TIROIDES CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA.
USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA...
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USO SEGURO DE MEDICAMENTOS
FARMACOCINETICA CLINICACESAR GARCIA CASALLAS
MEDICINA INTERNAFARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
[RECEPTOR]
FARMACOCINÉTICA
TEJIDO
PLASMA
BIOTRANSFORMACIÓNELIMINACIÓN
ORINAHECES/BILIS
ADMINISTRACIÓN
LADME
FARMACODINÁMIA
UNIÓNRECEPTOR
EFECTO TOXICOEFECTO TERAPÉUTICO
DEGRADACIÓN INTRACELULAR
UNIÓNCOMPETITIVA
FARMACOCINÉTICA
Es la rama de la Farmacología que estudia el paso del Fármaco a través del organismo en función del tiempo y de la dosis.
Comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de los Fármacos.
4
FARMACOCINETICA CLINICA
Individualización del régimen de dosificación
Detección de interacciones Alteraciones de la biodisponibilidadResistencia al tratamientoRespuesta ineficaz Intoxicaciones
Consideraciones al diseñar la pauta de administración de un
fármaco• Características de la enfermedad• Eficacia y toxicidad del fármaco• Características farmacocinéticas del fármaco y
factores que puedan alterarlas.• Vía de administración.• Forma Farmacéutica que se va a utilizar.• Conveniencia de facilitar el cumplimiento
terapéutico.• Binomio costo/beneficio.
Forma FarmacéuticaForma Farmacéutica
Sólidas:Sólidas:
GrageasGrageas
TabletasTabletas
ParchesParches
CápsulasCápsulas
ComprimidosComprimidos
PolvosPolvos
OvulosOvulos
SupositoriosSupositorios
Forma FarmacéuticaForma Farmacéutica
Líquidas: Inyectables
Soluciones
Jarabes
Suspensiones
Aerosoles
Biodisponibilidad oral Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral
que alcanza la circulación sistémica
Se puede expresar como:
% de la dosis administrada y fracción biodisponible f
MEDICAMENTO FARMACO
Factores que condicionan la magnitud de la absorción
Metabolismo de primer paso.
Dosis de Fármaco
Concentración de fármaco libre
en el agua extracelular
Concentración de fármacoen el sitio de acción
Ocupación del receptor
Intensidad delefecto farmacológico
BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática
METABOLITOS - inactivos - activos
EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática
EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular
- reabsorción pasiva
UNIÓN A PROTEINASPLASMÁTICAS - albúmina
UNIÓN Y ALMACENAMIENTOEN TEJIDOS - proteínas - grasa
Absorción
Distribución de los fármacosDistribución de los fármacos
Agua intracelularAgua intracelular
OrinaOrina
PlasmaPlasma Agua intersticialAgua intersticial
5%5% 15%15% 40%40%
Vía Vía i.vi.v
Vía Vía oraloral
3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L
F. Unido F. unido F. unido F. Unido F. unido F. unido
F.F.
librelibre
F.F.
liblibrere
F. F.
librelibre
Membrana celularMembrana celularHígadoHígado RiñónRiñón
HecesHeces SudorSudorSalivaSaliva
Leche, etcLeche, etc..
Endotelio capilarEndotelio capilar
Volumen de distribución. Volumen de distribución. Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para
alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea.
Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea.
Vd = Dosis i.v. Vd = Dosis Cp Cp0
Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)
Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos
Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos
Volumen de distribución (L/Kg)
fármaco
Plasma0,05 L/kg
0,05 - 0,10,1 - 0,2 Heparina, Insulina
Warfarina, Furosemida
Líquido extracelular
(0,2 L/kg)
0,2 – 0,4 Amikacina, Tubocurarina
Agua corporal total(0,55 L/kg)
0,55 -11 -22 – 5> 10
Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam,
Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina
ComplejoFármaco-proteína
ComplejoFármaco-proteína
Fármacolibre
Proteína+
Sitio deACCIÓNej. • pared capilar• membrana celular• sitio intracelular
Sitio deELIMINACIÓNej. • Filtración glomerular• secreción renal tubular• biotransformación hepática•secreción biliar
k1 k2
Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica
y clearance renal
2.- Desplazamiento competitivoa.- entre Fármacos b.- por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos)
Efecto farmacológico del fármaco desplazado
3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis
BIOTRANSFORMACION
ACTIVACION DESACTIVACION
UTILIDADTERAPEUTICA
TOXICIDAD
activo
inactivo
inactivo
tóxico
profármaco
Fármaco activo
SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIONBIOTRANSFORMACION
XENOBIOTICO
Polar
es
Muy Polares
Lipofílicos
lábiles
Lipof
ílicos
esta
bles
REACCIONES DE FASE I
CONVERSION METABOLICA
REACCIONES DE FASE II
CONJUGACIONES
ACUMULACION YSECUESTRO
TISULAR(ADIPOCITOS)
ELIMINACION•RIÑON
•FILTRACION
Productos Polares
Pro
du
cto
s d
e A
lta
hid
roso
lub
ilid
ad
ELIMINACION•HIGADO
•BILIS
Eliminación de los fármacos:Eliminación de los fármacos:
Intactas RiñónRiñónSaliva, sudor, leche, lágrimasSaliva, sudor, leche, lágrimasPulmonesPulmones
MetabolitosHígadoHígado
RiñónRiñónTracto G.ITracto G.IPulmonesPulmonesPielPiel
HecesHeces
FiltraciónFiltración Secreción activaSecreción activa
BilisBilis
RiñónRiñón
Riñón Forma intactaForma intactametabolitosmetabolitos
Excreción urinaria % de la dosis administrada que se elimina en forma intacta
(no metabolizada) por el riñón.
Funcion renal / Funcion hepáticaFuncion renal / Funcion hepáticaClearance renal Clearance hepático Clearance Clearance renal Clearance hepático Clearance
sistémicosistémico(Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de (Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de
tiempo)tiempo)
Ejemplos: %
Nifedipina Nifedipina 0 %0 %
Warfarina Warfarina 3 %3 %
Acetaminofén Acetaminofén 3 %3 %
Eritromicina Eritromicina 12 %12 %
Digoxina Digoxina 60 %60 %
Furosemida Furosemida 66 %66 %
Amikacina Amikacina 98 %98 %
Litio Litio 95 %95 %
AmpicilinaAmpicilina 82 %82 %
Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea
eliminada del torrente sanguíneo.,
Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente
en el cuerpo en un momento dado. en el cuerpo en un momento dado.
Tiempo medio de eliminación, T½ o vida media:
Constante de eliminación (Kel)
Fracción o porcentaje del fármaco eliminado por unidad de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción por hora o por min.
Ejemplo:Ejemplo:
Kel = 0,15 h-1. Significa que en cada hora se elimina un 15 % de la cantidad del fármaco presente en el cuerpo (o en la sangre que se supone que está en equilibrio en todos los líquidos donde tiene acceso))
TiempoTiempo(horas)(horas)
Cantidad de Cantidad de drogadroga
en el cuerpoen el cuerpo
Cantidad Cantidad eliminadaeliminada
FracciónFracción
00 10001000 - -
11 850850 150 0.15
2 723723 127 0.15
3 614614 109 0.15
4 522522 92 0.15
5 444444 78 0.15
6 377377 64 0.15
Se administra por vía i.v. 1000 mg de un fármaco que tiene una Kel= 0,15 h-1
Parámetros farmacocinéticos después de una administración VO.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo después de la administración (h)
Co
nce
ntr
aci
ón
pla
smá
tica
(µ
g/m
l)
Concentración al pico(Cmax)
Tiempo al pico de la Concentración (tmax)
Área bajo la curvaDe la Conc. Vs Tempo
(AUC)
Vida media de eliminación (t1/2)
Parámetros farmacocinéticos después de una administración i.v.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo después de la administración (h)
Con
cent
raci
ón p
lasm
átic
a (
µg/
ml)
Volumen de distribución(Vd)
DepuraciónCl
t1/2
AUC
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100
AUC oral
AUC i.v.
Fármaco i.v.
Fármaco p.o.
Con
cent
raci
ón P
lasm
átic
a
Tiempo
Vías de administración y formas farmacéuticas / velocidad de absorción
Biodisponibilidad oralFármaco % f
Ácido Valproico 100 1
Acetaminofén 88 0.88
Ampicilina 35 0.35
Gentamicina 0 0
Fenobarbital 100 1
Ciprofloxaciona 95 0.95
Cinética y Orden de ReacciónVELOCIDAD
fármaco A fármaco B
- dA ó + dB dt dt
• Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo)
• El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar
CONSTANTE DE VELOCIDAD• El orden de una reacción se refiere a la forma por
la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico.
Reacciones de Orden Cero• Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera
constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como:
(1)
0kdt
dA
A
m = - k0
A0
t
donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de fármaco a t = 0
00 AtkA 0
021
5,0
k
At
Dosisadministrada
(velocidad de salida)
Absorción
KabFármaco en el
cuerpo
Distribución
Eliminación
Kel
velocidad de salida(Cleareance)
Dosis I.V. Fármaco en el
cuerpo
Salida
Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso
(velocidad de entrada)
Modelo de 1 compartimiento
Vía intravenosa dosis únicaModelo de 1 compartimiento
Grafica aritméticaGrafica aritmética Grafica semilogarítmicaGrafica semilogarítmica
0 2 4 6 8 10
100
75
50
25
Con
cent
raci
ón d
el f
árm
aco
en p
lasm
a (µ
g/m
l)
Tiempo (h)Tiempo (h)
107.55.0
2.5
1.00.750.5
0.25
Tiempo (h)Tiempo (h)
0 2 4 6 8 10
Con
cent
raci
ón d
el f
árm
aco
en p
lasm
a (µ
g/m
l)
CONSTANTE DE VELOCIDAD
Reacciones de Primer Orden• Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera
proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como:
(2)
• donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo-1 (ej. hr-1)
Akdt
dA
ln A
m = - k
A0
t
kteAA 0
021
693,0
kt
0lnln AktA
Modelo de 2 compartimientos
Dosisadministrada
Absorción
Ka
Fármaco en el compartimiento
central
Distribución
Eliminación
Kel
velocidad de entradaFármaco en el compartimiento
periférico
Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min):Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min):
velocidad de salida
Dosis IV Fármaco en el compartimiento
central
salida
Fármaco en el compartimiento
periférico
velocidad de salida (Cleareance)
0 2 4 6 8 10 12
32
16
8
4
2
1
Cop
Tiempo (horas)
Con
cent
raci
ón p
lasm
átic
ade
l fár
mac
o (
g/m
l)
T1/2
Fase de distribución y redistribución
T½()
Fase de eliminación
T½()
Comparti- miento central
Compartimiento periférico
Parámetros FarmacocinéticosParámetros Farmacocinéticos
0pC
dosisVd
ee KKt
693,02ln2/1
2/1
693,0
t
VdKVdCl e
Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de un Fármaco
0,7 x Vd 0,7 x Vd
ClCl
t½ =t½ =
Cl = 10 Cl = 10 L/minL/min
Cl = 25 Cl = 25 L/minL/min0,7 x Vd 0,7 x Vd
ClCl
t½ =t½ =
0,7 x 0,7 x (1000L) (1000L)
10L/min10L/min
= 70 min= 70 min0,7 x (500L) 0,7 x (500L)
25L/min25L/min
= 14 min= 14 min0,693 0,693 0,7 0,70,693 0,693 0,7 0,7
Vd = 1000 LVd = 1000 L
filtrofiltrobomba
Vd = 500 LVd = 500 L
bombabomba filtrofiltro
Dosis de Mantenimiento:
Es la cantidad del fármaco que se administra en función de la metabolización y excreción
del mismo, permite mantener una concentración plasmática estable (meseta), por tanto se calcula en base al Clearance
sistémico del Fármaco.
Se administra en infusión continua o bolos periódicos.
Estado de meseta- Se alcanza después de aprox. 5 t1/2- Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis
Concentraciones de meseta- Proporcionales al intervalo dosis-dosificación- proporcionales a l tiempo medio
Fluctuaciones- Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media- Amortiguadas por la absorción lenta
Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)
Co
nc
entr
ac
ión
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6
C
Dosis: 300mg Teofilina I.V. (t½ = 6 horas Vd = 30L)
NºNºDosisDosis
112233445566778899
nn
n + 1n + 1
300300450450525525562.50562.50581.25581.25590.63590.63595.31595.31596.66596.66598.83598.83
600600
600600
1010151517.5017.5018.7518.7519.3819.3819.8919.8919.8419.8419.9219.9219.9619.96
2020
2020
150150225225262262281.25281.25290.63290.63295.31295.31297.66297.66298.83298.83299.41299.41
300300
300300
5.05.07.507.508.758.759.389.389.699.699.849.849.929.929.969.969.989.98
1010
1010
150150225225262262281.25281.25290.63290.63295.31295.31297.66297.66298.83298.83299.41299.41
300300
300300
Cantidad Cantidad eliminada (mg) eliminada (mg)
Cp Cp mg/Lmg/L
Cantidad Cantidad O hs (mg)O hs (mg)
Cp Cp mg/Lmg/L
Cantidad Cantidad O hs (mg)O hs (mg)
• Dosis de carga: Cantidad del fármaco que se administra para alcanzar rápidamente la concentración efectiva, mas no así alcanzar el estado de meseta.
Vd = Dosis . Vd x Cp deseada = Dosis Cp deseada.
Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)
Co
nc
entr
ac
ión
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6
Cuando la cantidad quesale (Cl · Cp) iguale a la que entra(Q), la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión.
Esta concentración denominada en equilibrio (CpE) o nivel estable (Css) y depende directamente de la velocidad de infusión e inversamente del aclaramiento:
Donde Q es la velocidad de infusión
Velocidad constante de administración (i.v.)
Cp= Vad/ClCp= 100 mg/h / (0.2 h-1 * 20 L)Cp= 25 mg/L
Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de urgencia con un antibiótico con las siguientes características:
I.V.• Esquema de administración• Dosis de carga
Cmax = 80 mg/LtCmin = 20 mg/Lt
Vd = 3 L/kgt1/2 = 8 h
APLICACION DE CONCEPTOSAPLICACION DE CONCEPTOS
APLICACION DE CONCEPTOSAPLICACION DE CONCEPTOS
70 Kg
• Dosis de Carga: Cmax*Vd: 80 mg/L*3L/Kg*70 Kg= 16.8 g
Cmax = 80 mg/LtCmin = 20 mg/Lt
Vd = 3 L/kgt1/2 = 8 h
Cp= Vad/ClVad= Cp * ClVad= 50 mg/L * Ke*Vd
t1/2= 0.7/ KeKe= 0.7/t1/2Ke= 0.7/8 hKe= 0.0875 h-1
Vad= 50 mg/L * 0.0875 h-1 * 3L/kgVad= 50 mg/L * 0.2625 L/h KgVad= 13.1 mg/kg /hVad= 918 mg/hVad= 22 g en 24 h en infusión continuaDosis= 7.3 g c/8h
• Esquema de administración
Papel de la Farmacocinética Clínica
Monitorización según el Paciente
GRACIAS
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