!!

Medicin & Farmaci!

Beroendemekanismer GARNs nätverksmöte, Västerås 28-29 maj 2015 Erika Roman Docent i neurobiologisk beteendefarmakologi Universitetslektor i beteendefarmakologi Institutionen för farmaceutisk biovetenskap Neurofarmakologi, drogberoende och beteende Uppsala universitet Erika.Roman@farmbio.uu.se

Medicin & Farmaci!

Vad ska vi gå igenom idag?

•  Terminologi •  Belöningsnätverk •  Naturliga belöningsstimuli •  Droginducerad belöning •  Beroendeutveckling •  Exempel från GD

Kommunikation mellan celler i hjärnan (nervceller)

Fahlke, Missbrukspsykologi 2012 J Comp Physiol Psychol (1954) 47(6):419-27

!!

Goldstein, Addiction

Aktivering → belöningseffekt

“pleasure centers”

Elektrisk stimulering

Hjärnans belöningsnätverk

Nylander, Beroendemedicin 2014

Reglerande kroppsegna system

Naturliga belöningsstimuli

•  Mat

•  Sexuell akivitet

•  Fysisk aktivitet

•  Spänningsfyllda situationer –  Stress

Bassareo & Di Chiara, 1997 Bassareo et al., 2002

Chocolate, 1 ml Fonzies

time (min)

“Godis”

!!

Pfaus et al., 1990

Sexuell aktivitet

Medicin & Farmaci!

Kunskap

Mycket kunskap från forskning om beroendeframkallande substanser

Medicin & Farmaci!

Varför tar vi droger?

Belöning, rus, eufori…. Förstärkning

positiv negativ

Första drogintaget

Droganvändning

Impulsivitet Risktagande Drogeffekter Omgivande miljö

Positiv förstärkning Kontroll

Negativ förstärkning Drogfokus Drogrelaterade aktiviteter > andra aktiviteter Rus

Drogsug

Abstinens

Kompulsivitet Kontrollförlust

Beroende

Modifierad från Nylander, Beroendemedicin, 2014

!!

Droginducerad belöning

Goldstein, Addiction

nikotin

alkohol kokain heroin

Aktivering → belöningseffekt

naturlig belöning

cannabis

amfetamin

Droginducerad belöning

Nylander, Beroendemedicin 2014

Beroendeframkallande medel har olika verkningsmekanismer MEN det gemensamt att de aktiverar belöningssytemet

Amfetamin

Mat, sex

Ökning av dopamin vid stimulering

tid

Basalnivå av dopamin

Alkohol, cannabis, nikotin, heroin

Kokain

Nylander, Beroendemedicin 2014

Ett kokainrus

Studier av Volkow, Fowler et al. NIDA online

!!

Initialt drogintag Vanemässig användning

Drogberoende, tvångsmässigt drogintag

Effekter Belöning Värdering av effekter Minne av drogintaget

Positiv förstärkning Motivation Drogsökande beteende

Försämrad inhibitorisk kontroll, riskbedömning och beslutsfattande Drogsug

Områden i hjärnan NAC skal Centrala amygdala Frontala cortex Hippocampus

NAC kärna Dorsala striatum Amygdala Frontala cortex

Basolaterala amygdala Frontala cortex Hippocampus Stressnätverk

Signalsubstanser Dopamin Enkefalin, endorfin

Dopamin Glutamat Dynorfin CRF Noradrenalin

Modifierad från Nylander, Beroendemedicin, 2014

Första drogintaget

Droganvändning

Impulsivitet Risktagande Drogeffekter Omgivande miljö

Positiv förstärkning Kontroll

Negativ förstärkning Drogfokus Drogrelaterade aktiviteter > andra aktiviteter Rus

Drogsug

Abstinens

Kompulsivitet Kontrollförlust

Beroende

Modifierad från Nylander, Beroendemedicin, 2014

Initialt drogintag Vanemässig användning

Drogberoende, tvångsmässigt drogintag

Effekter Belöning Värdering av effekter Minne av drogintaget

Positiv förstärkning Motivation Drogsökande beteende

Försämrad inhibitorisk kontroll, riskbedömning och beslutsfattande Drogsug

Områden i hjärnan NAC skal Centrala amygdala Frontala cortex Hippocampus

NAC kärna Dorsala striatum Amygdala Frontala cortex

Basolaterala amygdala Frontala cortex Hippocampus Stressnätverk

Signalsubstanser Dopamin Enkefalin, endorfin

Dopamin Glutamat Dynorfin CRF Noradrenalin

Modifierad från Nylander, Beroendemedicin, 2014

Första drogintaget

Droganvändning

Impulsivitet Risktagande Drogeffekter Omgivande miljö

Positiv förstärkning Kontroll

Negativ förstärkning Drogfokus Drogrelaterade aktiviteter > andra aktiviteter Rus

Drogsug

Abstinens

Kompulsivitet Kontrollförlust

Beroende

Modifierad från Nylander, Beroendemedicin, 2014

!!

Vid kroniskt bruk förändras drogeffekter

Eufori (upprymdhet)

Dysfori (nedstämdhet)

Initialt Efter en tids regelbunden användning Efter lång tids användning/beroende

Första drogintaget

Droganvändning

Impulsivitet Risktagande Drogeffekter Omgivande miljö

Positiv förstärkning Kontroll

Negativ förstärkning Drogfokus Drogrelaterade aktiviteter > andra aktiviteter Rus

Drogsug

Abstinens

Kompulsivitet Kontrollförlust

Beroende

Modifierad från Nylander, Beroendemedicin, 2014

Medicin & Farmaci!

Beroende

•  Förändrade drogeffekter –  Minskade positiva belöningseffekter –  Tolerans

•  Abstinens –  Kraftigt negativt stadium i frånvaro av drog

•  Drogsug “craving” –  Triggas lätt av olika stimuli, huvudsakligen

drogintag, drogrelaterade stimuli, stress •  Kontrollförlust

Medicin & Farmaci!

Beroende

•  Förändrade drogeffekter –  Minskade positiva belöningseffekter –  Tolerans

•  Abstinens –  Kraftigt negativt stadium i frånvaro av drog

•  Drogsug “craving” –  Triggas lätt av olika stimuli, huvudsakligen

drogintag, drogrelaterade stimuli, stress •  Kontrollförlust

!!

Den drogberoende hjärnan

Nylander, Beroendemedicin 2014 Volkow et al., 2004

Medicin & Farmaci!

Beroende

•  Förändrade drogeffekter –  Minskade positiva belöningseffekter –  Tolerans

•  Abstinens –  Kraftigt negativt stadium i frånvaro av drog

•  Drogsug “craving” –  Triggas lätt av olika stimuli, huvudsakligen

drogintag, drogrelaterade stimuli, stress •  Kontrollförlust

Medicin & Farmaci!

Abstinens

Symtom som uppträder i frånvaro av drog vid beroende

•  Drogspecifika symtom –  Fysiska –  Psykiska

•  Generella symtom, t. ex. –  Dysfori –  Drogsug

!!

Medicin & Farmaci!

Abstinenssymtom, exempel

Fysiska •  Tremor •  Krampanfall •  Svettningar •  Rinnande ögon/näsa •  Gäspningar •  Feber

Psykiska •  Dysfori •  Sömnsvårigheter •  Rastlöshet •  Drogsug

Medicin & Farmaci!

Beroende

•  Förändrade drogeffekter –  Minskade positiva belöningseffekter –  Tolerans

•  Abstinens –  Kraftigt negativt stadium i frånvaro av drog

•  Drogsug “craving” –  Triggas lätt av olika stimuli, huvudsakligen

drogintag, drogrelaterade stimuli, stress •  Kontrollförlust

Medicin & Farmaci!

En bild av drogsug

NIDA online

Den drogberoende hjärnan

Nylander, Beroendemedicin 2014

!!

Medicin & Farmaci!

Beroende

•  Förändrade drogeffekter –  Minskade positiva belöningseffekter –  Tolerans

•  Abstinens –  Kraftigt negativt stadium i frånvaro av drog

•  Drogsug “craving” –  Triggas lätt av olika stimuli, huvudsakligen

drogintag, drogrelaterade stimuli, stress •  Kontrollförlust

Medicin & Farmaci!

Kontrollförlust & kompulsivitet

•  Försämrad impulskontroll - kan inte motstå •  Kan inte begränsa intaget - tar mer än tänkt •  Tvångsmässig användning - måste ha •  Använder drogen trots vetskap om negativa

konsekvenser

Den drogberoende hjärnan

Nylander, Beroendemedicin 2014

Medicin & Farmaci!

Beroende

•  Förändrade drogeffekter –  Minskade positiva belöningseffekter –  Tolerans

•  Abstinens –  Kraftigt negativt stadium i frånvaro av drog

•  Drogsug “craving” –  Triggas lätt av olika stimuli, huvudsakligen drogintag,

drogrelaterade stimuli, stress •  Kontrollförlust

VARFÖR? HUR HAR HJÄRNAN FÖRÄNDRATS?

!!

Långtidseffekter av kokain

Studier av Volkow, Fowler et al. NIDA online

Initialt drogintag Vanemässig användning

Drogberoende, tvångsmässigt drogintag

Effekter Belöning Värdering av effekter Minne av drogintaget

Positiv förstärkning Motivation Drogsökande beteende

Försämrad inhibitorisk kontroll, riskbedömning och beslutsfattande Drogsug

Områden i hjärnan NAC skal Centrala amygdala Frontala cortex Hippocampus

NAC kärna Dorsala striatum Amygdala Frontala cortex

Basolaterala amygdala Frontala cortex Hippocampus Stressnätverk

Signalsubstanser Dopamin Enkefalin, endorfin

Dopamin Glutamat Dynorfin CRF Noradrenalin

Modifierad från Nylander, Beroendemedicin, 2014

Komplexa system….

Koob & Volkow ND, 2010

Medicin & Farmaci!

Genetisk bakgrund (genotyp)!

Beteende i vuxen ålder (fenotyp)

Individuella skillnader:

intag

effekter

benägenhet

beroendeutveckling

skador

miljö!

miljö

miljö

Modifierad från I Nylander

!!

Den känsliga unga hjärnan

Gogtay et al., 2004

Prefrontala cortex

•  Den unga hjärnan är sårbar •  Prefrontala cortex utvecklas/

mognar sent •  Viktigt för beslutsfattande

förmåga, impulskontroll mm

Gambling disorder (GD)

How the Brain Gets Addicted to Gambling Addictive drugs and gambling rewire neural circuits in similar ways Scientific American, Oct 15, 2013

Impulsivitet

•  Komplext

•  “predisposition for premature, poorly planned, unduly risky or inappropriate actions” Daruma and Barnes, 1993

•  “varieties of impulsivity” Evenden, 1999

•  “impulsivity encompasses a more complex array of behavioural processes, including urgency, risk-taking, sensation-seeking, nonplanning, lack of premeditation, a disregard for future consequences and insensitivity to punishment” Jupp et al., 2013

•  Impulsiva handlingar •  Impulsiva val

Dopamin och impulsivitet

Jupp et al., 2013

!!

The rodent gambling task

Barrus el at., 2015

Fler prematura responser ! fler riskfyllda val (större belöningar med ökad risk för bestraffning)

Basala nivåer av dopaminreceptorer hos GD individer

Boileau et al., 2013

Aktivering av monetära respektive erotiska stimuli hos GD individer

Sescousse et al., 2013

Medicin & Farmaci!

Sammanfattning

•  Mycket kvar att lära

•  Kunskap och metoder från studier av substansberoende vägledande inom GD-forskning

•  Många likheter

!!

Medicin & Farmaci!

Tack för idag!