Los resultado indican que la combinación de clonidina con captopril induce significativas mejorías de parámetros de precarga y de poscarga y corrección de neurohormonas activadas, sugiriendo beneficios de suma de las dos drogas usadas.
En una reciente publicación, Azevedo y col.[49] señalan que la clonidina causa una marcada reducción del comando simpático del corazón. Tiene efectos inotrópicos y lusitrópicos negativos, vinculados a a su acción inhibidora simpática, pero pese a ellos la presión de llenado ventricular no se eleva y el Indice Cardíaco se mantiene, probablemente a consecuencia de la disminución de la poscarga. La inhibición simpática se consigue con bajas dosis de clonidina del orden de 50-100 mg. Los autores han encontrado que la droga es bien tolerada en pacientes con IC (clase II-III de la NYHA). Grassi y col.[42]. señalan que la IC congestiva se caracteriza por activación simpatica que se acopla a alteración barorrefleja. En 26 pacientes normotensos con IC clase functional II-III (NYHA) tratados con furosemida y enalapril, midieron la presión arterial media, la frecuencia cardiaca, la N-A plasmática venosa y el tráfico nervioso muscular (microneurografía) en reposo y luego de estimular y desactivar barorreceptores con infusiones endovenosas de fenilefrina y nitroprusiato sódico. El mismo procedimiento se repitió dos meses después de haber colocado parches de clonidina transdérmica (14 pacientes) o placebo transdérmico (12 pacientes), en forma aleatorizada, a doble-ciego. La clonidina causó una significativa reducción de la N-A plasmática y del tráfico nervioso simpático muscular, pero no hubieron cambios en función ventricular o capacidad para ejercicio. Tampoco se vieron cambios en los barorreflejos. O sea que la clonidina tiene marcados efectos inhibidores simpáticos sin mostrar efectos adversos sobre la función cardiaca y/o el estado clínico ACTUALIZACIÓN 30/06/07 La clonidina puede afectar la función de los nódulo sinusal y aurículoventricular, provocando bradicardia significativa. Los pacientes con enfermedad renal crónica y síndrome del nódulo sinusal enfermo son proclives a desarrollar bradicardia significativa con clonidina, por lo cual esta droga debe ser evitada en esos casos. Sica DA.: Central acting antihypertensive agents: An update. J Clin Hypert 2007;9:399-405
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Moxonidina En el mismo orden de cosas que con la clonidina la moxonidina ha sido propuesta para atenuar los efectos simpáticos. En la fisiopatología de la IC la hiperactividad simpatica (Ver Capítulo 3) se pone de manifiesto por aumento de los niveles plasmáticos de N-A y aumento del tráfico nervioso muscular, y el grado de la misma es indicador diagnóstico y pronóstico. Hemos visto (Capítulo 14) .los efectos beneficiosos de los bloqueantes beta-adrenérgicos en la IC. De alli que se hay buscado otras formas para inhibir la actividad simpatica. La moxonidina actúa sobre receptores imidazólicos en el Sistema Nervioso Central (SNC) en el núcleo pontino del locos ceruleous y en los núcleos bulbares ubicados en la región rostral y ventral lateral. Es un efectivo tratamiento para la hipertensión arterial siendo equipotente con la clonidina, aunque con menos efectos colaterales. Con la moxonidina puede interferirse con el mecanismo del sistema nervioso central que media la activación simpática, actuando al mismo tiempo sobre los efectos centrales y periféricos, con la ventaja de que los cambios (descenso) de los niveles de N-A pueden servir para controlar el grado de bloqueo y de esta forma individualizar el tratamiento. Esta regulación simpática sería mejor tolerada y más rápidamente instituida que la lograda con bloqueantes beta. Swedberg y col.[50] presentaron los resultados del estudio MOXSE (Moxonidine Safety and Efficacy), que reclutó a 268 pacientes, donde se investigó el efecto de moxonidine de liberación sostenida sobre las concentraciones de N-A en IC clase functional II-IV (NYHA). Los pacientes con Fr.Ey. =<35% fueron asignados por sorteo a placebo o a una de 5 dosis (0,3 / 0,6 / 0,9 / 1,2 / 1,5 mg 2 veces al día). Loa pacientes estaban tratados con IECA o BRA. El uso de bloqueantes beta en los últimos treinta dias fue criterio de exclusión. La N-A fue determinada basalmente, luego semanalmente durante titulación, y luego antes y 4 horas después de administración de la droga después de 7 y 19 semanas de tratamiento A la décimonovena semana hubo una significativa disminución de N-A relacionada a la dosis, cayendo en un 50% en el grupo con la dosis mas alta. Además hubo un significativo aumento relacionado con la dosis de la Fr.Ey (P=0,015). Pero hubo un aumento también significativo del número de pacientes con efectos adversos (P=0,038). De las 10 muertes que ocurrieron, 9 fueron de los grupos con dosis de 0,9 mg o más, y ninguna en el grupo placebo. El MOXCON (Moxonidine for Congestive Heart Failure)[51] fue un estudio multicéntrico (425 lugares asistenciales en 17 paises), con asignación de droga o placebo al azar, en 1.934 pacientes (programado para 4.533 pacientes) con IC de clase funcional II-IV, que recibieron placebo o moxonidine (0,25 mg x 2, titulado hasta 1,5 mg x 2, si tolerada). El punto final primario fue mortalidad por toda causa. Desafortunadamente el MOXCON se inició antes que los resultados del MOXSE fueran analizados y estuvieran disponibles para su consideración. No puede saberse si con un diseño distinto, reclutando solo pacientes con claras evidencias de sobreactividad simpática, se podría haber obtenido un resultado menos decepcionante con el uso de moxonidina[52]. El estudio fue suspendido prematuramente por el Date and Safety Monitoring Board dada la excesiva mortalidad en el grupo moxonidina. (muerte súbita y la causada por progresión de IC, en cifras 54 muertes en grupo moxonidina vs. 32 en placebo, con P=0,005). También fueron más frecuentes efectos colaterales adversos sobre todo gastrointestinales. La N-A experimentó un fuerte descenso . Una muy importante contribución al tema la aporta Lechin y col.[53] quienes parten de la base (determinaciones en 30.000 individuos) que la relación normal Nor-Adrenalina/Adrenalina es >4,5. Esta relación está severamente disminuida en mamíferos estresados y en seres humanos severamente enfermos (<1). La actividad nerviosa simpática depende de la tasa de descarga del núcleo locus coeruleus, mientras que la actividad adrenomedular depende de los núcleos bulbares ubicados en la región rostroventrolateral. En el caso de enfermedades en humanos se produce agotamiento del locus ceoeruleus con profundas reducciones de la relación N-A/Adr. Los agonistas imidazolínicos actúan en el area bulbar preferentemente. Por esa razón la clonidina provoca una profunda reducción de las catecolaminas plasmáticas y de la presión arterial en la primera dosis, efectos que disminuyen con la repetición de dosis, probablemente por regulación hacia abajo de los receptores alfa-2 e imidazolínicos bulbares.. O sea que la moxonidina y la clonidina provocan inhibición simpatica periférica y no central, quedando abolida la regulación central. Aunque se muestren altos niveles de N-A, la relación N-A/Adr es <2. Esta baja actividad simpática es reducida más aun por la administración continuada de la droga, resultando en empeoramiento y muerte, por predominio absoluto parasimpático …..Para Doggrell[54], la moxonidina no debe ser usada en pacientes con IC, aunque si puede usarse como hipotensor.
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Amiodarona
La amiodarona fue introducida como agente terapéutico de la isquemia miocárdica, por su
efecto vasodilatador coronario. Posteriormente se observó su gran potencial antiarrítmico, sobre
todo en las arritmias ventriculares malignas.
Cuando se analizó su modo de acción
farmacológico dentro de los antiarrímicos, se vió
que se comportaba como un agente de clase III
de la clasificación de Vaughan Williams, es decir
retardaba la fase 3 del potencial de acción. Luego
se vió que poseía efectos similares a los
bloqueantes beta-adrenérgicos (Clase II) - aunque
sin los efectos colaterales de estos - y mas tarde
se observó que además podían adjudicársenle
acciones similares a las de antiarrítmicos de Clase IV, o sea los antagonistas cálcicos. También
tiene cierta acción bloqueadora de los canales de sodio, pero sólo a frecuencias cardíacas
rápidas. A diferencias de los agentes de Clase I no aumenta la mortalidad ni deprime la función
cardíaca. Es decir que tiene propiedades de las 4 clases electrofisiológicas[55].
La amiodarona disminuye la poscarga por su efecto vasodilatador, aumenta el VM y disminuye
la presión de llenado ventricular, asi como la resistencia vascular coronaria[56]. Se ha comunicado
sobre efectos inmunomoduladores de la amiodarona, consistentes en la inhibición de la
producción del Tumor Necrosis Factor-alfa (TNFalfa) por las celulas mononucleares humanas[57].
Nota al pie1
Las actuales indicaciones de la amiodarona pueden verse en Tabla 16-I. La revisión de sus
propiedades farmacológicas va mas allá de los límites de éste libro. Una excelente revisión ha sido
publicada por Singh[55].
Interesa tanto su indicación en la taquiarritmias ventriculares que acompañan o complican a la
IC, como su acción sobre el desempeño cardíaco en el síndrome.
La amiodarona ha sido ampliamente investigada y es de gran valor como antiarrímico en la
extrasistolia ventricular, taquicardia ventricular y en la prevención de recurrencias de Muerte
Súbita (MS)[57-59] . Uno e los aspectos centrales de la investigación sobre la conducta en arritmias
ventriculares complejas es la opción entre drogas antiarrítmicas - como la amiodarona y el sotalol -
y el cardiodesfibrilador implantable (CDI).
El estudio BASIS (Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival)[60] enroló 3.127 pacientes
para tratamiento con amiodarona versus placebo de arritmias complejas asintomáticas después
1 - Puede verse, en el capítulo 5, la participación del TNF en la fisiopatología de la IC.
Tabla 16-I: Usos de la amiodarona
Indicaciones Uso 1. Reanimados de paro cardiaco Uso establecido 2. TV sintomática Uso establecido 3. Juntamente con CDI Ampliamente usada 4. Tratamiento de IC CHF-STAT CAMIAT
GESICA ¿? ¿?
5. Miocardiopatía hipertrófica Eficacia variable 6. Fibrilación auricular
Conversión Mantener ritmo sinusal Bajar frecuencia
Eficacia variable 53-78% eficacia ¿?
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006
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de infarto de miocardio, obteniendo con la droga una significativa mejor supervivencia (p = 0,048)
al año de seguimiento.
Los estudios que se exponen a continuación se refieren fundamentalmente a comparación con
el Cardio-Desfibrilador- Implantable (CDI), y muestran la evolución de los conocimientos y de la
tecnología. Veremos en el Capítulo 20, en”Manejo de la IC” las indicaciones actuales del CDI. Se estudió la efectividad de la amiodarona en el ensayo CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional
versus Amiodarone Drug Evaluation Study)[61], en el que se la comparó con otros drogas antiarrímicas y con el cardiodesfibrilador implantable (CDI). Se estudiaron 228 pacientes entre 1984 y 1991, que no habían padecido IAM o tuviesen una causa primaria reversible de fibrilación ventricular (FV). En aquel tiempo los pacientes resucitados por haber padecido FV iban a estudio electrofisiológico seriado o a monitoreo Holter para evaluar la eficacia de las drogas antiarrítmicas en la supresión de la inductibilidad de arritmias ventriculares o extrasistolia espontánea y arritmias no sostenidas. Se comparó el uso empírico de amiodarona (113 pacientes) sin que existiese estudio electrofisiológico o monitoreo Holter con el tratamiento convencional estándar antiarrítmico guiado por esos procedimientos de evaluación (115 pacientes). Estos últimos recibieron procainamida, quinidina, disopiramida, tocainide, mexiletine, encainide, flecainide, propafenona o combinación de drogas, hasta obtener adecuada supresión de las arritmias. Se implantó un CDI en 105 pacientes (53 del grupo amiodarona y 52 del grupo de tratamiento convencional)
Los puntos finales primarios del estudio fueron la tasa de mortalidad total, el paro cardíaco reanimado y el choque por CDI, que fueron reducidos por la amiodarona de 23% a 9% a 1 año y de 44% a 24% a 3 años. Añadiendo taquicardia ventricular sostenida que requería cardioversión y choques por CDI a los puntos finales primarios se observó que presentaron algunos de esos, en el grupo amiodarona el 15% a 1 año y el 34% a 3 años, mientras que el grupo convencional los presentó el 34% a 1 año y 55% a 3 años. La muerte cardiaca fue reducida por amiodarona de 22% a 15% a 2 años. CASCADE demostró que la amiodarona usada empíricamente fue mas efectiva para la prevención de MS que el tratamiento convencional antiarrímico guiado por pruebas electrofisiológicas. Pese a todo aún en el grupo empírico hubo una alta tasa de paro cardíaco recurrente.
También ha sido estudiada y comparada con el CDI en el CASH (Cardiac Arrest Study in
Hamburg), en el CIDS (Canadian Implantable Device Study) y en el AVID (Antiarrhythmic Versus
Implantable Defibrilator).
El CASH[62] comparó el cardiodesfibrilador implantable (CDI) con propafenona, amiodarona y
metoprolol, en relación a mortalidad. El estudio comenzó en 1987 y en 1992 se interrumpió la
rama propafenona, por excesos de mortalidad de ésta, continuándose con metroprolol,
amiodarona y CDI. En el seguimiento (57±34 meses) de 288 pacientes se observó una reducción
no significativa de la mortalidad por toda causa, del 23%.
En el CIDS[63] se compararon 328 pacientes con CDI con 331 pacientes con amiodarona, en
relación con mortalidad por toda causa, y secundariamente con la incidencia de muerte arrítmica.
La mortalidad por toda causa fue ligeramente menor en el grupo CDI (p = 0,07), o sea una
reduccíón con CDI de la mortalidad por toda causa, modesta y no significativa estadísticamente.
En el AVID[64] se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostró claras ventajas por lo cual el
estudio fue prematuramente detenido. El CDI mejoró la supervivencia a tres años (75,4% vs
64,1%), que implica una significativa reducción de mortalidad del 31%, siendo el resultado
independiente de la edad o del tipo de arritmia. Luego de esa presentación en el año 1997, en
análisis posteriores, se constató que el efecto beneficioso en la supervivencia del CDI no se
observa en los pacientes con Fr.Ey.>35%[65,66].
Si bien los resultados del CASH y del CIDS no mostraron diferencias significativas con respecto
a mortalidad, un meta-análisis[67] sumando las poblaciones de esos dos estudios más la del
AVID[64,68], demostró con el CDI una reducción del 28% del riesgo de muerte que es debida a una
merma de las muertes por arritmias (el 50% de las muertes es por arritmias). El CDI prolonga la
vida en un promedio de 4 meses durante 6 años de seguimiento.
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Hay pocos estudios aleatorizados controlados sobre el uso de la amiodarona en la IC. Pinto y
col. revisaron en el año 1997 una serie de estudios[69]. Resaltan el estudio de Cleland sobre 152
pacientes en el cual se vió reducción de la mortalidad con amiodarona comparada con los IECA.
Otro estudio que es citado es el de Nicklas y col.[70], en el que 101 pacientes con miocardiopatía
dilatada, de clase III-IV y Fr.Ey. < 30% recibieron amiodarona o placebo, al azar, y se observó
disminución de las extrasístoles pero sin diferencias en mortalidad cardíaca o súbita.
En nuestro país se ha realizado el estudio GESICA[71] (Grupo de Estudio de la IC en la
Argentina), que ha mostrado resultados favorables con el uso de amiodarona, y que es
comentado en toda la literatura mundial. En este estudio se evaluó el efecto de bajas dosis (300
mg/día) de amiodarona en la mortalidad a 2 años en pacientes con IC moderada a severa. Se
incluyeron 516 pacientes que fueron distribuidos al azar entre un grupo que recibió amiodarona y
un grupo control con tratamiento convencional considerado óptimo de la IC. Hubo una mortalidad
del 33,5% en el grupo amiodarona, y del 41,4% en el grupo control (Reducción de Riesgo 28%,
con un Intervalo de Confianza al 95% de 4-45% y p = 0,024). Hubo reducción de MS del 27% (p =
0,16) o de muerte por progresión de la disfunción cardíaca de 23% (p = 0,16). Las internaciones
por empeoramiento de la IC fueron menores (Con reducción de riesgo del 31%, p = 0,0024). Se
presentaron efectos colaterales en el 6,1% de los pacientes. La conclusión de los autores es que
la amiodarona es un tratamiento confiable y efectivo, que reduce mortalidad e internaciones por IC
- en casos severos - independientemente de la presencia de arritmias ventriculares complejas.
Otro estudio - con diferentes resultados - sobre el uso de la amiodarona en la IC es el CHF-STAT[72] (Survival Trial of Amiodarone in Patients with Congestive Heart Failure). Enrolaron 674
pacientes sintomáticos con IC, agrandamiento cardíaco, extrasístoles ventriculares (>=10 pm), y
Fr.Ey <= 40%, y los aleatorizaron a amiodarona o placebo. El objetivo principal fue cambios
favorables en la mortalidad, en un seguimiento promedio de 45 meses, en pacientes con IC y
arritmias ventriculares asintomáticas. No se encontraron diferencias en mortalidad entre los dos
grupos. La droga fue efectiva en la supresión de arritmias ventriculares y en mejoría de la función
ventricular, pero no reduzco la incidencia de MS o prolongó la supervivencia entre pacientes con
IC, excepto por una tendencia a reducción de mortalidad entre aquellos con miocardiopatías no
isquémicas (p = 0,07).
Estas diferencias en los resultados han motivado una prolongada controversia. Las causas de
estas diferencias podrían provenir de características distintas de la población seleccionada[73]. Por
ejemplo es importante que el 41% de los pacientes del CHF-STAT suspendieron el uso de la
amiodarona durante el seguimiento, y sólo lo hizo el 6% en el GESICA[74]. En el CHF-STAT la
frecuencia cardíaca promedio fue de 80 latidos/m mientras que el GESICA fue de 90 latidos/m.
Este aspecto fue considerado en un trabajo posterior del grupo GESICA donde se evaluó la
reducción de la mortalidad con amiodarona y en función de la frecuencia cardíaca basal inicial[75],
encontrando que la droga fue significativamente efectiva en los pacientes con frecuencia cardíaca
mayor de 90 latidos/m (p<0,02). Además el GESICA incorporó casos mas severos de IC que el
CHF-STAT. Según los investigadores del CHF-STAT, la diferencia podría deberse a una mayor
proporción de casos miocardiopáticos en la población estudiada por el GESICA.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006
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El estudio EMIAT[76] (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) incorporó a 1.486
pacientes con Fr.Ey <= 40%, entre 5 y 21 días después de haber padecido un infarto de
miocardio, que recibieron al azar amiodarona o placebo. No se observaron diferencias en
mortalidad entre los dos grupos. La muerte por arritmias fue del 7% en el grupo placebo y de 4%
en el grupo amiodarona (p = 0,05).
El CAMIAT[77] (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) enroló 1202
pacientes 6-45 días después de IAM. El seguimiento fue de 1-2 años, observándose una
reducción del 48,5% de muerte arrítmica. Mostró un efecto modesto no significativo sobre
mortalidad total y cardíaca.
En el estudio Amiodarone Trials Meta-analysis Investigation[78] se realizó un meta-análisis de
datos individuales de 13 estudios aleatorizados
sobre amiodarona, de los cuales 8 eran de
pacientes post-infarto de miocardio y 5 de IC, para
ver los beneficios de la prevención con amiodarona:
Llegaron a la conclusión que la amiodarona como
profiláctica en pacientes de alto riesgo con infarto de
miocardio reciente o IC confiere una reducción del
13% de mortalidad por toda causa.
Recientemente el CHF-STAT ha señalado el
significativo potencial de la amiodarona para la
conversión espontánea de fibrilación auricular en ritmo sinusal. Los pacientes que obtienen esa
conversión presentan una tasa de mortalidad mas baja que aquellos que no la consiguen. La
droga previene la aparición de fibrilación auricular y reduce significativamente la respuesta
ventricular en aquellos con fibrilación auricular persistente[79]. Tanto es asi que los autores
plantean el interrogante si la amiodarona, juntamente con el tratamiento convencional, no debe ser
considerada droga de primera linea en aquellos pacientes que tienen IC y fibrilación auricular.
Un interesante estudio es el de Krum y col.[80] , del Australia/New Zealand (ANZ) Heart Failure
Research Collaborative Group, quienes estudiaron el efecto de añadir carvedilol al tratamiento de
pacientes con IC crónica que también recibían amiodarona, encontrando que la asociación es
posible sin que haya pérdida de efectos favorables y sin reacciones colaterales adversas.
Hay también una investigación de Nanas y col.[81] mostrando efectos favorables de la
administración oral de amiodarona en pacientes con IC avanzada tratados a largo plazo con
infusiones intermitentes de dobutamina, al disminuir la mortalidad vinculada a las arritmias de ese
estado, probablemente exacerbadas por el agente inotrópico.
Stevenson[82] ha propuesto a la amiodarona como medicación en casos de IC de clase
funcional III de la NYHA, con signos de bajo volumen minuto y sin congestión circulatoria .
Young[83] considera que la droga ejerce efectos beneficiosos en la IC, (Tabla 16-IIII).
Tabla 16-III. Efectos beneficiosos de la
amiodarona en la Insuficiencia cardiaca
(Stevenson[82])C
o Reducción de la frecuencia cardiaca
o Vasodilatación arteriolar con reducción de
poscarga
o Reducción de consumo de oxígeno por el
miocardio
o Aumento de flujo miocárdico
o Inhibición de efectos de las catecolaminas
o Inhibición de la depleción miocárdica de
glucógeno
o Control de arritmias auriculares
o Control de arritmias malignas ventriculares
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Epoprostenol (Prostaciclina) El estudio FIRST[84] ( Flolan International Randomized Survival Trial) evaluó los efectos del epoprostenol (que
es la prostaglandina I2 o prostaciclina, PGI2) en pacientes con IC severa. La conclusión fue que la infusión crónica de epoprostenol en IC severa provoca aumento de tasas de mortalidad sin evidencias de mejorías de la calidad de vida. La PGI2 tiene actualmente su lugar en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y en vasculopatías periféricas..
Inhibidores de receptores de endotelina-1 La endotelina (ET-1) regula el tono vascular a través de sus receptores ETA y ETB; ubicados en las células
musculares lissas, siendo su efecto predominante la vasoconstricción, mediada principalmente por el ETA.; el ETB también se localiza en las células endoteliales, y produce estimulación de la producción de ON y de PGI2, dando lugar a vasodilatación, o sea que modula la acción vasoconstrictora. Los receptores ETB del pulmón se ocupan de la depuración plasmática de la ET-1. Si se administra un antagonista del receptor ETA se produce vasodilatación, mientras que el antagonismo del ETB causa vasoconstricción. Los niveles plasmáticos de la ET-1 están elevados en la IC, y se correlacionan con la gravedad de las alteraciones hemodinámicas y con la severidad de los síntomas. La ET-1 contribuye al aumento de la resistencia vascular pulmonar, a la disfunción vascular, a la isquemia miocárdica y a los trastornos renales[85]. El ETB media la liberación de aldosterona en la rata, pero pese a que ambos receptores A y B están presentes en el tejido suprarrenal, el compromiso de uno o ambos en la secreción de aldosterona aún no se conoce[86].(Ver Capítulo 5, Endotelina).
Se encuentran altas concentraciones de endotelina-1 en la IC. Kiowski y col[87] en un estudio piloto, observaron el efecto agudo hemodinámica de un inhibidor del receptor de la endotelina, el bosentán, administrado por vía endovenosa durante dos horas (100 mg en 15 minutos y 60 minutos después 200 mg) en 24 pacientes con IC crónica en clase funcional III, con Fr.Ey 23,1 ± 5,2 %, PW >15 mms de Hg e Indice cardiaco <2,5 lt/min/m² (cateterismo), que presentaban elevación de ET-1 y Big-ET-1 (en todos) correlacionada con la severidad de la hipertensión pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y con la resistencia pulmonar e inversamente con el I.C.. El bosentán provocó descenso de la P.A. media, de la presión de la arteria pulmonar, de la presión de aurícula derecha y capilar pulmonar y aumentó el Indice Cardíaco , disminuyó la resistencia periférica sistémica y pulmonar, todo sin cambios en la frecuencia cardiaca. Los niveles de ET-1 aumentaron con el bosentán en un 13,6% (y no así en el grupo placebo), disminuyó la resistencia periférica en un 16,5% y la resistencia pulmonar en un 33,2%.
En vista de ese trabajo Sütsch, Kiowski y col.[88] observaron el efecto de bosentán oral añadido al tratamiento convencional de la IC con tres drogas, en un estudio piloto en un grupo reducido de pacientes (6). Se administró una dosis oral de 500 mg de bosentan (dos veces por día), y se obtuvo la impresión que la droga era segura y que proveía beneficio hemodinámica adicional.
A continuación el mismo grupo[89] estudió a 36 pacientes de sexo masculino de clase funcional III (que permanecían en esa clase pese a ser tratados con IECAs, diuréticos y digoxina), y se les administró al azar bosentan oral (1 gm 2 veces al dia) durante 2 semanas, agregados al tratamiento de base o placebo. Desde el primer día de tratamiento oral se observaron efectos beneficiosos similares a los obtenidos con la administración endovenosa, que se mantuvieron a las dos semanas, y aparentaron incrementarse con el tiempo. La resistencia vascular pulmonar tendió a normalizarse. El antagonismo a corto plazo de ETA/ETB (bosentán) disminuye la secreción basal de aldosterona independientemente de la Ang II, sugiriendo que la ET-1 participa en la regulacion de aldosterona en pacientes previamente tratados con IECA y diuréticos. La ET-1 es un poderoso secretagogo directo de la zona glomerulosa de la rata pero también potencia la secreción de aldosterona mediada por la Ang II a través de un mecanismo que involucra a la PKC[90]. En el hombre ambos receptores A y B del ET-1 median los efectos corticotrópicos. Williamson[91] administró la droga por vía endovenosa en 7 pacientes con hipertensión pulmonar (5 con hipertensión pulmonar primaria y 2 con hipertensión pulmonar secundaria a escleroderma), y observó que el bosentán es un vasodilatador pulmonar potente pero produce hipotensión arterial sistémica y otros efectos colaterales. En la segunda parte de su investigación murieron 2 pacientes, obligándole a suspender la medicación en todo el grupo.
Han sido presentados los resultados preliminaries del estudio REACH-1 (Research in Endothelin Antagonism in Chronic Heart Failure), donde se investigó el efecto de bosentán en pacientes con IC severa que estaban con tratamiento convencional. El estudio demostró que la iniciación del bosentan se asocia con un aumento del riesgo de empeoramiento de la IC; sin embargo el tratamiento a largo plazo puede influenciar favorablemente la progresión de la enfermedad y mejorar los síntomas[92,93]. Este ensayo luego fue suspendido por haberse observado pruebas funcionales hepáticas alteradas en los medicados con bosentán[94].
Un perjudicial ascenso agudo de los niveles de ET-1 podría ser causado por estimulación de receptores que no son A o B , o por estimulación de éstos en momentos de valle farmacológico (trough)[94]. También puede ser peligrosa la pérdida de vasodilatación operada por el ETB vía NO y PGI2.
Usando el antagonista selectivo ETA sitaxsentan Givertz y col.[95] realizaron un estudio a doble ciego - controlado por placebo - en 48 pacientes de clase III-IV (NYHA) con Fr.Ey. media 21±1% tratados con IECA y diuréticos. Los pacientes con PW =>15 mms de Hg e Indice cardiaco =<2,5 lt/min/m² recibieron al azar 3 dosis distintas de sitaxsentan (1,5 | 3,0 | 6,0 mg/kg) o placebo (infusión durante 15 minutos). La droga disminuyó la presión de aurícula derecha (P<0,031), la presión arterial pulmonar sistólica y media (P<0,001 y P<0,017), y la resistencia vascular pulmonar (P<0,003), y no tuvo efectos sobre frecuencia cardiaca, presión arterial sistémica, PW, Indice cardiaco y resistencia vascular sistémica.
El tezosentan es un inhibidor dual ETA/ETB, y ha sido valorado en el programa RITZ (Randomized Intravenous Tezosentan)[96] que consiste en 4 estudios separados en 4 poblaciones distintas de pacientes.
El RITZ-1 evaluó en 669 pacientes el efecto del tezosentan (50 mg/h) sobre el síntoma disnea o el empeorameinto de la IC en pacientes con IC aguda descompensada. Se eligieron pacientes mayores de 18 años
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con clase funcional III-IV, siendo excluidos los que requirieron monitoreo hemodinámica, los que presentaban hipotensión arterial, o los que tenían un síndrome coronario agudo. Hubo un grupo placebo de 338 (con tratamiento estándar), y un grupo droga más tratamiento estándar. El punto final fue disnea a 24 hs de tratamiento, no observándose mejorías con la droga, y por lo contrario, mayor incidencia de efectos adversos.
En el RITZ-2 se estudiaron 285 pacientes con IC aguda descompensada que requerían tratamiento endovenoso y monitoreo hemodinámico continuo. Presentaban un Indice Cardiaco <2,5 lt/min/m² y PW >15 mms de Hg. Se excluyeron los pacientes con presión arterial <85 mms de Hg, con síndromes coronarios agudos, angioplastia en los 30 días precedentes, miocarditis, miocardiopatía hipértrófica obstructiva, estenosis valvular y EPOC severo. Se les administró tezosentan vs placebo. El Indice Cardiaco mejoró (p=0,0001), presentándose el 75% de este efecto favorable durante la 1ª. hora de tratamiento. Se observó reducción de la PW (p<0,0001). También descendió el “score” de disnea. La droga se mostró segura. La conclusión fue que tezosentan (50 mg/h) puede mejorar la evolución
El RITZ-4[97] evaluó 193 pacientes que presentaban concomitante IC aguda y Síndrome Coronario Agudo . En ese estudio se demostró que el tezosentan puede ser administrado inocuamente en pacientes con IC de moderada a severa, y que induce respuestas vasodilatadoras que llevan a una mejoría del Indice cardiaco. El punto final primario fue una combinación de muerte, empeoramiento de la IC, isquemia recurrente y nuevo IM dentro de las 72 horas. No se observaron diferencias significativas entre grupo tezosentan y grupo placebo.
Cuando el tezosentan endovenoso se añade a la terapéutica del edema agudo de pulmón no produce cambios significativos, como se observó en el RITZ-5. [98].
Otro inhibidor no selectivo de los receptores de ET-1 es el enrasentan, con el cual se realizó el estudio controlado por placebo de 419 pacientes, denominado ENCOR (Enrasentan Clinical Outcomes Randomised Trial)[99). La droga se asoció con tendencia a empeoramiento de la IC y una alta tasa de abandono de la medicación por efectos adversos El ensayo ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering cardiac Events)[100] incluyó dos estudios: el ENABLE-2 llevado a cabo en EEUU, y el ENABLE-1 en una serie de paises aparte de EEUU. Se aleatorizaron 1.613 pacientes quienes recibieron bosentan (125 mg. x2/día) o placebo, añadidos a tratamiento “óptimo” con diuréticos, bloqueantes beta, IECA y otras drogas. Los pacientes eran de clase IIIb o IV, estando en esta categoría alrededor del 10%. La Fr.Ey promedio fue 25%. Dos tercios de los pacientes padecían IC isquémica y un tercio miocardiopatía no isquémica. El punto final, tiempo hasta muerte o internación por IC, fue alcanzado sin diferencias para droga o placebo. El punto final de seguridad de la droga consistente en ascenso de las enzimas hepáticas de mas de 3 veces el límite de lo normal, se presentó en el 9,5% de los con droga y en el 2,7% en el grupo placebo. En los estudios ENABLE 1 y 2 la mayoría de los pacientes se declararon empeorados más que mejorados, siendo un problema la retención de líquidos con formación de edema[101]. En el estudio EARTH[101] se probaron distintas dosis (10 – 300 mg/día) de darusentan en más de 600 pacientes con IC clase II-IV y Fr.Ey. <35%. El punto final primario fue el volumen sistólico determinado por Resonancia Magnética, y después de 6 meses de tratamiento no fue distinto en el grupo droga comparado con el grupo placebo. En el estudio HEAT (Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial)[102]se investigaron los efectos de la inhibición selectiva del receptor ETA, usando la droga darusentan. Se investigaron distintas dosis de darusentan (30, 100 o 300 mg/día) en 157 pacientes de clase III (NYHA), con PW =>12 mms de Hg, y un Indice cardiaco =<2,6 lt/min/m². La administración a corto plazo mejoró el Indice cardiaco, aunque no significativamente (según determinación estadística). Pero luego de tres semanas esa mejoría dio un valor de P<0,0001. Otros parámetros hemodinámicos no mostraron modificaciones, salvo la resistencia vascular sistémica, que descendió en forma significativa (P=0,0001).
Aunque no hay aun conclusiones definitivas con respecto al lugar de estas drogas inhibidoras de los receptores de ET-1 en el tratamiento de la IC, puede decirse que hasta ahora no han alcanzado a conformar las expectativas, por lo cual no es posible recomendar su uso, hasta tanto nuevos estudios aporten evidencias positivas, unidas a las del RITZ-2, del ENABLE, del EARTH y del HEAT.
Antagonistas cálcicos Las experiencias con los antagonistas de canales de Ca++ en la IC no han arrojado resultados
beneficiosos[103,104]. Mas aún si se tienen en cuenta publicaciones que demostrarían mayor
mortalidad en hipertensos con insuficiencia coronaria sometidos a tratamiento hipotensor con
dihidropiridínicos de primera generación[105]. Esto ha suscitado una gran controversia , pero se
refiere casi excluvamente al uso de antagonistas cálcicos como hipotensores.
En el caso de la IC el estudio PRAISE[106](Prospective Randomized Amlodipine Survival
Evaluation Study Group) puso de manifiesto la falta de efectos adversos de la amlodipina en
pacientes con la enfermedad, y hasta sugirió un efecto favorable de mayor supervivencia en los
casos de etiología no isquémica.
Un reciente estudio experimental de Spinale y col.[107], provocando IC en cerdos por medio del
marcapaseo con frecuencia rápida, demuestra que el tratamiento con amlodipina produce efectos
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favorables hemodinámicos, neurohormonales y contráctiles. Los mecanismos invocados por los
autores para estas reacciones favorables son: Disminución de la poscarga, mejor flujo sanguíneo
miocárdico y un efecto protector sobre la contractilidad miocárdica. Aparte la amlodipina parece
reducir los niveles plasmáticos de catecolaminas, como sostienen Spinale[107] y Nayler[108].
Sin embargo de Vries y col[109] consideran que sus investigaciones no les permiten sostener
que la amlodipina tenga algún efecto beneficioso sobre la disfunción endotelial en la IC.
Mason y col.[110] señalan que de acuerdo al estudio ALLHAT un vasodilatador como la
amlodipina es tan efectiva como un diurético para reducir las complicaciones cardiovasculares.
También cita a distintos estudios sobre diferentes patologías cardiovasculares: en el Circadian
Anti-ischemia Program in Europe (CAPE) la amlodipina mostró reducir isquemia en pacientes con
enfermedad coronaria; en el Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of
Norvasc Trial (PREVENT), amlodipine mostró reducir internaciones por angina inestable y
revascularización, y en el Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES), la
amlodipina redujo la necesidad de revascularización en pacientes con angina estable. La
amlodipina aparte de sus conocidos efectos de antagonista cálcico, tiene acción antioxidante y
favorece la producción de ON, o sea mejora la función endotelial y también mejora la función del
NO en el riñón, explicándose su efecto favorable sobre la diuresis.
En el estudio PRAISE-II, la administración de amlodipina a pacientes con IC tratados con IECA,
digoxina y diuréticos no provocó modificaciones de las neurohormonas circulantes o de los
indicadores de estrés oxidativo en pacientes con IC por miocardiopatía no isquémica. Se observó
bajo nivel circulante de pro-PNA terminal amino y de PNMC (BNP) indicando efecto favorable y
buen pronóstico[111].
La nicardipina es un potente vasodilatador arterial con insignificante efecto inotrópico negativo.
Se ha probado la eficacia de su uso endovenoso en casos de IC aguda[112]. Produce efectos
hemodinámicos favorables que comienzan a los 30 m después del inicio de la infusión, con
aumento del IC y disminución de la presión diastólica pulmonar . Quiere decir que la
administración IV de nicardipina es efectiva aumentando el VM y disminuyendo la presión de
wedge (PW).
En el ensayo V-HeFT III[113] la felodipina mostró ejercer un efecto vasodilatador adicional
sostenido en pacientes en IC tratados con enalapril, pero el único efecto a largo plazo fue una
tendencia a mejor tolerancia del ejercicio y menor depresión nerviosa (efecto sobre calidad de
vida) en el 2do. año de tratamiento.La droga parece segura pero no tiene clara eficacia en IC.
Comparando felodipina con verapamil, en ratas obesas, Park[114] observó que en animales
añosos el 75% de los tratados con verapamil desarrollaron IC terminal, mientras que los controles
y los tratados con felodipina permanecieron saludables. El verapamil produce IC en ratas
hipertensas, obesas.
En el estudio DEFIANT II[115] (Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac
Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy) se vió una tendencia hacia reducción de
mortalidad en el grupo tratado con nisoldipina. La nisoldipina no produce aumento del tiempo de
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ejercicio pero mejora la función diastólica, es segura y bien tolerada en pacientes infartados con
disminución de la función ventricular izquierda.
En el UK Study Group[116] se aleatorizaron 252 pacientes a doble ciego en un estudio paralelo
comparando felodipina versus placebo, y la felodipina no mostró ser beneficiosa en pacientes con
IC leve a moderada.
Se ha probado la lacidipina[117]: esta droga ha mostrado ser de utilidad al aumentar el VM y
disminuir la resistencia periférica, sin provocar aceleración del pulso. Mejora el consumo de
oxígeno, y no tiene efecto depresor sobre la contractilidad ventricular.
En conclusión los mas recientes antagonistas cálcicos han mostrado cierta utilidad en el
manejo de pacientes con IC[118]. Son vasodilatadores coronarios y actúan favoreciendo la función
diastólica. Los primeros antagonistas cálcicos (dihidropiridinas, diltiazem, verapamil) son
depresores de la contractilidad o despiertan mecanismos neurohormonales indeseados.
Antagonistas cálcicos mas modernos, de vida media mas prolongada, han demostrado efectos
beneficiosos, como hemos visto en el estudio PRAISE con el uso de amlodipina, en el DEFIANT II
con la nisoldipina y también con la lacidipina. Es decir fundamentalmente antagonistas cálcicos de
vida media larga o de liberación lenta. Asi se evita la discordancia valle-pico y el uso de estas
drogas combinadas con las básicas (bloqueantes beta, IECA, diuréticos, digital) pueden obtener
mejores resultados en la corrección de la disfunción.
Péptido natriurético atrial El Péptido Natriurético Atrial (ANP, siglas en inglés) tiene importante participación en la
regulación de funciones renales, humorales y cardiovasculares, como hemos visto en el Capítulo
5. Posee propiedades natriuréticas, vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del
crecimiento.
La acción del ANP viene a contrarrestar los efectos perjudiciales de la activación simpática y
del Sistema Renina Angiotensina (SRA), por su acción vasodilatadora y natriurética. De allí que
desde hace varios años se busca un lugar para el ANP en el tratamiento de la insuficiencia
cardíca. Los primeros intentos fueron con infusiones de ANP, que tuvieron escasos efectos
hemodinámicos y aparte presentaron una rápida aparición de taquifilaxia[119,120].
Nesiritida En IC aguda clase III-IV por falla de bomba aguda por lesión miocárdica, o en la exacerbación
aguda de la IC en pacientes con disfunción crónica, se ha estudiado el efecto de nesiritida, que es
un péptido natriurético recombinante (BNP sintético o sea Péptido Natriurético tipo B sintético). En
la primera experimentación clínica con nesiritida vs. placebo , en un estudio con asignación de
droga al azar, a doble ciego, se observó que produjo rápida mejoría sintomática y hemodinámica
(relacionada a dosis), más allá de la gravedad de la enfermedad de base[121].
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En distintos estudios[122-126], entre los cuales se encuentra el Nesiritide Study Group[126] se
han encontrado respuestas hemodinámicas favorables a la droga nesiritide . En cada estudio la
droga logró una rápida reducción de las presiones de llenado y un aumento moderado del VM.
En el estudio VMAC (Vasodilation in The Management of Acute Congestive Heart Failure)[127]
se compararon los efectos de nesiritida versus placebo y NTG en 498 pacientes internados por
descompensación aguda de su IC, con disnea de reposo, con aumento de las presiones de
llenado ventriculares por estimación clínica o con PW =>20 mms, todos con tratamiento
convencional previo.. La dosis de nesiritida fue 2 µgm/kg más infusión de 0,01 µgm/kg/min. . El
punto final fue la PW a las 3 horas y puntaje de disnea a las 3 horas. A las 3 hs. hubo mayor
descenso de PW en el grupo nesiritida que en el placebo o NTG, con p<0,05 para nesiritida y
placebo. La conclusion final fue el nesiritida en dosis fija es más efectivo vasodilatador que la NTG
(o placebo) en pacientes con IC agudamente descompensada.. Los datas del VMAC sugieren un
importante papel de la nesiritida en el tratamiento de la descompensación aguda de la IC
En un estudio de Poole-Wilson y Xue[128], se comparó nesiritida con el tratamiento estándar en
432 pacientes, que tenían una Fr.Ey. de 22%. La droga redujo la PW y mejoró el estado clínico
general a las 6 hs en comparación con el grupo placebo, pero no hubieron diferencias en los
puntos finales de síntomas a las 6 hs, 24 hs y 7 días. A los 7 días había presentado hypotensión
arterial en el 17% de los pacientes con nesiritida, contra el 4% en los con tratamiento estándar.
En el PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine
or Natrecor Therapy)[129].se comparó la seguridad y efectividad de la nesiritida versus las de la
dobutamina, en pacientes internados por descompensación de su IC. La conclusion fue que la
dobutamina tiene efectos cronotrópicos y proarrítmicos en los pacientes con IC descompensada,
mientras que la nesiritida tiene acción neutra sobre las arritmias o tiende a disminuirlas; o sea que
nesiritida puede ser menos riesgoso en un tratamiento a corto plazo.
Ha habido alguna voz recientemente custionando la inocuidad del tratamiento con nesiritida.
Son de esperar nuevos estudios que aclaren controversias planteadas
Según Mehra[130] La droga nesiritida es más eficaz que la NTG para obtener una rápida y
significativa disminución de las presiones de llenado de ventrículo izquierdo, con alivio sintomático.
No requiere monitoreo para su uso, ni necesita combinarse con diuréticos. El efecto colateral
adverso de la droga es la hipotensión arterial, aunque es generalmente leve. Han habido
controversias acerca de la repercusión negativa sobre la función renal de la droga, pero esto
deberá ser aclarado en ensayos con adecuado diseño estadístico acerca de la existencia o no de
deterioro de la misma.
El estudio FUSION-1 (Follow-up Serial Infusions of Natrecor)[131] muestra que se pueden
administrar durante tres meses infusiones semanales de nesiritida, sin efectos adversos, en
pacientes dados de alta de internacion reciente.
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Inhibidores de la vasopeptidasa La endopeptidasa neutral 24.11 - (siglas en inglés NEP) también llamada vasopeptidasa -
degrada el PNA, por lo cual han aparecido inhibidores de la NEP, como el candoxatril, para el
tratamiento de la hipertensión arterial y la IC[132,133]. Sin embargo Munzel y col.[133] comunicaron
que el candoxatril administrado en forma intermitente en infusión no mejoraba el VM aunque
lograba una persistente pero modesta reducción de la presión de wedge durante 24 horas en
pacientes con IC severa.
Se ha demostrado que el candoxatril aumenta los niveles circulantes de endotelina-1 y del
CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) asi como los de los PNA[134]. El candoxatril tiene efectos
diuréticos similares a los de 20 mg de furosemida, sin activar al sistema renina-angiotensina[135].
La participación en la regulación del volumen fluido orgánico y de la presión arterial de los
sistemas Renina-Angiotensina, Péptidos natriuréticos y Kalicreína-cinina, y su indudable
participación en la fisiopatogenia de la IC y la hipertensión arterial han dado el fundamento para el
intento de modular al mismo tiempo estos sistemas con drogas que actúen en todos esos
escenarios. Por esa causa se ha buscado combinar un inhibidor mixto de la endopeptidasa y de la
Enzima de Conversión de la ECA.
Los primeros inhibidores de la endopeptidasa tuvieron serias limitaciones por su escasa
potencia, corta duración de acción y pobre biodisponibilidad en administración oral. Un nuevo
agente, el omapatrilat (u omapatrilato) es un potente inhibidor de la vasopeptidasa y a su vez de
la ECA, se administra por boca y es de larga duración, y se ha mostrado eficaz en el tratamiento
de la HTA experimental[136].
Marie y col.[137] comunicaron en 1999 sus experiencias con el fasidotril, un inhibidor mixto de la
NEP y de la ECA, en ratas sobrevivientes de IAM. Se logró una atenuación significativa de la
hipertrofia ventricular y prolongación de la supervivencia en infartos de mediano tamaño(p = 0,04),
que fue mas acentuada en infartos grandes. La actividad de renina plasmática no aumentó por el
tratamiento, y no se observaron efectos sobre la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Es de
destacar que el efecto favorable sobre la remodelación se logró sin efecto hipotensor (la
hipotensión se presenta habitualmente cuando los IECA son administrados en altas dosis para
evitar la remodelación) . En un trabajo anterior los autores habían señalado la disminución de la
Presión de Fin de Diástole en ratas con IAM moderados o grandes luego de 4 semanas de
tratamiento, sin observarse efectos sobre la presión arterial
El omapatrilat aumenta la excreción urinaria del PNA, indicando inhibición de la vasopeptidasa.
Esta inhibición es más efectiva que la IECA con captopril para prevenir remodelamiento y
mortalidad prematura en hamsters con IC.
El estudio IMPRESS (Inhibition of Metalloproteinase BMS-186716, omapatrilat, in a randomized
exercise and Symptom Study with Heart Failure)[138], reclutó 573 pacientes de clase functional II-IV
(NYHA), con Fr.Ey. =<40%, que estaban recibiendo un IECA por más de 4 semanas. Fueron
aleatorizados a omapatrilat (dosis diana 40 mg/día) vs lisinopril (dosis diana 20 mg/día). El púnto
final fue capacidad para ejercicio. Las drogas no difirieron en efectividad sobre tolerancia al
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ejercicio. Hubo menor cantidad de efectos adversos cardiovasculares con omapatrilat que con
lisonopril, pero hubo una tendencia a mas eventos isquémicos con omapatrilat. Omapatrilat mejoró
más que el lisinopril la clase funcional, sobre todo en pacientes III-IV.
En tratamiento crónico el efecto inhibidor de la ECA del omapatrilat se hace evidente por
aumento de la renina plasmática y reducción de actividad de la primera. McClean y col.[139]
estudiaron 369 pacientes de clase II-IV con Fr.Ey. =<40%. Con altas dosis de omapatrilat el PNA
tiende a aumentar. No se observaron aumentos de otras hormonas como ET-1 o N-A. No se
observó tolerancia. Dentro de los efectos agudos del omapatrilat es el aumento de los niveles de
adrenomedulina. Es seguro y bien tolerado.
En el ensayo OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing
Events)[140] ingresaron 5.770 pacientes con IC, con internación hospitalaria reciente, de clase
functional II-IV (NYHA) con Fr.Ey.=<30% quienes recibieron al azar enalapril (10 mg 2 veces por
día), u omapatrilat (40 mg una vez diaria). El punto final fue muerte por toda causa u
hospitalización por IC, y no mostró diferencias significativas siendo para enalapril 914/2884 y para
omapatrilat 914/2886 (P=0,187). La mortalidad también fue similar, con cifras de 509 para enalapril
y 477 para omapatrilat (P=0,339). Omapatrilat fue tan bueno como el enalapril, pero no mejor. La
tendencia preocupante fue que el angioedema fue mas común en el grupo omapatrilat (0,8%
versus 0,4%).
El OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril)[140] es un
estudio que fue presentado en la misma reunión que el OVERTURE. Su población consistió
25.267 pacientes hipertensos, quienes recibieron al azar omapátrilat o enalapril, sin observarse
diferencias significativas en los efectos sobre la presión arterial, pero si hubo una significativa
diferencia en angioedema, mayor con omapatrilat (2,17% versus 0,68%). Las tasas de
angioedema fueron significativamente mayores en los pacientes de raza negra, y en los
fumadores.
O sea que los estudios no han alcanzado a demostrar que el omapatrilat sea superior al
enalapril, pero si se ha visto que los efectos colaterales adversos (angioedema) son mayores con
el primero comparado con el segundo, aunque no implican un riesgo exagerado.
Hormona de crecimiento e IGF-1. Grelina (Ghrelin)
La hormona de crecimiento (HC) o somatotropina y el IGF-1(Insulin-Growth Factor-1) son importantes para el crecimiento normal, para el mantenimiento de la masa muscular y para el metabolismo.
Fisiologicamente la HC regula el crecimiento somático, mantiene la masa y fuerza muscular y se opone a la acción de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos [141]. Su acción está mediada por la producción local de IGF-1, de acción autocrina y paracrina quien contribuye a mejorar el desempeño cardíaco[142], induce hipertrofia miocítica y aumento de contractilidad[143] y alteración de distribución de isoformas que mejoran la eficiencia del metabolismo energético en el corazón[144].
En el paciente acromegálico la persistencia de la hipersecreción de HC lleva a la hipertrofia ventricular con alteración de la relajación, probablemente vinculada a la fibrosis que acompaña al proceso miocítico. En los estadios finales hay dilatación ventricular con IC progresiva[145].
En el año 1996 Fazio y col.[146] demostraron efectos favorables de la HC en casos de miocardiopatía diatada. En sus conclusiones señalaron que la HC recombinanate administrada durante tres meses a pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática provocó aumento de la masa miocárdica y reducción del tamaño de la cavidad cardíaca, resultando en mejoría de la hemodinamia, del metabolismo energético miocárdico y del estado clínico.
Para Cittadini y col.[147]la administración exógena de la HC y del IGF-1 en la rata induce hipertrofia sin desarrollo de fibrosis, y se produce aumento del desempeño cardíaco tanto in vivo como en el corazón aislado.
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El efecto inotrópico positivo más el vasodilatador de la HC fundamentaron su uso en la IC. Además se sabía que la deficiencia de HC mantenida desde la niñez estaba asociada con evidencias ecocardiográficas de disminución del VM y disfunción diastólica[148].
En estudios experimentales en ratas con infarto de miocardio se vio que la HC tiene un efecto favorable sobre la remodelación[149]. Jin y Col.[150] señalaron que en ratas infartadas la combinación de captopril con HC fue significativamente más efectiva en la mejoría del Indice Cardíaco que el captopril aislado.
El aumento de masa ventricular que produce la HC se acompaña de disminución del estrés de pared (aumento del espesor en Ley de Laplace), siendo este mecanismo compensador y favorecedor de mejor desempeño cardíaco.
Ross y Hongo[152] (en la rata), señalaron que la HC y el IGF-1 aumentan el peso corporal y la masa cardíaca proporcionadamente y causan vasodilatación y aumento de la contractilidad. Comunicaron que la HC o el IGF-1 estimulan la hipertrofia compensadora y reducen la poscarga por su efecto vasodilatador, y ejercen efectos favorables sobre la contractilidad.
En la rata la IC inducida por ligadura de la coronaria izquierda simula la del humano después de un único infarto transmural extenso. Se ha visto que el tratamiento con IGF-1 tiene efectos favorables e induce HVI tempranamente después de infarto[153]. También la HC, aislada o combinada con IGF-1 tiene efectos beneficiosos sobre la resistencia vascular periférica y la contractilidad. Administrando IGF-1 mas HC en ratas con IC un mes después de IAM se produce sustancial crecimiento corporal, disminución de la resistencia periférica y aumento del VM. La remodelación ventricular es menor y hay menos dilatación de cámara. La combinación de ambas drogas aumenta el Indice Cardíaco.
En el perro conciente Shen y col.[154] llegaron a la conclusión que la HC no modifica la progresión de la IC o el desempeño cardíaco o las variables hemodinámicas.
Delafontaine y Lou han señalado que el efecto promotor de crecimiento de la Ang II en cultivos de músculo liso vascular aórtico de rata requiere un sistema IGF-1 activo[155]. La Ang II disminuye los niveles circulantes de IGF-1 en la rata[156]. Los receptores de IGF-1 en el músculo liso vascular son regulados por el PDGF y FGF[157].
Corbalán y col.[158] han encontrado niveles descendidos de IGF-1 en pacientes con IC, corregibles con tratamiento con el enalapril.
Para Dreifuss[159] los datos experimentales y clínicos sugieren que la función cardíaca depende en parte del normal funcionamiento del eje HC/IGF-1 y que la IC parece estar asociada con una perturbación del mismo. Hay resultados alentadores con el tratamiento a largo plazo con HC de la IC leve a moderada por miocardiopatía dilatada pero es una medicación cara y no exenta de riesgos (inducción de cáncer de colon, leucemias o recaídas de leucemias y tumores del SNC).
Cittadini y col.[160], estudiando los efectos de HC y de IGF-1 en músculos papilares de ratas y hurones observaron que la HC no tiene efectos sobre los índices de función cardíaca, pero que el IGF-1 aumentó la presión isovolúmica desarrollada en un 24%.
Uno de los factores fisiopatológicos importantes en la IC es la disfunción endotelial. Napoli y col[161] estudiaron en 16 pacientes con IC II-III, el comportamiento de la vasodilatación mediada por flujo (VMF) del antebrazo por plestimografía, después de tres meses de tratamiento con HC, en respuesta a la acetilcolina y al nitroprusiato sódico. La HC aumentó grandemente la VMF a la acetilcolina, pero no interactuó con el nitroprusiato. Es decir que la HC actuó favorablemente sobre la disfunción endotelial y mejoró la VMF en pacientes con IC, señalando la posibilidad del uso de la HC en el síndrome.
El IGF-1 interviene en la regulación de la función cardiaca y de la estructura miocárdica[162]. Una importante propiedad es la evitar la apoptosis miocítica y se ha visto que mejora la función cardiaca en modelos experimentales de iC[142,162] . Pese a esa importante propiedad, no está claro si tiene un lugar en el tratamiento de las miocardiopatías[163,164]. El tratamiento a largo plazo con altas dosis de IGF-1 en pacientes añosos produce como efectos colaterales indeseados como edemas, artralgia, taquicardia e hipotensión ortostática. La acción biológica del HC se realiza por medio del señalamiento a través de su propio receptor y del receptor de IGF-1[165]. O sea que la falta de eficacia de la HC no implica similar comportamiento del IGF-1, como tratamiento de las miocardiopatías. La hormona de crecimiento causa una importante disminución de las citoquinas circulantes y de FasL, factor importante en la apoptosis[166]. En estudios de IC en cerdos, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, Houck y col.[167] encontraron que la administración de HC mejora la función de bomba del VI. Plantean la posibilidad del uso de la HC como agente terapéutico adicional. Los GHRP (Growth hormone-releasing peptides) son estimulantes de la secreción de HC, siendo su acción mediada por el receptor Ghrelin, que es un receptor acoplado a la proteína G proveniente de la hipófisis. Dentro de los GHRPs el hexarelin ha sido señalado como poseedor de actividad cardiovascular[168]. Este se liga a la glucoproteína multifuncional CD36, que así activada produce un aumento de la perfusión coronaria
El ghrelin (o grelina) ha sido aislado en el estómago y produce un balance energético positivo estimulando el apetito e induciendo adiposidad. Tiene efectos cardiovasculares a través de receptores ubicados en los vasos y en los ventrículos. Es vasodilatador y disminuye la resistencia periférica sistémica y aumenta el VM en pacientes con IC[169-171]. La administración continuada mejora la estructura y función cardiacas, inhibe apoptosis de miocitos cardiacos y de células endoteliales, mejora la función ventricular y aumenta el peso corporal en ratas con IC[172].
Los efectos de la HC y de ghrelin incluyen descenso de la resistencia periférica, probable incremento de la contractilidad y efectos protectores cardiacos[173].
Estos resultados indican que ghrelin o agonistas de su receptor pueden constituir una nueva y favorable opción terapéutica en el futuro[174].
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