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1
v La Lettre du Cardiologue La Lettre du Cardiologue ACC 2016
Sommaire
• L’étude HOPE 3 3 en 3 études 1. Pression artérielle 2. Statine 3. Polypill
• L’étude ACCELERATE 26
• L’étude PARTNER 2 34
• L’étude ATMOSPHERE 42
v La Lettre du Cardiologue La Lettre du Cardiologue
Chapitre I
L’étude HOPE 3 en 3 études
v La Lettre du Cardiologue La Lettre du Cardiologue ACC 2016
4
Acronyme : Heart Outcomes Prevention Evaluation 3
Publications: Pression artérielle : Lonn EM et al. Blood-pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016 Apr 2 [Epub ahead of print].
Statine : Yusuf S et al. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016 Apr 2 [Epub ahead of print].
Polypill : Yusuf S et al. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016 Apr 2 [Epub ahead of print].
L’étude HOPE 3 en 3 études
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• Plan factoriel afin d’évaluer l’apport de deux stratégies séparément et en association par rapport au placebo : 3 évaluations – Statine versus placebo : étude HOPE 3 statine – Antihypertenseurs versus placebo : étude HOPE 3 PA – Statine + antihypertenseurs versus placebo : étude HOPE 3 polypill
Étude HOPE 3 : principes
Question évaluée : est-ce que, chez des patients à risque CV modéré en prévention CV primaire, une statine et/ou deux antihypertenseurs, comparativement au placebo, peuvent réduire le risque d’événements CV ?
Candésartan HCTZ (CH) Placebo Rosuvastatine (S) CH + S S + placebo
Placebo CH + placebo placebo + placebo
5
HCTZ : hydrochlorothiazide
ACC 2016 - D’après Yusuf S et al., Late Breaking Session I, actualisé
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• Critères d’inclusion 1. Femmes ≥ 60 ans et au moins 2 facteurs de risque CV 2. Femmes ≥ 65 ans et hommes ≥ 55 ans et au moins 1 facteur de risque CV
Facteurs de risque CV – Rapport taille/hanche ≥ 0,85 chez la femme et ≥ 0,90 chez l’homme – Tabac en cours ou arrêté depuis moins de 5 ans – HDL < 1,3 mmol/l chez la femme et < 1,0 mmol/l chez l’homme – Dysglycémie ou diabète non compliqué traité par la diététique seule – Insuffisance rénale ou microalbuminurie avec un DFG estimé
< 60 ml/mn/1,73 m2 ou une créatinininémie > 124 μmol/l (1,4 mg/dl) sans protéinurie et sans élévation de la PA > 130/80 mmHg
– Antécédents familiaux de maladie CV précoce (< 65 ans chez une femme et < 55 ans chez un homme) chez des parents du premier degré
• Critères d’exclusion principaux – Hypotension symptomatique, nécessité d’un traitement par statine, antécédent
cardiovasculaire…
Étude HOPE 3 : patients évalués 6
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Étude HOPE 3 : caractéristiques de base
Caractéristiques Âge (ans) 66
Femmes (%) 46
Pression artérielle (mmHg) 138/82
LDL-Cholesterol (g/l) 1,28
LDL-Cholesterol (mmol/l) 3,4
Patients avec augmentation du rapport taille/hanche (%)
87
hsCRP (g/l) médiane 20
Ethnie (%) Blancs caucasiens Latino-américains Chinois Asiatiques non chinois Noirs africains
20 28 29 20 2
7
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Hypothèse statistique : plusieurs hypothèses dépendant de la réduction relative du risque (postulée 25, 30 ou 35 %) et du taux d’événements dans les groupes contrôles et donc des puissances différentes postulées allant de 68 à 99 %
Étude HOPE 3 PA : schéma
Critères d’inclusion : Prévention CV primaire, risque CV modéré
(n = 12 705)
Suivi moyen : 5 ans
R
Candésartan 16 mg + HCTZ 12,5 mg /j Placebo
– décès CV, IDM non fatal et AVC non fatal – décès CV, arrêt cardiaque ressuscité, IDM non fatal,
AVC non fatal, insuffisance cardiaque et revascularisation artérielle
2 critères primaires composites :
8
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Années
Pres
sion
art
érie
lle
syst
oliq
ue (m
mH
g)
0 1 2 3 4 5 6 7
120
125
130
135
140
6 356 6 347
5 907 5 879
5 667 5 623
5 446 5 442
5 213 5 186
3 862 3 822
1 437 1 424
350 334
Cand + HCTZ Placebo
Placebo
Candésartan + HCTZ
Δ PA = 6,0 mmHg
Étude HOPE 3 PA : évolution de la pression artérielle systolique (PAS)
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Co-critères primaires – décès CV, IDM non fatal et AVC non fatal – décès CV, arrêt cardiaque ressuscité, IDM non fatal, AVC non fatal,
insuffisance cardiaque et revascularisation artérielle
Étude HOPE 3 PA : résultats principaux
Critère Cand + HCTZ
(n = 6 356) Placebo
(n = 6 349) HR
(IC95) p
Premier co-critère primaire 260 (4,1 %) 279 (4,4 %) 0,93 (0,79-1,10) 0,40
Second co-critère primaire 312 (4,9 %) 328 (5,2 %) 0,95 (0,81-1,11) 0,51
Critères secondaires 335 (5,3 %) 364 (5,7 %) 0,92 (0,79-1,06) 0,26
Décès CV 155 (2,4 %) 170 (2,7 %) 0,91 (0,73-1,13) 0,40
IDM 52 (0,8 %) 62 (1,0 %) 0,84 (0,58-1,21) 0,34
AVC 75 (1,2 %) 94 (1,5 %) 0,80 (0,59-1,08) 0,14
Hospitalisation pour cause CV 319 (5,0 %) 331 (5,2 %) 0,96 (0,83-1,12) 0,63
10
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Années
Ris
que
cum
ulé
0,0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,10
0 1 2 3 4 5 6 7
6356 6349
6272 6270
6200 6198
6103 6096
5968 5967
4969 4970
2076 2075
522 488
Nombre à risque Cand + HCTZ Placebo
Placebo
Candésartan + HCTZ
HR (IC95) = 0,95 (0,81-1,11) p = 0,51
Étude HOPE 3 PA : résultats sur le second co-critère primaire (décès CV, IDM, AVC, arrêts cardiaques, revascularisations, insuffisance cardiaque)
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0,5 1,0 2,0Cand + HCTZ meilleur Placebo meilleur
PAS moyenne
≤ 131,5
131,6-143,5
> 143,5
Diff.
6,1
5,8
2,9
3,8
6,5
HR (IC95)
1,16 (0,82-1,63)
1,08 (0,80-1,46)
0,73 (0,56-0,94)
p pour la tendance
0,021
5,6
Seuils
122
138
154
Taux d’événements
sous placebo (%)
Étude HOPE 3 PA : résultats sur les décès CV, IDM et AVC selon le tertile de PAS à l’inclusion (analyse préspécifiée)
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0,5 1,0 2,0
Candésartan + HCTZ meilleur Placebo meilleur
3,5
4,6
7,5
1,25 (0,92-1,70)
1,02 (0,77-1,34)
0,76 (0,60-0,96)
0,009
HR (IC95) p pour la tendancePAS
moyenne
≤ 131,5
131,6-143,5
> 143,5
Diff.
6,1
5,8
5,6
Seuils
122
138
154
Taux d’événements
sous placebo (%)
Étude HOPE 3 PA : résultats sur les décès CV, IDM, AVC, arrêts cardiaques, revascularisation, insuffisance cardiaque selon le tertile de PAS à l’inclusion (analyse préspécifiée)
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• L’association de 2 traitements antihypertenseurs chez des patients ayant une PAS à 138 mmHg en moyenne ne diminue pas le risque d’événements CV majeurs par rapport au placebo
• Ce résultat est à nuancer d’une tendance significative observée dans l’étude : – il y a un bénéfice clinique chez les patients ayant une PAS supérieure
à 143,5 mmHg – il n’y a pas de bénéfice clinique chez les patients ayant une PAS
comprise entre 131,6 et 143,5 – il y a une tendance à un effet délétère chez les patients dont la PAS
est inférieure à 131,6 mm Hg
Étude HOPE 3 PA : synthèse 14
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Critères d’inclusion : Prévention CV primaire, risque CV modéré
(n = 12 705)
Suivi moyen : 5 ans
Hypothèse : plusieurs hypothèses dépendant de la réduction relative du risque (postulée 25, 30 ou 35 %) et du taux d’événements dans les groupes contrôles et donc des puissances différentes postulées allant de 68 à 99 %
Étude HOPE 3 statine : schéma
R
Rosuvastatine 10 mg/j Placebo
– décès CV, IDM non fatal et AVC non fatal – décès CV, arrêt cardiaque ressuscité, IDM non fatal, AVC non fatal, insuffisance cardiaque et revascularisation artérielle
2 critères primaires composites :
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0 Année 1
Année 3
Fin de l’étude
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
CRP (log) [mg/l]
Δ log moyen : 0,19 mg/l*
Placebo
Rosuvastatine
*p < 0,001
Étude HOPE 3 statine : évolution du LDL, de l’apo B et de la CRP
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
Apo B 100 (g/l)
Δ moyen : 0,23 g/l*
Placebo
Rosuvastatine
0 Année 1
Année 3
Fin de l’étude
80
90
100
110
120
130 Placebo
Rosuvastatine
LDL-C(mg/dl)
Δ moyen : 34,6 mg/dl*
0 Année 1
Année 3
Fin de l’étude
16
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Critère Rosuvastatine n (%)
Placebo n (%)
HR (IC95)
p
Premier co-critère primaire 235 (3,69) 304 (4,79) 0,76 (0,64-0,91) 0,002
Second co-critère primaire 277 (4,35) 363 (5,72) 0,75 (0,64-0,88) 0,0004
Critères secondaires 306 (4,81) 393 (6,19) 0,77 (0,66-0,89) 0,0006
Décès CV 154 (2,4) 171 (2,7) 0,89 (0,72-1,11) 0,31 IDM 45 (0,7) 69 (1,1) 0,65 (0,44-0,94) 0,02 AVC 70 (1,1) 99 (1,6) 0,70 (0,52-0,95) 0,02 Hospitalisation pour cause CV 281 (4,4) 369 (5,8) 0,75 (0,64-0,88) 0,0003
Co-critères primaires : – décès CV, IDM non fatal et AVC non fatal – décès CV, arrêt cardiaque ressuscité, IDM non fatal, AVC non fatal, insuffisance
cardiaque et revascularisation artérielle
Étude HOPE 3 statine : résultats principaux 17
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Étude HOPE 3 statine : résultats sur le second co-critère primaire (décès CV, IDM, AVC, arrêts cardiaques, revascularisations, insuffisance cardiaque)
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Années
Ris
que
cum
ulé
0,0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,10
0 1 2 3 4 5 6 7
Placebo
Rosuvastatine
HR (IC95) = 0,75 (0,64-0,88) p = 0,0004
6 361 6 241 6 039 2 122 6 344 6 192 5 970 2 073
Rosuva Placebo
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0,5 1,0 2,0 Rosuvastatine
meilleure Placebo meilleur
Tous les patients
LDL ≤ 112 LDL : 112-141 LDL > 141
Score de risque INTERHEART Tertile 1 ≤ 12 Tertile 2 : 13-16 Tertile 3 > 16
CRP ≤ 2,0 CRP > 2,0
PAS ≤ 131,5 PAS : 131,6-143,5 PAS > 143,5
Ethnie Origine européenne Chinois Asiatique non chinois Latino-americains Autre
Événements sous placebo (%)
5,7
6,0 6,0 5,5
4,6 5,6 7,2
5,6 6,1
4,7 5,2 7,3
6,0 4,5 6,3 5,9 10,3
Hazard Ratio (IC95)
0,75 (0,64-0,88)
0,69 (0,52-0,92) 0,75 (0,57-1,00) 0,93 (0,71-1,22)
0,66 (0,49-0,89) 0,81 (0,61-1,07) 0,77 (0,60-0,98)
0,79 (0,62-0,99) 0,78 (0,63-0,98)
0,65 (0,47-0,88) 0,79 (0,60-1,05) 0,80 (0,63-1,01)
0,62 (0,43-0,89) 0,73 (0,52-1,02) 0,82 (0,59-1,13) 0,82 (0,61-1,09) 0,76 (0,40-1,42)
p d’interaction
0,145
0,486
0,992
0,335
0,790
Étude HOPE 3 statine : résultats de l’analyse en sous-groupe sur les décès CV, IDM, AVC, arrêts cardiaques, revascularisation, insuffisance cardiaque
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• Un traitement par une statine chez des patients en prévention CV primaire ayant en moyenne un LDL à 1,28 g/l diminue significativement le risque d’événements CV majeurs par rapport au placebo
• Ce résultat est indépendant des principales caractéristiques des patients à l’inclusion
Étude HOPE 3 statine : synthèse 20
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Critères d’inclusion : Prévention CV primaire, risque CV modéré
N = 12 705
Suivi moyen : 5 ans
Hypothèse : plusieurs hypothèses dépendant de la réduction relative du risque (postulée 25, 30 ou 35 %) et du taux d’événements dans les groupes contrôles et donc des puissances différentes postulées allant de 68 à 99 %
Étude HOPE 3 polypill : schéma
R
Candésartan HCTZ (CH) Placebo
Rosuvastatine (S) CH + S S + placebo
Placebo CH + placebo Placebo + placebo
– décès CV, IDM non fatal et AVC non fatal – décès CV, arrêt cardiaque ressuscité, IDM non fatal, AVC non fatal, insuffisance cardiaque et revascularisation artérielle
2 critères primaires composites :
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Étude HOPE 3 polypill : évolution de la PAS et du LDL dans les 4 groupes
22
232 247 248
232 247 248
232 247 248
232 247 248
Rosuvastatine Candésartan + HCTZ Double placebo
0 Année 1
Année 2
Année 3
Année 4
Année 5
Année 6
Année 7
120
125
130
135
140
S6
PAS
Mois 6
0 Année 1 Année 3 Fin de l’étude
80
100
120
140
LDL-
C
Δ moyen 6,2 mmHg
Δ moyen 33,7 mg/dl
Double placebo Rosuvastatine Cand + HCTZ Association
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Co-critères primaires – Décès CV, IDM non fatal et AVC non fatal – Décès CV, arrêt cardiaque ressuscité, IDM non fatal, AVC non fatal,
insuffisance cardiaque et revascularisation artérielle
Étude HOPE 3 polypill : résultats comparant l’association des antihypertenseurs et de la statine vs double placebo
Critère Association (n = 3 180)
n (%)
Double placebo (n = 3 168)
n (%)
HR (IC95) p
Premier co-critère primaire 113 (3,6) 157 (5,0) 0,71 (0,56-0,90) 0,0054
Second co-critère primaire 136 (4,3) 187 (5,9) 0,72 (0,57-0,89) 0,0030
Critères secondaires 147 (4,6) 205 (6,5) 0,71 (0,57-0,87) 0,0012
Décès CV 75 (2,4) 91 (2,9) 0,82 (0,60-1,11) 0,19
IDM 21 (0,7) 31 (1,0) 0,55 (0,32-0,93) 0,026
AVC 31 (1,0) 44 (1,4) 0,56 (0,36-0,87) 0,009
Hospitalisation pour cause CV 141 (4,4) 191 (6,0) 0,73 (0,59-0,91) 0,0046
23
ACC 2016 - D’après Yusuf S et al., Late Breaking Session I, actualisé
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Tertile de PAS le plus élevé
RR
R (%
)
0
10
20
30
40
50 39
18 21
Association Rosuvastatine seule
Cand + HCTZ seuls
Tous patients
RR
R (%
) 0
10
20
30
40
50
28 26
6
Association Rosuvastatine seule
Cand + HCTZ seuls
Tertiles de PAS les plus bas
0
10
20
30
40
50
20
31
- 7
Association Rosuvastatine seule
Cand + HCTZ seuls
Étude HOPE 3 polypill : bénéfice en termes de réduction relative du risque d’événements CV de l’association versus le double placebo et de la part due à chaque composant de l’association en fonction des tertiles de PAS
24
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• L’association de 2 traitements antihypertenseurs et d’une statine chez des patients en prévention CV primaire diminue le risque d’événements CV majeurs par rapport au placebo
• Ce résultat est à nuancer de l’analyse en sous-groupe pré-spécifiée conduite dans l’étude : – lorsque la PAS initiale est supérieure à 143,5 mmHg, tant la statine
que les antihypertenseurs participent à l’effet clinique bénéfique observé ;
– lorsque la PAS initiale est inférieure à 143,5 mmHg, seule la statine est à l’origine de l’effet clinique bénéfique observé
Étude HOPE 3 polypill : synthèse 25
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Chapitre II
L’étude ACCELERATE
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Acronyme : Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition with Evacetrapib in Patients at a High-Risk for Vascular Outcomes
Présentation : Nicholls SJ et al. The ACCELERATE Trial. Impact of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Evacetrapib on Cardiovascular Outcome. LBCT session. Sunday 3 april 2016. American college of cardiology, Chicago.
L’étude ACCELERATE
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Critères d’inclusion : SCA de plus de 30 jours et moins de 365 jours, ou AVC ou AIT ou artérite ou diabète
et maladie coronaire n = 12 092
Critère primaire : décès CV, IDM, AVC, hospitalisation pour angor instable ou revascularisation coronaire
Étude conduite par les événements : 1 670 événements du critère primaire ou au moins 700 événements d’un des principaux critères
secondaires (décés CV ou IDM ou AVC)
Question évaluée : est-ce qu’un inhibiteur de la CETP, l’évacetrapib, par rapport au placebo, réduit le risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire ?
Étude ACCELERATE : schéma 28
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R Double aveugle
Évacetrapib 130 mg/j Placebo
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Étude ACCELERATE : caractéristiques de base
Groupe placebo
(n = 6 054)
Groupe évacetrapib (n = 6 038)
Âge (ans) 65 65 Hommes (%) 77 77 Diabétiques (%) 68 68 Antécédent d’IDM (%) 67 67 Antécédent d’angioplastie coronaire (%) 72 71 Antécédent de pontage coronaire (%) 29 30 Traitement en cours par statine (%) 98 97 Traitement en cours par statine à dose élevée (%)
46 46
LDL moyen (g/l) 0,81 0,82 HDL moyen (g/l) 0,45 0,45
29
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v La Lettre du Cardiologue
-25
0
25
50
75
100
125
150
175
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Pour
cent
age
de c
hang
emen
t
Mois depuis l’inclusion
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
0 4 8 12 16 20 24 28 32 Po
urce
ntag
e de
cha
ngem
ent
Mois depuis l’inclusion
Étude ACCELERATE : effets lipidiques 30
ACC 2016 - D’après Nicholls SJ et al., Late Breaking Clinical Trials II, actualisé
HDL moyen : 1,04 g/l
HDL moyen : 0,46 g/l
Variation moyenne : 130 %
LDL moyen : 0,84 g/l
LDL moyen : 0,55 g/l
Variation moyenne : 37 %
Évacetrapib Placebo
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L’étude a été arrêtée avant son terme pour futilité
Étude ACCELERATE : effets cliniques 31
ACC 2016 - D’après Nicholls SJ et al., Late Breaking Clinical Trials II, actualisé
Évacetrapib, 774 événements (12,8 %) Placebo, 768 événements (12,7 %)
0
5
10
15
20
0 6 12 18 24 30 36
Taux
cum
ulé
d’év
énem
ents
(%)
Mois depuis la randomisation
HR = 1,01 IC95 = 0,91-1,12 p = 0,85
• Critère primaire : décès CV, IDM, AVC, hospitalisation pour angor instable ou revascularisation coronaire
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Étude ACCELERATE : résultats sur les événements cliniques
Groupe placebo (n = 6 054)
Groupe évacetrapib (n = 6 038)
HR (IC95) p
Décès CV, IDM, AVC 444 (7,3 %) 434 (7,2 %) 0,98 (0,86-1,12) 0,73
Décès CV 163 (2,7 %) 140 (2,3 %) 0,86 (0,68-1,08) 0,18
IDM 255 (4,2 %) 256 (4,2 %) 1,00 (0,84-1,19) 0,97
AVC 95 (1,6 %) 92 (1,5 %) 0,97 (0,73-1,29) 0,82
Hospitalisation pour angor instable
143 (2,4 %) 155 (2,6 %) 1,08 (0,86-1,36) 0,48
Revascularisation coronaire
482 (8,0 %) 485 (8,0 %) 1,01 (0,89-1,14) 0,92
Mortalité toute cause 269 (4,1 %) 227 (3,8 %) 0,84 (0,71-1,01) 0,06
32
ACC 2016 - D’après Nicholls SJ et al., Late Breaking Clinical Trials II, actualisé
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• L’évacetrapib, un inhibiteur de la CETP :
– augmente de 130 % le HDL-cholestérol
– diminue de 37 % le LDL-cholestérol
– et n’a pas d’influence sur le risque d’événements cardiovasculaires majeurs
Étude ACCELERATE : synthèse 33
ACC 2016 - D’après Nicholls SJ et al., Late Breaking Clinical Trials II, actualisé
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Chapitre III
L’étude PARTNER 2
v La Lettre du Cardiologue La Lettre du Cardiologue ACC 2016
35
Acronyme : Placement of AoRTic TraNscathetER Valves
Publication : Leon MB et al. Transcatheter or surgical aortic-valve replacement in intermediate-risk patients. NEJM 2016 Apr 2 [Epub ahead of print]
L’étude PARTNER 2
v La Lettre du Cardiologue
Critères d’inclusion : RAo serré, symptomatique, risque chirurgical intermédiaire (score STS entre 4 et 8 %)
n = 2 032
Critère primaire : mortalité totale, AVC à 2 ans
Question évaluée : est-ce que, chez des patients ayant un RAo serré, symptomatique et à risque chirurgical intermédiaire, l’implantation d’une prothèse valvulaire aortique (Edwards SAPIEN XT) par voie percutanée n’est pas inférieure au remplacement valvulaire chirurgical en termes de décès et d’AVC avec un suivi moyen de 2 ans ?
Hypothèse de non-infériorité : marge de non-infériorité à 1,20 (alpha unilatéral à 0,025)
Étude PARTNER 2A : schéma 36
R ouvert
TAVI (Edwards SAPIEN XT)
Remplacement valvulaire aortique chirurgical
ACC 2016 - D’après Leon MB et al., Late Breaking Clinical Trials I, actualisé
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• Chirurgie coronaire possible en même temps si chirurgie • Exclusion des patients avec bicuspidie aortique • Conduite aux États-Unis • Hypothèse de non-infériorité • Dans le groupe TAVI, évaluation artérielle pour juger de la
possibilité d’un abord transfémoral, sinon abord transapical
Étude PARTNER 2A : quelques caractéristiques 37
ACC 2016 - D’après Leon MB et al., Late Breaking Clinical Trials I, actualisé
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Étude PARTNER 2A : caractéristiques de base
Caractéristiques TAVI (n = 1 011)
Chirurgie (n = 1 021)
Âge (ans) 81,5 ± 6,7 81,7 ± 6,7
Hommes, n (%) 548 (54,2) 560 (54,8)
Score STS 5,8 ± 2,1 5,8 ± 1,9
Classe NYHA III ou IV, n (%) 782 (77,3) 776 (76,1)
Antécédent de pontage coronaire, n (%) 239 (23,6) 261 (25,6)
Antécédent d’AVC, n (%) 325 (32,1) 317 (31,0)
CKD - Creat. ≥ 2 mg/dl, n (%) 51 (5,0) 53 (5,2)
Stimulateur cardiaque, n (%) 118 (11,7) 123 (12,0)
FEVG (%) 56,2 ± 10,8 55,3 ± 11,9
Surface valvulaire aortique (cm²) 0,7 ± 0,2 0,7 ± 0,2
38
ACC 2016 - D’après Leon MB et al., Late Breaking Clinical Trials I, actualisé
v La Lettre du Cardiologue
Résultat sur le critère primaire en intention de traiter
Étude PARTNER 2A 39
1 021 1 011
838 918
812 901
783 870
770 842
747 825
735 811
717 801
695 774
Nombre Chirurgie TAVI
HR [IC95] = 0,89 [0,73-1,09] Non infériorité démontrée ; p = 0,001
Chirurgie TAVI
0
10
20
30
40
50
19,3
21,1
14,5
16,4
0 3 6 9 12 15 18 21 24
6,1
8,0
Mois après la procedure
Mor
talit
é et
AVC
han
dica
pant
(%)
ACC 2016 - D’après Leon MB et al., Late Breaking Clinical Trials I, actualisé
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• Augmentation de certains événements • Dans le groupe TAVI – Complications vasculaires : 7,9 % versus 5,0 % (p = 0,008)
• Dans le groupe chirurgie – Hémorragies mettant en jeu le pronostic vital : 43,4 % versus 10,4 %
(p < 0,001) – Insuffisance rénale aiguë : 3,1 % versus 1,3 % (p = 0,006) – Nouvelle fibrillation atriale : 26,4 % versus 9,1 % (p < 0,001)
Étude PARTNER 2A : à 30 jours 40
ACC 2016 - D’après Leon MB et al., Late Breaking Clinical Trials I, actualisé
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• Chez des patients ayant un rétrécissement valvulaire aortique serré, symptomatique et à risque chirurgical intermédiaire défini par un score STS compris entre 4 et 8 %
• L’implantation d’une prothèse valvulaire aortique Sapien XT par voie transcutanée est associée à un pronostic non inférieur à celui du remplacement valvulaire aortique chirurgical en termes de décès et d’AVC à 2 ans
Étude PARTNER 2A : synthèse 41
ACC 2016 - D’après Leon MB et al., Late Breaking Clinical Trials I, actualisé
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Chapitre IV
L’étude ATMOSPHERE
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43
Acronyme : Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with Heart failurE
Publication : McMurray JJ et al. Aliskiren, enalapril, or aliskiren and enalapril in heart failure. NEJM 2016 Apr 2 [Epub ahead of print]
L’étude ATMOSPHERE
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Critères d’inclusion : insuffisance cardiaque chronique
FEVG < 35 %, BNP > 100 pg/ml ou NT-proBNP > 400 pg/ml ayant toléré en ouvert l’énalapril associé à l’aliskirène
(n = 14 082)
Critère primaire : décès CV et hospitalisation pour insuffisance cardiaque
Deux questions évaluées : Est-ce que l’aliskirène seul ou associé à l’énalapril par rapport à l’énalapril seul chez des patients ayant une insuffisance cardiaque systolique réduit le risque de décès CV et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ?
Hypothèses – 1) supériorité de l’association (RRR : 15 %) – 2) supériorité voire non-infériorité (marge : 10,4 %) de l’aliskirène seul
Étude ATMOSPHERE : schéma 44
ACC 2016 - D’après McMurray JJ et al., Late Breaking Clinical Trials V, actualisé
R
Énalapril 10 mg x 2/j = groupe contrôle
Énalapril 10 mg x 2 /j + aliskirène 300 mg/j Aliskirène 300 mg/j
v La Lettre du Cardiologue
• Double aveugle, phase préalable en ouvert d’évaluation de la tolérance de l’énalapril et de l’aliskirène
• Trois groupes : un seul groupe contrôle comparateur, le groupe sous énalapril
• Deux objectifs – Est-ce que l’énalapril associé à l’aliskirène est supérieur à l’énalapril
seul ? – Est-ce que l’aliskirène seul est supérieur ou au moins non inférieur
à l’énalapril seul
• Conduit par les événements : 2 318 événements du critère primaire devant survenir
Étude ATMOSPHERE : principes 45
ACC 2016 - D’après McMurray JJ et al., Late Breaking Clinical Trials V, actualisé
v La Lettre du Cardiologue
Étude ATMOSPHERE : caractéristiques de base
Groupe association (n = 2 340)
Groupe aliskirène (n = 2 340)
Groupe énalapril
(n = 2 336) Âge (ans) 63,2 ± 11,65 63,3 ± 12,06 63,3 ± 11,71
Femmes, n (%) 494 (21,1) 532 (22,7) 499 (21,4)
FEVG (%) 28,5 ± 5,7 28,4 ± 5,7 28,3 ± 5,7
Cause ischémique, n (%) 1 335 (57,1) 1 295 (55,3) 1 300 (55,7)
Cause non ischémique, n (%) 1 005 (42,9) 1 045 (44,7) 1 036 (44,3)
NYHA II, n (%) 1 498 (64,0) 1 497 (64,0) 1 441 (61,7)
NYHA III, n (%) 789 (33,7) 803 (34,3) 849 (36,3)
NYHA IV, n (%) 53 (2,3) 38 (1,6) 46 (2,0)
PAS (mmHg) 124 ± 19 124 ± 18 123 ± 18
NT-proBNP en pg/ml (extrêmes) 1 193 (640-2 351) 1 167 (627-2 173) 1 223 (634-2 194)
DFG ml/mn/1,73 m² 74 ± 27 74 ± 23 74 ± 22
Bêtabloquants, n (%) 2 152 (92,0) 2 133 (91,2) 2 147 (91,9)
Anti-aldostérone, n (%) 856 (36,6) 864 (36,9) 882 (37,8)
46
ACC 2016 - D’après McMurray JJ et al., Late Breaking Clinical Trials V, actualisé
v La Lettre du Cardiologue
• Suivi moyen : 36,6 mois • Patients avec premier événement du critère primaire : – Groupe énalapril + aliskirène : 770 patients (32,9 %) – Groupe aliskirène : 791 patients (33,8 %) – Groupe énalapril : 808 patients (34,6 %)
• (énalapril + aliskirène) vs énalapril : HR : 0,93 ; IC95 : 0,85-1,03 supériorité non démontrée
• Aliskirène versus énalapril : HR : 0,99 ; IC95 : 0,90-1,10 Non-infériorité non démontrée,
supériorité non démontrée
Étude ATMOSPHERE : résultats principaux 47
ACC 2016 - D’après McMurray JJ et al., Late Breaking Clinical Trials V, actualisé
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Étude ATMOSPHERE : résultats sur le critère primaire 48
ACC 2016 - D’après McMurray JJ et al., Late Breaking Clinical Trials V, actualisé
0
10
20
30
40
50
0 180 360 540 720 900 1 080 1 260 1 440 1 620 1 800
Taux
cum
ulé
d’év
énem
ents
(%)
Temps depuis la randomisation (jours) Patients à risque Association Aliskirène Énalapril
Association versus énalapril HR (IC95) = 0,934 (0,846-1,030) p = 0,1724
Aliskirène versus énalapril HR (IC95) = 0,994 (0,902-1,097) p = 0,9118
273 282 281
456 474 452
689 681 679
2 340 2 340 2 336
895 888 866
1 085 1 064 1 044
2 137 2 127 2 128
1 959 1 934 1 947
1 562 1 510 1 513
1 307 1 288 1 268
1 809 1 761 1 766
Association Aliskirène Énalapril
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• Augmentation des événements indésirables dans le groupe association vs le groupe énalapril : – Hypotension symptomatique : 13,8 % versus 11,0 % ; p = 0,005 – Augmentation de la créatininémie : 4,1 % versus 2,7 % ; p = 0,009 – Hyperkaliémie : 17,1 % versus 12,5 % ; p < 0,001
Étude ATMOSPHERE : résultats en termes d’événements indésirables
49
ACC 2016 - D’après McMurray JJ et al., Late Breaking Clinical Trials V, actualisé
v La Lettre du Cardiologue
• Dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée, par rapport à l’énalapril : – l’aliskirène seul n’est ni supérieur ni inférieur pour améliorer
le pronostic : l’aliskirène ne peut constituer une alternative en cas d’intolérance aux IEC
– l’aliskirène associé à l’énalapril n’est pas supérieur pour améliorer le pronostic et cette association augmente le risque d’événements indésirables : l’aliskirène ne doit pas être associé aux IEC
Étude ATMOSPHERE : synthèse 50
ACC 2016 - D’après McMurray JJ et al., Late Breaking Clinical Trials V, actualisé
v La Lettre du Cardiologue
• François Diévart déclare des honoraires pour des conférences ou des conseils pour les laboratoires : Alliance BMS-Pfizer, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, DaiichiSankyo, Ménarini, Pfizer, Sanofi-Aventis France, Servier.
• Maxime Guenoun déclare avoir des liens d’intérêts avec Bayer Healthcare.
Déclaration publique des liens d’intérêts 51