UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE …...Op 28 september 2013 werd ‘s ochtends op de...
Transcript of UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE …...Op 28 september 2013 werd ‘s ochtends op de...
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2016-2017
MANAGEMENT VAN HET PAARD MET CUSHING
door
Marith BECK
Promotor: dr. Laurence Lefère Klinische casusbespreking in het
Medepromotor: dr. Barbara Broux kader van de masterproef
© 2017 Marith Beck
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de
juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze
masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of
verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de
masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de
masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2016-2017
MANAGEMENT VAN HET PAARD MET CUSHING
door
Marith BECK
Promotor: dr. Laurence Lefère Klinische casusbespreking in het
Medepromotor: dr. Barbara Broux kader van de masterproef
© 2017 Marith Beck
VOORWOORD
“A horse is the projection of peoples’ dreams about themselves – strong, powerful, beautiful – and it
has the capability of giving us escape from our mundane existence.”
Pam Brown.
Mijn promotor dr. Laurence Lefère werkt elke dag met deze prachtige dieren en vormt door al haar
kunde en kennis een inspiratiebron voor mij als toekomstige dierenarts. Ik was dan ook verheugd dat
zij met mij op pad ging om deze klinische casus in het kader van de masterproef tot stand te brengen,
waarvoor ik haar hartelijk dank.
Onmisbaar was ook het enthousiasme en de goeie moed van mijn mama om me telkens weer aan te
sporen om mijn dromen te verwezenlijken.
Soms zat de steun en toeverlaat ook in een klein hoekje. Brainstormen met vrienden gaf me net dat
ontbrekende puzzelstukje in dit geheel.
Dank jullie wel!
Marith Beck
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING………………………………………………………………………………………………..1
1 INLEIDING………………………………………………………………………………………….……….…2
2 CASUS……………………………………………….………………………………………………………...3
2.1. ANAMNESE……………………………………………………………………………………………...3
2.2. ALGEMEEN ONDERZOEK…………………………………………………………………………….3
2.3. SPECIFIEK ONDERZOEK……………………………………………………………………………..4
2.3.1. Bloedonderzoek……………………………………………………………………………………...4
2.3.2. Radiografie……………………………………………………………………………………………5
2.4. DIAGNOSE……...……………………………………………………………………………………….5
2.5. BEHANDELING………………………………………………………………………………………….5
3 LITERATUURSTUDIE…………………………………………………………………….………………….7
3.1. EPIDEMIOLOGIE………………………………………………………………………………………..7
3.2. ANATOMIE……………………………………………………………………………………………….8
3.3. ETIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE…………………………………………………...……...……9
3.4. SYMPTOMEN…………………………………………………………………………………………..11
3.5. DIFFERENTIAALDIAGNOSE………………………………………………………………………...14
3.6. DIAGNOSE……………………………………………………………………………………………..15
3.7. BEHANDELING…………………………………………………………………………………...…...21
4 DISCUSSIE………………………………………………………………………………………….……….25
REFERENTIES………………………………………………………………………………………………...27
1
SAMENVATTING
Bij een 15-jarige merrie werd in het begin van de herfst plots optredende hoefbevangenheid gezien.
Aangezien er geen aanwijsbare oorzaak was, werd het paard verdacht van pituitary pars intermedia
dysfunction (PPID). Aan de hand van basale plasma ACTH-bepaling kon deze diagnose bevestigd
worden. Behandeling met pergolide werd ingesteld. Na 1 maand werd een herevaluatie uitgevoerd
waaruit bleek dat de ACTH-waarde nagenoeg genormaliseerd was. Ook de laminitis stabiliseerde na
verloop van tijd door aangepast management (beperkt voeder en weidegang), medicamenteuze
therapie met acepromazine, fenylbutazone en acetylsalicylzuur en een aangepast beslag.
Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID) of de ziekte van Cushing is een vaak voorkomende
endocriene stoornis van de pars intermedia van de hypofyse die vooral oudere paarden treft. Het is een
progressieve neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door een hyperplasie en een
hypertrofie van de pars intermedia. De prevalentie in de hedendaagse geriatrische paardenpopulatie
wordt geschat op 30 procent. De ziektetekens die het vaakst worden opgemerkt zijn hirsutisme,
hoefbevangenheid, lethargie, spieratrofie, abnormale vetverdeling (‘pot-bellied’ uitzicht),
polyurie/polydipsie, opportunistische infecties en hyperhydrosis. Ook andere symptomen zoals
zenuwstoornissen, verminderde vruchtbaarheid en gedragsveranderingen kunnen in mindere mate
voorkomen. Diagnose wordt meestal gesteld aan de hand van basale plasma ACTH-bepaling. Hierbij
moet rekening gehouden worden met de seizoensvariatie in de activiteit van de hypofyse om vals
positieve resultaten te voorkomen. Ook de klinische symptomen en de anamnese worden in het
achterhoofd gehouden bij het bepalen van de diagnose van PPID. Er zijn nog tal van andere
diagnostische testen voorhanden maar deze worden minder frequent aangewend. Medicamenteuze
behandeling berust op het gebruik van de dopamine agonist pergolide mesylate. In sommige gevallen
worden cyproheptadine, bromocryptine en trilostane aangewend. Het bestrijden van de symptomen,
alsook voldoende aandacht voor voeding en management als ondersteunende maatregelen zijn, naast
medicamenteuze therapie, essentiële onderdelen voor de behandeling van PPID bij het paard.
Key words: geriatrisch paard - hypofyse - hirsutisme - ACTH – pergolide
2
1. INLEIDING
Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID) of de ziekte van Cushing is een vaak voorkomende
neurodegeneratieve aandoening die vooral optreedt bij oudere paarden. Het is een chronisch
progressieve ziekte die berust op een endocriene stoornis van de hypofyse. Deze dysfunctie gaat
gepaard met een adenomateuze hyperplasie en hypertrofie van de pars intermedia van de hypofyse.
Dit wordt pars intermedia dysfunction of PID genaamd. De ziekte van Cushing wordt ook gezien bij
mensen en honden. Doordat de ziekte bij het paard niet helemaal gelijkaardig verloopt als bij de mens
en de hond is PPID een meer correcte naam voor Cushing’s syndroom bij het paard (McFarlane, 2011).
Bij het paard evenzeer als bij de hond is de ziekte gebaseerd op verhoogde cortisol levels. Maar zowel
de klinische en pathogenetische kenmerken vertonen verschillen bij beide diersoorten. Ook de
therapeutische behandeling vraagt een andere insteek (Fey, 1998).
PPID kende de voorbije decennia een heuse opmars. De aandoening evolueerde over de jaren heen
van een onbeduidende ziekte tot de wereldwijd frequentst voorkomende endocrinopathie bij het
geriatrische paard (Durham, 2014). Als gevolg daarvan werd gezocht naar snellere diagnostische
technieken en betere behandelingsmethoden voor het syndroom. Het aandeel oudere paarden in de
populatie neemt elk jaar toe en hiermee gepaard gaande stijgt de prevalentie van PPID (McFarlane,
2011). Paarden worden meer en meer gezien als echte metgezellen voor het leven. De dieren worden
langer aangehouden en de emotionele waarde van deze paarden voor hun houders neemt toe
(Durham, 2016). Hieruit volgt dat eigenaars meer op de hoogte zijn van alles omtrent PPID en deze
mensen er in slagen om de symptomen bij hun geliefde paard sneller op te pikken (McFarlane, 2011).
De meest voorkomende symptomen van het syndroom van Cushing zijn hirsutisme, depressie,
spieratrofie, gewichtsverlies, laminitis, opgezette buik ‘pot belly’, abnormale vetverdeling,
polyurie/polydipsie en chronische infecties (McGowan, 2003; McFarlane, 2011; Durham, 2014).
Hirsutisme wordt het snelst opgemerkt door eigenaars en zou pathognomonisch zijn voor PPID
(McGowan, 2013). Maar diagnose wordt meestal gesteld aan de hand van basale plasma ACTH-
bepaling, rekening houdend met de seizoensvariatie. De behandeling berust op medicamenteuze
therapie gecombineerd met symptoombestrijding. Correcte voeding en management aangepast aan
het individu zijn essentiële onderdelen hierbij. Ongeacht de onomkeerbaarheid van de aandoening
kunnen aangetaste paarden met de juiste behandeling en opvolging nog jarenlang een kwaliteitsvol
leven leiden (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013).
Het syndroom van Cushing kan eveneens ontstaan door tal van andere redenen. Onder andere door
een langdurige behandeling met corticosteroïden, afwijkingen van de hypothalamus, een overproductie
van cortisol ter hoogte van de bijnier en tumorale productie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH)
buiten de hypofyse (Broux et al. , 2013).
3
2. CASUS
2.1. ANAMNESE
Het betreft een Engelse volbloedmerrie van 15 jaar oud (°26 februari 1998) (Fig. 1).
Fig. 1. De patiënt in 2012.
Op 28 september 2013 werd ‘s ochtends op de weide plots een stijve en moeilijke gang vastgesteld.
Het paard verbleef toen al 3 dagen op de weide. Er was nog een ander paard aanwezig zonder
symptomen. Bij goed weer bleven de paarden meerdere dagen op de weide. Bij slecht weer op stal met
stro. Weidegang werd opgebouwd in de lente. De paarden kregen steeds 2 maaltijden krachtvoer (+-
0,5 kg/maaltijd) per dag en elke dag extra wortelen, een appel of in de winter af en toe een biet. Hooi
werd ad libitum verschaft maar was deels afhankelijk van de hoeveelheid gras. Het paard werd op
recreatief niveau gebruikt voor jumping. Er werden geen verdere symptomen of problemen opgemerkt
en er was geen voorgeschiedenis van hoefbevangenheid. Het paard was al in het bezit van de eigenaar
sinds 6-jarige leeftijd.
2.2. ALGEMEEN ONDERZOEK
Reeds in stap vertoonde het paard pijn en een onregelmatige gang. Op de rechtervoet was het manken
beter zichtbaar dan op de linkervoet. Ook werd duidelijk pulsatie gevoeld, rechts weer duidelijker dan
links. Ook het nijpen met de hoeftang gaf op beide voeten (vooral rechts) reactie. Supraorbitale
vetophoping werd opgemerkt, alsook lethargie. Verder zag het paard er in vrij goede conditie uit.
Ademhaling, pols, temperatuur en mucosae waren normaal.
4
2.3. SPECIFIEK ONDERZOEK
2.3.1. Bloedonderzoek
Bloed werd genomen om te testen voor PPID. Een verhoogde waarde van ACTH werd vastgesteld (Fig.
2).
Fig. 2. Initiële bloeduitslag basale plasma ACTH-bepaling.
Door de verhoogde waarde van ACTH werd de patiënt verdacht van Pituitary pars intermedia
dysfunction. Behandeling met pergolide (1 mg per dag, Prascend®) werd ingesteld gedurende 1
maand. Na 1 maand medicatie werd opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd. De ACTH-waarde was
nu nagenoeg genormaliseerd (Fig. 3).
Fig. 3. Bloeduitslag basale plasma ACTH-bepaling na 1 maand behandeling met pergolide aan
een dosis van 1 mg per dag.
5
2.3.2. Radiografisch onderzoek
Op 9 november 2013 werden radiografische opnames genomen van de beide voorhoeven. Op beide
voorvoeten werd een lichte kanteling van het hoefbeen gezien. Aan de rechtervoet was deze kanteling
groter dan aan de linkervoet. In samenwerking met de vaste hoefsmid werd een speciaal beslag
geplaatst aan de hand van de gevonden vaststellingen op de RX-foto’s (Foto’s zijn niet meer
voorhanden).
2.4. DIAGNOSE
De diagnose van pituitary pars intermedia dysfunction werd gesteld aan de hand van basale plasma
ACTH-bepaling. Normalisatie werd gezien na 1 maand behandeling met Prascend. De met PPID
geassocieerde (chronische) laminitis werd vastgesteld aan de hand van radiografische opnames van
de beide voorvoeten.
2.5. BEHANDELING
Op 28 september 2013 werd direct de behandeling ingesteld met acepromazine (2x/dag, 0,067 mg/kg
LG, Placivet®) en fenylbutazone per oraal 2x/dag (2,2 mg/kg LG, Butagran®). Hierbij moet vermeld
worden dat het geen voedselproducerend paard bedroeg. De merrie bleef op stal in een dikke laag stro
en met enkel hooi en water. Twee keer per dag werden haar benen 20 minuten gekoeld met ice packs.
Na een week was er nog steeds geen beterschap en werd een aderlating gedaan. Met een katheter
van 14 gauge werd 3 liter bloed verwijderd. De behandeling werd verder gezet met Butagran® (2x/dag),
Acetylsalicylzuur (500 mg, 2x/dag, Aspirine®) en Placivet® (2 ml, 2x/dag). Hierna werd bloed genomen
voor basale plasma ACTH-bepaling waaruit na enkele dagen bleek dat de ACTH-waarde sterk
verhoogd was. Verdere behandeling met pergolide (0,002 mg/kg LG per dag, Prascend®) werd
ingesteld. Onder de hoeven werden frog pads geplaatst voor extra steun.
Door de sterke vermagering van het paard werd op 22 oktober 2013 een voedingsadvies aangevraagd
op de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. Aan de hand van de gegevens over gewicht, leeftijd en
arbeid werd de dagdagelijkse energiebehoefte tijdens herstel van de patiënt geschat op 4,11 Ewpa. De
lichaamsconditiescore bedroeg op dat moment 4/9 en het gewicht 466 kg. Het ideale lichaamsgewicht
werd geraamd op 520 kg. Als rantsoen tijdens herstel werd voorgesteld om ten minste 9,5 kg hooi van
goede kwaliteit, 20 ml Hoof Sound en 45 gram Cavalor Nutri Plus aan te bieden, verdeeld over ten
minste 3 maaltijden per dag. Zodra het paard het ideale lichaamsgewicht bereikt had en de arbeid terug
werd opgenomen mocht dit rantsoen uitgebreid worden tot 750 gram Cavalor fiber Force, minimum 8,5
kg hooi van goede kwaliteit, 20 ml Hoof Sound en 40 gram Cavalor Nutri Plus per dag.
6
Fig. 4. De patiënt in oktober.
Op 9 november 2013 werden radiografische opnames genomen van beide voorhoeven en werd in
samenwerking met de hoefsmid een speciaal beslag geplaatst om de teen zoveel mogelijk te ontlasten
en de spanning op de buigpezen te beperken. De medicatie werd hierna langzaam afgebouwd over
een periode van 14 dagen. De eerste week werd de dosis gehalveerd (Butagran® 5 gram 1x/dag,
Aspirine® 500 mg 1x/dag, Placivet® 2 ml 1x/dag). De 2e week werd om de dag deze dosis gegeven.
Fig. 5 a,b. Ontstekingsvocht zichtbaar na kappen.
7
Fig. 6 a,b,c. Aangepast beslag.
Er werd eveneens opnieuw een bloedstaal genomen (1 maand na start Prascend®). De ACTH-waarde
was nagenoeg genormaliseerd. Gezien de gunstige resultaten werd de medicatie verder toegediend
aan dezelfde dosis (1 mg/dag). Op 17 november 2013 mocht de merrie voor het eerst terug op de
weide. Weidegang werd opgebouwd tot maximum 1 uur per dag. De andere momenten van de dag
verbleef ze in haar stal of op de zandpiste met hooi. De voeding werd opgebouwd over een periode
van 14 dagen. Ook vaccinaties en ontworming werden nauw opgevolgd. Door het strikte management
kon zowel de laminitis als de PPID onder controle gehouden worden. De patiënt kwam mooi aan in
gewicht en mankte niet meer. Op 11 juli 2014 werd de merrie geëuthanaseerd door een ongeluk tijdens
een storm waarbij ze breuken opliep aan beide achterbenen.
3. LITERATUURSTUDIE
3.1. EPIDEMIOLOGIE
De prevalentie van PPID in de geriatrische populatie paarden wordt geschat op 15 tot 30 procent
(McFarlane, 2011; McGowan, 2008). Recente studies aan de hand van basale plasma ACTH
concentraties stelden een prevalentie van 21 procent voorop in een populatie paarden van 15 jaar en
ouder (McGowan, 2013). Eigenaars merkten in 14 tot 30 procent van de gevallen een afwijkend
haarkleed op (McFarlane, 2011; McGowan, 2008; Brosnahan, 2003). Twintig procent van de oudere
populatie testte positief voor PPID aan de hand van hun waarde van ACTH en alfa-MSH in plasma. Bij
80 procent van deze paarden werden in het verleden of op heden klinische symptomen van de PPID
waargenomen (McFarlane, 2011; McGowan, 2008).
Als belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van PPID wordt de leeftijd aangeduid. Zoals bij
andere neurodegeneratieve ziektes stijgt de prevalentie elk jaar met toenemende leeftijd. De
gemiddelde leeftijd van de aangetaste dieren bedraagt 18 jaar (Broux,et al., 2013). Maar ook jongere
paarden zijn vatbaar voor de aandoening (Orth et al., 1982). Sommige studies tonen aan dat het aantal
jongere dieren met PPID onderschat wordt. In bepaalde onderzoeken waren de helft van de
gediagnosticeerde paarden jonger dan 15 jaar. Er wordt geen geslachtspredispositie gezien
(McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). PPID kan bij merries aanleiding geven tot verminderde
vruchtbaarheid. Het effect op de vruchtbaarheid bij de hengst is tot nu toe niet beschreven (Hatazoe,
8
2015). Bij de mens daarentegen komt de ziekte vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (Deprez, 2014).
De aandoening wordt gezien bij verschillende rassen, zowel bij paarden als pony’s. Wel vermelden
sommige auteurs dat pony’s en morganpaarden vaker het slachtoffer worden van deze dysfunctie
(McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). Bij de hond daarentegen is er wel een raspredilectie. Kleine
hondenrassen zijn gevoeliger aan Cushing’s disease (Deprez, 2014). In tegenstelling tot de ziekte van
Parkinson bij de mens, die een gelijkaardig verloop kent als PPID bij het paard, is de geografische
distributie bij het paard tot op heden niet bestudeerd. Studies toonden aan dat in het geval van de ziekte
van Parkinson wel degelijk een regionale distributie gezien wordt in de Verenigde Staten (Wright, 2010;
McFarlane, 2011). Verder onderzoek is nodig naar eventuele gelijklopende omgevingsinvloeden die
zouden kunnen bijdragen tot de dopaminerge neurodegeneratieve veranderingen die voorkomen bij
deze ziekten bij de mens en het paard (McFarlane, 2011).
Als de totale paardenpopulatie bekeken wordt, wordt de prevalentie van PPID geschat tussen 0.15 en
0.5 procent (Deprez, 2014). Toenemende leeftijd in combinatie met de aanwezigheid van hirsutisme
zijn de belangrijkste factoren die in het achterhoofd gehouden moeten worden om de incidentie van
PPID te voorspellen (McGowan, 2013).
3.2. ANATOMIE
De hypofyse van het paard, ook wel de pijnappelklier genaamd, bestaat uit 4 lobben: pars distalis, pars
intermedia, pars tuberalis en pars nervosa. De pars nervosa staat gekend onder de naam
neurohypofyse en de drie overige lobben vormen samen de adenohypofyse. Voor de pathogenese van
PPID zijn vooral de pars intermedia en de pars distalis van belang. De pars distalis wordt opgebouwd
uit verschillende neuro-endocriene cellen terwijl de pars intermedia één enkel endocrien celtype bevat,
namelijk de melanotrope cellen. Deze endocriene cellen staan in voor de productie van de pro-
opiomelanocortine (POMC) en de hiervan afgeleide peptides. Dopaminerge neuronen, rechtstreeks
afkomstig van de hypothalamus, zorgen voor de innervatie van de pars intermedia van de hypofyse bij
het paard en hebben een remmende invloed op de functie van de melanotrope cellen. Thyrotropine
releasing hormoon (TRH), eveneens geproduceerd door de hypothalamus, heeft een stimulerende
invloed op de activiteit van de hypofyse (Broux et al., 2013, McFarlane, 2011, Orth et al.,1982).
9
3.3. ETIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE
De ziekte van Cushing of PPID wordt veroorzaakt door een dysfunctie van de pars intermedia van de
hypofyse. Door een samenspel met de hypothalamus worden via feedbackmechanismen hormonen
aangemaakt en afgegeven. In normale omstandigheden wordt pro-opiomelanocortine (POMC)
geproduceerd door de melanotrope cellen afkomstig van de pars intermedia en de corticotrope cellen
van de pars distalis. POMC is een precursor protëine die onder andere aanleiding geeft tot de productie
van adrenocorticotropine (ACTH). ACTH wordt gevormd door terugkoppelmechanismen via de directe
invloed van adrenocorticale steroïden en wordt verder afgebroken tot corticotropine like intermediate
lobe peptide (CLIP) en melanocyt-stimulerende hormonen (MSH) via prohormoon-convertase 2. Ook
beta-endorfine (beta-END), lipotropines en verschillende andere kleine peptiden ontstaan uit POMC.
De serine proteases prohormoon-convertase 1 (PC1) en prohormoon-convertase 2 (PC2) staan in voor
de verdere opsplitsing van POMC in deze bovengenoemde kleinere peptides (Fig. 7) (McFarlane, 2011;
Broux et al., 2013).
Fig. 7. POMC processing pathway (Broux et al., 2013).
10
Bij het syndroom van Cushing treedt een hyperplasie en hypertrofie van de pars intermedia op (Fig. 8
a,b). Een toenemende vrijstelling van MSH, beta-END en ACTH wordt gezien. Door het ontbreken van
een glucocorticoïd receptor in de pars intermedia van de hypofyse is er geen negatieve feedback op
de adrenocorticale steroïden. Hierdoor kan de productie en vrijstelling van ACTH ongeremd doorgaan.
De enige belemmering die deze voortbrenging en uitscheiding van ACTH kan tegenhouden, is linea
recta via neuronale weg afkomstig van de hypothalamus. Dopamine speelt hier een essentiële rol als
belangrijkste remmende neurotransmitter. Een inhiberende invloed op de productie van POMC en een
verminderde vrijstelling van peptides afkomstig van POMC worden vastgesteld in de aanwezigheid van
dopamine. Indien deze remmende invloed van dopamine niet voorhanden is, zal een overmaat aan
ACTH en ACTH-afgeleide peptides gezien worden (Broux et al., 2013; McFarlane, 2011).
Verscheidene data wezen uit dat PPID een degeneratieve aandoening is van de dopaminerge
neuronen die leidt tot een verminderde productie van dopamine en hieruit voortkomend een verhoogde
productie van POMC, POMC-afgeleide peptides en uiteindelijk als belangrijke element ACTH
(McFarlane, 2007; Broux et al., 2013). Tot op heden is de precieze oorzaak van deze
neurodegeneratieve veranderingen onbekend. Sommige onderzoeken duiden oxidatieve stress aan als
de belangrijkste factor die leidt tot neuronale schade en celdood. De ziekte van Parkinson bij de mens
vertoont veel gelijkenissen met PPID bij het paard. Verder onderzoek naar PPID zou veel informatie
kunnen verschaffen over de gelijklopende neurodegeneratieve ziekte bij de mens (Broux et al., 2013;
McFarlane, 2007).
Fig. 8 a,b. Hypofyse adenomen bij het paard (Dienst pathologie, faculteit diergeneeskunde Gent).
Bij paarden, net zoals bij de hond en de mens, wordt de activiteit van de pars intermedia mede bepaald
door het seizoen (Cordero, 2012). Als de daglengte korter wordt, wordt een verhoogde activiteit gezien.
Door dit mechanisme kunnen de dieren zich beter voorbereiden op de aankomende winterperiode. De
hoogste plasmaconcentraties van alfa-MSH en ACTH worden waargenomen in de herfst (augustus-
oktober) (Fig. 9 A,B) (McFarlane, 2004; McFarlane, 2011). Door dit seizoenale ritme van de pars
intermedia stijgt de kans op vals positieve testen in de herfst. De referentiewaarden moeten aangepast
worden per seizoen (Donaldson, 2005; McFarlane, 2011). Ook symptomen geassocieerd met PPID
zoals laminitis zouden meer (vaker in de herfst) of minder kunnen voorkomen afhankelijk van het
seizoen (McFarlane, 2011).
11
Fig. 9 A,B. Seizoensvariatie van POMC-afgeleide peptidehormonen bij paarden. Maandelijkse
concentratie in plasma van alfa-MSH (A) en ACTH (B) bij 22 normale paarden (McFarlane, 2011).
3.4. SYMPTOMEN
Tal van symptomen kunnen worden gezien bij paarden met PPID. In het vroege stadium zijn deze
ziekteverschijnselen vaak subtiel en worden ze toegeschreven aan het ouder worden van het paard
waardoor deze aanwijzingen niet altijd onderkend worden. Vroegtijdig diagnosticeren is belangrijk om
secundaire complicaties te vermijden maar het stellen van de diagnose kan in de prille fase een
moeilijke zaak zijn. Aangezien het een chronisch progressieve aandoening betreft, is het van essentieel
belang dat zowel dierenartsen als eigenaars aandachtig blijven voor de subtiele veranderingen bij het
geriatrische paard die mogelijk kunnen wijzen op PPID (McFarlane, 2011; Durham, 2014). Tot op heden
zijn de pathologische mechanismen van deze verscheidene ziektetekens ongekend (McFarlane, 2011;
Broux et al., 2013).
Symptomen die het vaakst voorkomen bij paarden met het syndroom van Cushing zijn hirsutisme,
hoefbevangenheid, lethargie, spieratrofie, hyperhydrosis en polyurie/polydipsie (Fig. 11) (McFarlane,
2011).
Hirsutisme is het vaakst voorkomende en meest specifieke klinische symptoom. Initieel kan dit zich
beperken tot lokale verkleuringen van de haren, latere rui, verharen in zones en het aanwezig blijven
van langere haren op de buik of ter hoogte van de achterbenen (McFarlane, 2011). In het latere stadium
wordt het typische lange krullende haarkleed (Fig. 10) gezien dat vermeld wordt als pathognomonisch
(McGowan, 2013). Hirsutisme zou bij 85 procent van de aangetaste dieren voorkomen en de positief
voorspellende waarde voor PPID bedraagt 90 procent (Broux et al., 2013; Deprez, 2014). Aangetaste
paarden kunnen overdreven zweten zonder noemenswaardige inspanning. Dit wordt hyperhydrosis
genoemd en zou te maken kunnen hebben met het lange haarkleed of met een verstoring van de
thermoregulatie (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013).
12
Fig. 10 Hirsutisme. Fig. 11. Pony met PPID.
(Dienst pathologie, Faculteit (www.ppidbijpaarden.nl)
Diergeneeskunde Ugent)
In tweede instantie moet laminitis vermeld worden als een zeer belangrijk en frequent voorkomend
teken (McFarlane, 2011). Donaldson et al. (2004) rapporteerde dat PPID werd vastgesteld bij 70% van
de paarden met hoefbevangenheid. Tegenwoordig worden paarden met plots optredende
hoefbevangenheid zonder duidelijke reden standaard getest op PPID (Broux et al., 2013). De
prevalentie voor laminitis bij EMS bedraagt tussen 50% en 80% (McGowan, 2010). Bij paarden met
PPID kunnen stalen genomen worden ter controle van de basale insuline concentratie. Aangezien het
voorkomen van laminitis geassocieerd zou zijn met hyperinsulinemie zouden hoge serum insuline
concentraties kunnen dienen als voorspellende factor of eventueel zelfs aanleiding geven tot
ontwikkelen van hoefbevangenheid (McFarlane, 2011). Bij hyperinsulinemie wordt ook een daling van
de prognose voor PPID gezien (McGowan, 2013). Het verband tussen hyperinsulinemie en PPID is tot
op heden nog niet volledig begrepen (Broux et al., 2013). Verder onderzoek naar de onderliggende
pathologische mechanismen is nodig.
Een veel gezien symptoom bij paarden met PPID is spieratrofie of sarcopenia. Voornamelijk de type 2
vezels van de spieren in de schouder-en gluteusregio worden afgebroken. Desondanks is sarcopenia
geen pathognomonisch ziekteteken. Spieratrofie komt ook voor onder fysiologische omstandigheden
bij het natuurlijke verouderingsproces (McGowan, 2008). Ook bij chronische inflammatoire
mechanismen en in het geval van insuline resistentie wordt spierafbraak gezien (McFarlane, 2011).
Vijftien tot 30 procent van de aangetaste paarden vertoont een abnormale vetdistributie. Karakteristiek
hierbij zijn de vetophopingen boven de ogen in de supraorbitale regio (Fig. 13). Ook op andere plaatsen
van het lichaam kan abnormale vetafzetting voorkomen, bijvoorbeeld in de nek of bovenaan de staart.
Deze abnormale herverdeling van vet gecombineerd met spieratrofie geeft het typische “pot-bellied”
uitzicht (Fig. 12) waaraan paarden met PPID herkend kunnen worden. De dieren hebben een duidelijke
hangbuik en vertonen weinig bespiering en vet aan de ribben, rug, schoft en bilregio. Het is tot op heden
onduidelijk of de herdistributie van lichaamsvet een oorzaak of juist een gevolg is. Verdere studies zijn
nodig om de onderliggende mechanismen hiervan aan het licht te brengen (McFarlane, 2011).
13
Fig. 12. “Pot-bellied” uitzicht bij PPID. Fig. 13. Supraorbitale vetophoping.
(Broux et al., 2013) (Broux et al., 2013)
Polyurie en polydipsie komt aan bod in ongeveer 30 procent van de gevallen (Donaldson, 2004;
McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). De onderliggende pathofysiologie is tot vandaag nog niet
onderkend. Mogelijke mechanismen zijn verlies van antidiuretisch hormoon door druk van de pars
nervosa, verhoogde dorst door hypercortisolemie en osmotische diurese door hyperglycemie en
glucosurie (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013).
Onderzoek van McFarlane (2010) gaf aan dat secundaire of opportunistische infecties drie keer meer
voorkomen bij paarden met het syndroom van Cushing (35%) dan bij gezonde, geriatrische paarden
(11%) (McFarlane, 2010, unpublished data; Glover, 2009). Aan de basis van de verminderde
immuunrespons ligt zowel de overmaat aan immunosuppressieve hormonen (o.a. alfa-MSH, beta-
endorfine en cortisol) als het effect van de stijgende leeftijd. Door deze immunosuppressie zijn de
paarden gevoeliger voor het ontstaan van sinusitis, parodontitis, pneumonie, abcessen en
dermatofilose (Glover, 2009, McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). Ook parasitaire infestaties zouden
sneller optreden (McFarlane, 2011).
Gedragsveranderingen zoals lusteloosheid en verminderde activiteit worden eveneens vermeld, zowel
in het initiële als in het finale stadium. Lethargie zou gebaseerd kunnen zijn op insuline resistentie, hoge
hoeveelheden van beta-endorfines in het plasma of eventueel secundair aan hoefbevangenheid door
pijn bij beweging (McFarlane, 2011). Reproductiestoornissen (bijvoorbeeld abnormale oestrus cyclus
of lage vruchtbaarheid) zouden gezien kunnen. Therapie met pergolide zou hierbij de oplossing bieden
en behandeling met dit medicament bij drachtige merries zou geen nadelige effecten hebben
(McFarlane, 2011). Onderzoek van Hatazoe (2015) op een 21-jarige hengst met PPID gaf aan dat er
geen abnormaliteiten aanwezig waren in spermakwaliteit en libido, evenals geen afwijkende
pathologische bevindingen in de testikels (Hatazoe, 2015).
Andere voorkomende problemen zijn zenuwstoornissen zoals ataxie, epileptiforme aanvallen, blindheid
en narcolepsie. Neurologische symptomen worden minder frequent gezien (6% tot 50% van de
patiënten met PPID). McFarlane gaf in haar unpublished data van 2010 aan dat 27% van de paarden
met PPID neurologische symptomen vertoonden in tegenstelling tot 5% van de oudere populatie zonder
PPID (McFarlane, 2011).
14
3.5. DIFFERENTIAALDIAGNOSE
Differentiaal diagnostisch moet vooral aan het “Equine Metabool Syndroom” (EMS) gedacht worden.
Vroeger werd deze aandoening als het “Perifere Cushing Syndroom” of “Pseudo-Cushinoid Syndroom”
aangeduid. Sinds 1999 wordt de terminologie van de World Health Organisation, naar analogie met de
humane geneeskunde, aangewend en staat het syndroom gekend onder de naam “Equine Metabool
Syndroom” (Johnson, 2002). De ziekte won aan bekendheid sinds 1980 maar pas na de beschrijving
van Johnson in 2002 werd het belang en de draagwijdte van dit syndroom onderkend (Durham, 2016).
Deze ziekte berust, net zoals PPID, op een dysregulatie van het endocrien systeem bij het paard. De
pathofysiologie van EMS berust op insuline resistentie of dysregulatie en ontstaat door een langdurig
verhoogde glucose aanvoer of het te weinig verbranden van energie (Morgan, 2016; Deprez, 2014).
Aangetaste dieren hebben meestal een leeftijd variërend van 8 tot 18 jaar oud. Geslachtspredilectie
wordt niet gezien bij het syndroom (Johnson, 2002). Genetische predispositie (metabolisch efficiënt
phenotype “easy-keepers”) zou een rol spelen in het ontstaan van EMS (Frank, 2010). Obesitas (Fig.
15) (regionale of gegeneraliseerde vetafzetting) is de meest belangrijke, maar geen noodzakelijke
risicofactor die bijdraagt tot EMS en komt enorm veel voor bij paarden in de westerse wereld. Sommige
studies beweren dat 30 tot 45 procent van de populatie overgewicht vertoont. Obese dieren hebben
een verhoogd risico op het ontwikkelen van laminitis (Morgan, 2016). Laminitis is het meest
voorkomende symptoom van EMS. Maar ook andere kenmerken zoals regionale vetopstapelingen (vb.
in de nek “cresty neck” (Fig. 14)), insuline resistentie, leververvetting, verhoogde hoeveelheid
triglyceriden en leptine in het bloed en glucose intolerantie kunnen optreden. Dit zijn klinische tekens
die eveneens geassocieerd worden met verhoogde cortisol levels. Het onderscheid met PPID aan de
hand van de symptomen is dan ook vaak moeilijk te maken.
Fig. 14. “Cresty neck” (Morgan, 2015). Fig. 15. Obesitas (localrider.co.uk).
Om het verschil aan te duiden tussen PPID en EMS (Fig. 16) en de juiste diagnose te stellen, kan
gebruik gemaakt worden van een dexamethasone supressie test of TRH/ACTH-stimulatie test. In het
geval van EMS zullen deze testen normaal zijn en zal op autopsie geen hyperplasie en hypertrofie van
de pars intermedia van de hypofyse teruggevonden worden (Johnson, 2002).
15
De behandeling van EMS berust op 2 belangrijke pijlers, namelijk dieet en beweging met als doel
gewichtsverlies. Verscheidene onderzoeken wezen uit dat afname in gewicht een positief effect heeft
op de indicators voor insuline sensitiviteit (McGowan, 2013; Morgan, 2016). Hierbij speelt de eigenaar
van de patiënt een essentiële rol. Goede communicatie tussen eigenaar en dierenarts en een duidelijk
advies en behandelingsplan zijn bij zulke zaken onontbeerlijk (Morgan, 2016).
Fig. 16. Verschil tussen EMS en PPID (http://www.ppidbijpaarden.nl/)
3.6. DIAGNOSE
Het stellen van de diagnose van PPID is niet eenduidig. Door het progressieve karakter van de ziekte,
de seizoensvariatie in hormoonproductie en de allerhande onderliggende pathologische mechanismen
is PPID niet altijd een gemakkelijk vast te stellen aandoening (McFarlane, 2011). Vandaag de dag zijn
tal van diagnostische methoden beschikbaar. Aan de hand van de klinische symptomen en de
toenemende leeftijd kan PPID vermoed worden. Routine biochemisch en hematologisch onderzoek
biedt geen verdere duidelijkheid. Wel vinden deze onderzoeken hun meerwaarde in de bepaling van
de algemene gezondheidstoestand van het dier. Afwijkingen die vaak teruggevonden worden bij
paarden met PPID zijn hyperglycemie en/of verhoogde leverenzymes door steroïd-geïnduceerde
hepatopathie (Glover, 2009; McFarlane, 2011). Tal van secundaire problemen (o.a. infecties,
wormbesmetting,…) kunnen op deze manier tijdig opgespoord en eventueel voorkomen worden
(Durham, 2014). Om de vermoedelijke diagnose te bevestigen zijn 2 soorten testen beschikbaar,
namelijk dynamische en basale testen (Broux et al., 2013). Hedendaags ligt de nadruk op de bijtijdse
detectie van de aandoening. Vroegtijdige en milde ziekte is moeilijker vast te stellen dan geavanceerde
ziekte en brengt dus diagnostische moeilijkheden met zich mee (Durham, 2016). Indien dieren klinische
16
tekens vertonen maar die toch een negatief resultaat hebben bij diagnostiek, wordt hertesten op
regelmatige basis aangeraden (McFarlane, 2011).
3.6.1. DYNAMISCHE TESTEN
Overnacht-dexamethasone-suppressietest (ODST)
De overnacht-dexamethasone-suppressietest werd lange tijd vooropgesteld als de gouden standaard
voor het stellen van de diagnose van PPID. Bij aangetaste paarden zal geen reductie van de
cortisolconcentratie gezien worden bij het toedienen van corticosteroïden. Door het ontbreken van een
glucocorticoïd receptor in de pars intermedia van de hypofyse kan de negatieve feedback op de
adrenocorticale steroïden niet doorgaan (Broux et al., 2013; McFarlane, 2011). De werkwijze van de
test verloopt als volgt: (1) Rond 16 u wordt een staal (serum of plasma) genomen voor cortisolbepaling.
(2) Hierna wordt op intraveneuze wijze 40 µg/kg dexamethasone ingebracht. (3) Na 18 tot 20 u wordt
ter controle een tweede staal afgenomen. Indien geen reductie tegenover het eerste staal gezien wordt
of indien de serum-cortisolconcentratie meer dan 1 µg/dl bedraagt, wordt de patiënt verdacht van PPID
(Broux et al., 2013). Een voordeel van deze test is de grotere stabiliteit in vitro van cortisol in
tegenstelling tot ACTH (Durham, 2014). Zowel vals positieve (zeker in de herfst) als vals negatieve
resultaten kunnen bij deze diagnostische methode voorkomen (Broux et al., 2013). De kwaliteit van de
ODST tegenover andere testmethoden is niet bewezen (Broux et al., 2013; McFarlane, 2011). Wel zou
de sensitiviteit van deze test bij subklinische of milde gevallen van PPID lager liggen in vergelijking met
basale ACTH bepaling (Durham, 2014). Tot slot moet voorzichtig omgesprongen worden met deze
proefmethode in het geval van hoefbevangenheid. De hoge dosis dexamethasone die aangewend
wordt, zou een negatief effect kunnen uitoefenen in het geval van laminitis (Broux et al., 2013).
TRH-stimulatie test
De thyrotropine releasing hormoon (TRH) stimulatietest vindt zijn belang in het detecteren van PPID in
het vroegtijdige of zelfs preklinische stadium (Durham, 2014). Zowel de melanotrope cellen in de pars
intermedia als de corticotrope cellen van de pars distalis bevatten TRH-receptoren. Stimulatie van deze
receptoren leidt tot een stijging van 30-50% in cortisolconcentratie bij paarden met PPID terwijl bij
gezonde paarden geen verandering waargenomen wordt. De respons op TRH zal het meest opvallend
zijn tijdens de herfstmaanden. Aangezien tot op heden geen referentiewaarden vastgesteld zijn, zal
deze test in de herfst als onbetrouwbaar beschouwd worden (Durham, 2014). Deze methode kan wel
met een hoge sensitiviteit gebruikt worden tijdens de overige maanden van het jaar (Durham, 2016).
De sterktes van deze test zijn de veiligheid en de snelheid (McFarlane, 2011). De werkwijze verloopt
als volgt: (1) Een basaal cortisol staal wordt genomen. (2) 1 mg TRH wordt intraveneus toegediend. (3)
Het controlestaal wordt genomen na 30-60 min. Indien een stijging van minstens 30% voorkomt, wordt
de patiënt verdacht van PPID (Broux et al., 2013). Ook bij deze methode worden regelmatig vals
17
positieve resultaten gezien (McFarlane, 2011). TRH is niet geregistreerd voor paarden en is momenteel
ook niet verkrijgbaar in België (Durham, 2014; Broux et al., 2013).
Gecombineerde dexamethasone suppressie test/TRH-stimulatie test
Deze combinatie zou aangewend kunnen worden om een betere specificiteit en sensitiviteit van de
testresultaten te bekomen. Om dit toe te passen moeten meerdere stalen genomen worden over een
periode van 24 u (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013).
Domperidone-responstest
De domperidone-responstest is gebaseerd op het principe dat het toedienen van domperidone (een
dopamine antagonist) een verhoogde vrijstelling van ACTH zou veroorzaken door het wegvallen van
de inhiberende invloed van dopamine op de pars intermedia. Bij gezonde paarden mag geen stijging
van ACTH gezien worden aangezien in normale omstandigheden ACTH voornamelijk gevormd wordt
door de corticotrope cellen van de pars distalis en dit niet onder invloed staat van dopamine (Broux et
al., 2013; McFarlane, 2011). Het basale staal wordt vroeg in de ochtend genomen. Hierna krijgt de
patiënt 2,5 tot 3,3 mg/kg domperidone op orale wijze aangeboden. Na 2 u en 4 u worden 2 stalen
genomen ter controle van de aanwezige ACTH-concentratie in het plasma (Broux et al., 2013). Volgens
Broux et al. (2013) zou een stijging van 100% indicatief zijn voor PPID. Bij deze test moet vermeld
worden dat de resultaten, indien digestiestoornissen aanwezig zijn bij de patiënt, onbetrouwbaar
zouden kunnen zijn (Broux t al., 2013).
ACTH-stimulatietest
Bij 20 tot 30% van de paarden met PPID wordt bijnierhyperplasie gezien. De ACTH-stimulatietest is
gebaseerd op het mechanisme dat het toedienen van ACTH aanleiding geeft tot een verhoogde
cortisolproductie ter hoogte van de bijnier. Aangezien de toegenomen cortisolconcentratie evenredig
verloopt met de grootte van de bijnier, zal bij dieren met bijnierhyperplasie een hogere waarde voor
cortisol worden teruggevonden in vergelijking met gezonde paarden. Door het beperkte voorkomen van
bijnierhyperplasie bij patiënten met PPID zal deze test weinig bruikbaar zijn (Broux et al., 2013;
McFarlane, 2011).
18
3.6.2. BASALE TESTEN
Plasma-ACTH-bepaling
Bepalen van de basale ACTH-concentratie in plasma is tot op vandaag de meest populaire
screeningsmethode. In normale omstandigheden wordt ACTH enkel geproduceerd door de corticotrope
cellen van de pars distalis. In het geval van PPID wordt ook vrijstelling van ACTH gezien uit de pars
intermedia. Onderzoek naar de seizoensvariabiliteit in de productie van ACTH bracht naar voren dat de
hoogste vrijstelling van ACTH gezien wordt tussen juli en november, met de nadruk op de herfstperiode
(Durham, 2016). Copas en Durham (2012) toonden aan dat deze seizoensvariatie van de ACTH-
concentratie in plasma nog duidelijker naar voor kwam bij paarden met PPID in vergelijking met
gezonde paarden (Fig.17). De gepubliceerde referentiewaarde voor november tot juli bedraagt 29
pg/mol en van augustus tot oktober 47 pg/mol. Verschillen in referentie-intervallen kunnen eventueel
optreden afhankelijk van het labo (Broux et al., 2013; Copas and Durham, 2012). Volgens McGowan
(2013) was de beste periode voor diagnostische staalname de herfst aangezien dan de hoogste
specificiteit en sensitiviteit (nagenoeg 100%) van de test bekomen werd (Durham, 2016). Buiten de
herfstperiode bedraagt de sensitiviteit 80% en de specificiteit 83% (McGowan, 2013). De voordelen van
deze testmethode zijn voornamelijk van praktische aard. Eén staal (op EDTA) is voldoende voor
diagnose. Rendle (2015) suggereerde dat gepaarde metingen voor ACTH geen meerwaarde bieden
tegenover 1 meting. Een 2e pluspunt is dat door de vooropgestelde referentiewaarden per seizoen de
test het hele jaar door bruikbaar is (Copas and Durham, 2012). Staalnames voor herevaluatie gebeuren
best op een gestandaardiseerd moment van de dag aangezien een lichte concentratieverandering van
ACTH gezien kan worden doorheen de dag (Durham, 2014). Om een adequaat resultaat te bekomen
is het belangrijk dat het plasma gekoeld wordt binnen de 3 u na afname en dat het staal in gekoelde
toestand bewaard blijft tot het verwerkingsproces (Durham, 2014; Durham, 2016). Doordat de
concentratie van ACTH eveneens kan stijgen onder invloed van stress, hevige pijn en training, kunnen
vals positieve resultaten voorkomen (McFarlane, 2011).
Fig. 17. Seizoensvariatie in basale plasma ACTH concentratie bij156 normale paarden en 962
paarden met PPID. (Copas and Durham, 2012).
19
Alfa-MSH
Een stijging in de productie van alfa-MSH door de pars intermedia kan indicatief zijn voor PPID. Net
zoals ACTH kent ook alfa-MSH fluctuaties in concentratie onder invloed van het seizoen. Al is alfa-MSH
minder gevoelig aan invloeden vanuit de omgeving dan ACTH (Broux et al., 2013). Het is dus belangrijk
dat ook hier referentiewaarden (afhankelijk per labo) vooropgesteld worden, rekening houdend met het
seizoen (Copas and Durham, 2012; McGowan, 2013). In de herfstperiode wordt een sensitiviteit en
specificiteit van nagenoeg 100% gezien. In de andere seizoenen lagen deze waarden minder hoog
(59% en 93% respectievelijk) (McGowan, 2013).Tot op heden is nog geen commerciële test
beschikbaar voor de bepaling van alfa-MSH in plasma. Aangezien het meten van de concentratie van
alfa-MSH in plasma in vergelijking met de concentratie van ACTH een betere diagnostische
accuraatheid bevat, zou dit vooruitgang kunnen bieden als betere en meer betrouwbare testmethode
voor PPID (McFarlane, 2011).
Serum insuline concentratie
Veel paarden met PPID zijn insulineresistent en meer dan de helft (60%) van de paarden vertonen
verhoogde plasma insuline concentraties (Schott, 2002). Ook bij patiënten met EMS wordt
hyperinsulinemie vastgesteld. Door het grote aantal vals positieve en vals negatieve resultaten is deze
test weinig betrouwbaar in de screening voor PPID. Desondanks kan deze diagnostische methode
aangewend worden ter controle van de insuline levels om hoefbevangenheid te voorkomen (McFarlane,
2011). Een negatieve correlatie tussen de basale insuline concentratie en de prognose van PPID werd
gevonden (McGowan et al., 2004).
Basale cortisolbepaling en verlies van dagritme in cortisolgehalte
De basale cortisolconcentratie is afhankelijk van tal van externe factoren en fluctueert doorheen de
dag. Hierdoor heeft deze test geen meerwaarde bij het stellen van de diagnose (Broux et al., 2013).
Het verlies van circadiane ritme in cortisolgehalte komt voor bij paarden met PPID maar evengoed in
geval van veralgemeende ziekte of bij het normale fysiologische verouderingsproces. Als grenswaarde
wordt 30% vooropgesteld als verschil tussen de serum cortisol concentratie ’s ochtends tegenover ’s
avonds (McFarlane, unpublished data, 2010). De test heeft een lage specificiteit en is onbetrouwbaar
en onbruikbaar voor de diagnose (McFarlane, 2011).
Urinaire cortisol/creatinine bepaling
Wegens de lage sensitiviteit (85%) en specificiteit (55%) van deze test is deze weinig bruikbaar voor
de diagnose van PPID (McFarlane, 2011).
20
Beeldvorming
Recente studies toonden aan dat geavanceerde diagnostische beeldvormingstechnieken aangewend
zouden kunnen worden in het onderzoek naar PPID (Broux et al., 2013; McFarlane, 2011). Via contrast
magetic resonance imaging (MRI) zou de pars intermedia van de hypofyse in beeld gebracht kunnen
worden om zo dynamische veranderingen van de hypofyse door seizoen, ziekte en na behandeling te
bestuderen. Het grote nadeel aan deze techniek is de hoge kostprijs en dat het dier onder algemene
anesthesie moet gebracht worden (McFarlane, 2011).
Fig. 18. CT-scan van vergrote hypofyse (verticaal 2,05 cm, horizontaal 2,72 cm) (Hatazoe, 2015).
Lijkschouwing
Het belangrijkste aspect op lijkschouwing is de enorm vergrote hypofyse. De pars intermedia van de
hypofyse vertoont hyperplasie (Fig. 19) en hypertrofie en kan tot 5 keer de normale grootte omvatten.
Microadenoma’s (<1 cm) of macroadenoma’s (<1 cm) worden hierbij gezien (Glover, 2009; McFarlane,
2011). Op autopsie worden ook vaak secundaire ziektetekenen van PPID teruggevonden zoals
pathologische kenmerken van laminitis of pneumonie (Broux et al., 2013; McFarlane, 2011). Op
microscopisch onderzoek worden aangetaste melanotrope cellen gezien als pleiomorfe (polyhedrale of
spindelvormige) cellen met eosinofiel granulair cytoplasma (Fig. 20) (Glover, 2009; McFarlane, 2011).
21
.
Fig. 19. Hyperplasie van de hypofyse op Fig. 20. Histopathologische coupe van de
autopsie (Broux et al., 2013). tumorcellen van de pars intermedia
van de hypofyse (Hatazoe, 2015).
Cortisolgehaltes in tranen
Recent werd onderzoek uitgevoerd naar de verhoogde cortisol gehaltes in de tranen bij sommige
paarden en pony’s met PPID in vergelijking met gezonde dieren. Gepaarde stalen van zowel tranen als
serum voor de bepaling van cortisol werden genomen, zowel bij patiënten met PPID alsook van een
controlegroep. De onderliggende mechanismen alsook de mogelijke correlatie tussen de verhoogde
cortisol concentraties in de tranen en vertraagde wondheling van de cornea, moeten nog verder
bestudeerd worden bij beide groepen (Hart, 2016).
Als besluit kan gesteld worden dat vandaag de dag de basale plasma ACTH-bepaling de meest
populaire en beste methode is om te screenen voor PPID. Eventueel kan een dexamethasone
suppressietest uitgevoerd worden of indien beschikbaar een TRH-stimulatietest. (Broux et al., 2013;
Durham, 2014). Deze testen zouden over een voldoende accuraatheid en beschikbaarheid beschikken
voor gebruik onder klinische omstandigheden (Durham, 2014).
3.7. BEHANDELING
De behandeling van een paard met PPID berust op 2 verschillende luiken, enerzijds medicamenteuze
therapie en anderzijds ondersteunende maatregelen samen met een symptomatische behandeling. Tot
op heden is geen curatieve therapie beschikbaar. Indien aangetaste dieren gehouden worden onder
optimale omstandigheden voor geriatrische paarden (tijdige hoef-en tandverzorging, vaccinatie en
ontworming) en dit gecombineerd wordt met aangepaste medicatie, kunnen de patiënten nog jarenlang
overleven zonder overdreven klachten en met een goeie levenskwaliteit.
Therapeutische behandeling steunt hoofdzakelijk op het gebruik van pergolide mesylate. Pergolide is
een dopamine D2 receptor agonist en verhoogt de dopamine levels in de pars intermedia van de
hypofyse. Dit leidt tot een verminderde productie van POMC en hieruit volgend alsook de POMC
22
afgeleide peptides (o.a. ACTH, Beta-END, CLIP en alfa-MSH) (McFarlane, 2011; Donaldson, 2002;
Spelta, 2012). Tot 2007 werd pergolide in de humane geneeskunde aangewend voor de behandeling
van de ziekte van Parkinson. Door de verscheidene nevenwerkingen op het hart, waaronder
klepregurgitatie en vegetatieve kleplesies, werd het geneesmiddel uiteindelijk van de markt gehaald
voor het gebruik bij de mens. Bij paarden worden momenteel nog geen hartlesies gezien bij het
toedienen van pergolide (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). Tot op heden is dit het enige
geregistreerde medicijn voor paarden voor de behandeling van PPID (Prascend®, Boehringer
Ingelheim) (Durham, 2017). De efficaciteit van dit preparaat werd vastgesteld in verscheidene studies
die een verbetering aangaven van enerzijds de klinische tekenen en anderzijds de diagnostische
testresultaten en labo variabelen, inclusief basaal ACTH en ODST, binnen de 1 tot 3 maanden
(McFarlane, 2011; Donaldson, 2002; Durham, 2017). Onderzoek toonde aan dat de symptomen sneller
verdwijnen indien de behandeling opgestart wordt in de lente of zomer, in tegenstelling tot de herfst of
winter (Spelta, 2012). Evenwel moet gesteld worden dat volgens Durham klinische en
endocrinologische verbetering niet steeds aanwezig is (Unpublished data, 2014). De monitoring van
402 PPID patiënten na 1 tot 2 maanden behandeling met pergolide (0,002 mg/kg per 24 u) gaf een
vermindering weer van de basale ACTH concentratie naar de referentiewaarde bij 30% van de dieren.
Bij 41% van de paarden werd een daling van minstens 50% voor de waarde van ACTH gezien zonder
dat de referentiewaarde bereikt werd en bij 11% van de gevallen werd geen verandering waargenomen
(Fig. 21). De onderliggende mechanismen hiervan zijn niet gekend (Durham, 2017).
Fig. 21. Basale plasma ACTH concentraties 1 tot 2 maanden na behandeling met pergolide (0,002
mg/kg per 24 u) bij 402 paarden met PPID (Durham, 2017).
De dosis van pergolide moet steeds aangepast worden aan de individuele patiënt. Meestal wordt
gestart met een dosis van 0,002 mg/kg per dag, peroraal toegediend. Na 4 weken moet een controle
uitgevoerd worden aan de hand van een al dan niet aanwezige verbetering in de symptomen en basale
ACTH bepaling in plasma. Indien niet voldoende vooruitgang geboekt wordt (geen verbetering van de
symptomen en/of basale ACTH boven de referentiewaarde), kan de hoeveelheid medicatie gradueel
opgedreven worden (per 0,001 mg/kg tot max 0,010 mg/kg) (McFarlane, 2011; Durham, 2014: Durham,
23
2016). Het is belangrijk om elke 6 tot 12 maanden een herevaluatie te doen aan de hand van
bloedafname voor ACTH-bepaling om de efficaciteit van de gebruikte dosis na te gaan, zeker in de
herfst als de activiteit van de hypofyse toeneemt (tussen augustus en oktober) (Durham, 2016; Broux
et al., 2013). Sommige patiënten zouden meer baat kunnen hebben bij een opgesplitste totale dosis
die 2x per dag aangeboden wordt (McFarlane, 2011; Durham, 2017). Voor de doeltreffendheid van
deze aanpak zijn momenteel nog geen bewijzen voorhanden. Aangezien er geen nevenwerkingen aan
verbonden zijn, kan deze tactiek zeker toegepast worden bij paarden die niet goed reageren op de
behandeling (Durham, 2017). Bij enkele gevallen zal verbetering door de ingestelde therapie pas
zichtbaar worden na enkele jaren (Schott, personal communication, 2014; Durham, 2017).
De medicatie zal levenslang aangewend moeten worden. In een aantal cases zal de nodige
therapeutische dosis toenemen over de jaren heen. Dit zou enerzijds te maken kunnen hebben met de
adaptatie aan het geneesmiddel en anderzijds door de chronische progressie van de ziekte. Bij lichte
gevallen van PPID zou het voldoende kunnen zijn om de dieren te behandelen gedurende 6 maanden
per jaar (juni-december). Dit kan verklaard worden door de seizoensvariatie in hormoonproductie in de
pars intermedia (McFarlane, 2011).
Mogelijk voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van pergolide zijn anorexia en lethargie. Indien deze
neveneffecten gezien worden, moet de hoeveelheid medicatie verlaagd worden per 0,001 mg/kg of
tijdelijk gestopt worden (McFarlane, 2011; Durham, 2014; Durham, 2016). Een studie gaf aan dat bij
33% van de patiënten behandeld met pergolide een verminderde eetlust gezien werd (Andrews et al.,
2011).
Andere molecules die hun steentje zouden kunnen bijdragen in de behandeling van PPID zijn
bromocriptine en cabergoline. Deze dopamine agonisten zijn beide reeds aangewend bij paarden maar
hun functionaliteit en werking in het geval van PPID cases moet nog verder onderzocht worden
(Durham, 2017).
Fig. 22. Dosering van de aangewende medicatie bij PPID cases.
In combinatie met pergolide kan eventueel gebruikt gemaakt worden van cyproheptadine hydrochloride
(niet-geregistreerd). Cyproheptadine is een serotonine antagonist en vertoont eveneens antihistamine
en antimuscarine effecten (McFarlane, 2011; Durham, 2017). Als op zich staand geneesmiddel is
cyproheptadine niet voldoende voor de behandeling van PPID (Donaldson, 2002; McFarlane, 2011). In
24
samenwerking met pergolide kan het wel een uitkomst bieden bij patiënten die onvoldoende verbetering
vertonen bij een maximale dosering van pergolide (McFarlane, 2011).
Als 3e mogelijkheid wordt in sommige gevallen trilostane aangewend. Trilostane (0,4 tot 1,0 mg/kg PO
per 24 u) is een competitieve 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor en voorkomt zo de
omzetting van cholesterol naar cortisol (McGowan, 2003: McFarlane, 2011; Durham, 2017).
Desondanks heeft trilostane geen effect op de productie van hormonen in de hypofyse en draagt het
enkel bij tot de verbetering van de symptomen die betrekking hebben op de overproductie van cortisol
(McFarlane, 2011; Broux et al., 2013).
Hieruit kan bevestigd worden dat pergolide en cyproheptadine de meest populaire molecules zijn voor
de behandeling van PPID bij paarden. Onderzoek van Donaldson (2002) wees uit dat het aandeel aan
paarden behandeld met pergolide, die een verbetering in klinische tekens vertoonden volgens de
eigenaar (85%) groter was, dan bij de dieren behandeld met cyproheptadine (28%) (Donaldson, 2002).
De pijlers van een symptomatische en ondersteunende behandeling rusten op: (1) Aangepast
nutritioneel management, (2) tijdige hoefverzorging, (3) regelmatige tandcontrole, (4) strikt
ontwormings-en vaccinatieschema en (5) aandacht voor de thermoregulatie.
Aangepaste voeding is een echte must bij paarden met PPID. Veel paarden met het syndroom van
Cushing zijn van oudere leeftijd en hebben baat bij een type voeding speciaal ontwikkeld voor hun
leeftijdsklasse. Deze ‘seniorvoeders’ bevatten meestal geëxtrudeerde granen waardoor de doelgroep
deze granen gemakkelijk kan kauwen en verteren. Elke patiënt moet voorzien worden van een uniek
uitgebalanceerd dieet toegespitst op zijn individuele gewicht en hormoonprofiel. Bij paarden met
insulineresistentie bijvoorbeeld moeten voeders en/of weidegang met een hoge index aan niet-
structurele koolhydraten vermeden worden (McFarlane, 2011; Durham, 2014). Bij ondergewicht van de
dieren zou het toevoegen aan het dieet van bietenpulp, zemelen, alfalfa of plantaardige olie overwogen
kunnen worden (Durham, 2014). Deze dieren hebben meestal ook nood aan supplementatie van
vitamine C (ascorbaat) via het voeder (Argo, 2016). Hedendaags zijn er heel wat commerciële voeders
op de markt die beantwoorden aan de noden van geriatrische paarden met endocriene aandoeningen
(McFarlane, 2011). Tandonderzoek op geregelde basis, liefst om de 3-6 maanden, wordt aangeraden
om eventuele problemen te voorkomen. (Spelta, 2012; McFarlane, 2011). Een goede voeding in
samenspel met een regelmatige tandcontrole kan leiden tot een stabilisatie of correctie van het gewicht
met een verbetering van de gemoedstoestand van de patiënt tot gevolg (Spelta, 2012).
Aan de hand van courant mestonderzoek kunnen ontwormingsschema’s opgesteld worden en anti-
parasitaire maatregelen vroegtijdig toegepast worden indien nodig (McFarlane, 2010). Bij paarden met
PPID worden na het ontwormen sneller hoge aantallen wormeieren gezien in de mest dan bij gezonde
paarden. Hierop steunend zou het interval om anti-parasitair te behandelen in het geval van paarden
met het syndroom van Cushing 6 tot 8 weken bedragen in plaats van de meer gebruikelijke 3 maanden
(McFarlane, 2010; Spelta, 2012).
Om tegemoet te komen aan de problemen met de thermoregulatie van het dier moet op koude of natte
25
dagen onderdak of een deken voorzien worden. Tijdens de zomermaanden moet steeds schaduw en
fris drinkwater beschikbaar zijn (McFarlane, 2011; Broux et al., 2013). Bij overdreven zweten door de
lange vacht kunnen de dieren geschoren worden om warmtestress en het ontstaan van
dermatologische problemen te voorkomen (McFarlane, 2011; Donaldson, 2002).
Aangezien paarden met PPID gevoelig zijn aan secundaire en opportunische infecties is regelmatige
controle van de gezondheidstoestand van het dier essentieel. De eigenaar speelt hierbij een
fundamentele rol aangezien de nadruk moet gelegd worden op de preventie van complicerende
omstandigheden (McFarlane, 2011)!
4. DISCUSSIE
PPID is een chronisch progressieve neurodegeneratieve aandoening die frequent voorkomt bij het
oudere paard. De prevalentie van PPID is de voorbije decennia enorm gestegen. Dit berust
hoogstwaarschijnlijk op de steeds ouder wordende paardenpopulatie, betere diagnostische methoden
en behandeling van de aandoening, snellere herkenning van de symptomen door de eigenaars en de
lage mortaliteit van de levenslange ziekte (Broux et al., 2013; McGowan, 2013; McFarlane, 2011).
Bij deze casus werd als eerste symptoom hoefbevangenheid opgemerkt. Volgens Donaldson et al.
(2004) ligt bij 70 procent van de paarden met laminitis, PPID aan de basis van het ontstaan.
Tegenwoordig worden dieren, waarbij plots optredende hoefbevangenheid zonder aanwijsbare oorzaak
wordt vastgesteld, standaard gescreend op PPID (Broux et al., 2013). Tijdens het klinisch onderzoek
werden bij de eerder besproken patiënt ook supraorbitale vetophopingen en lethargie waargenomen.
Andere symptomen geassocieerd met PPID leken in eerste instantie niet aanwezig. Achteraf werd
gedacht aan het ruien in zones tijdens de voorbije jaren en de tragere wondheling bij kwetsuren. Als
bedenking moet hierbij gemaakt worden of de dysfunctie van de hypofyse niet al langere tijd subtiel
aanwezig was en de screening op PPID vroeger had kunnen gebeuren. Het is van essentieel belang
dat dierenartsen en eigenaars aandachtig blijven voor de mogelijke nuances die zouden kunnen wijzen
op PPID. Het vroegtijdig stellen van de diagnose om secundaire complicaties zoals laminitis te
vermijden is een cruciaal gegeven (McFarlane, 2011; Durham, 2014). Verder onderzoek naar de
onderliggende mechanismen van de verscheidene ziektetekens geassocieerd met PPID is nodig
(Broux et al., 2013; McFarlane, 2011).
De vermoedelijke diagnose van PPID bij deze patiënt werd geformuleerd aan de hand van de
symptomen en de toenemende leeftijd (15 jaar). Voor het bevestigen van deze diagnose werd gebruikt
gemaakt van basale plasma ACTH-bepaling. Deze test is vandaag de dag de meest populaire en meest
frequent aangewende screeningsmethode voor PPID (Durham, 2016). Door de vooropgestelde
referentiewaarden per seizoen en de hoge sensitiviteit en specificiteit is deze diagnostische methode
het hele jaar bruikbaar. De testresultaten zijn het meest betrouwbaar in de herfst (Copas and Durham,
2012; Durham, 2016; McGowan, 2013). Begin oktober werd een eerste staalname op EDTA uitgevoerd.
Als resultaat werd een waarde van 101,2 pg/ml voor ACTH gevonden (Referentiewaarde augustus-
oktober: 47 pg/mol (Copas and Durham, 2012)). Aangezien de patiënt leed aan hoefbevangenheid
26
moet de kans op een vals positief resultaat steeds in het achterhoofd gehouden worden door de
hiermee gepaard gaande pijn (McFarlane, 2011). Na 1 maand behandeling met pergolide was de
ACTH-concentratie afgenomen tot 33,5 pg/ml (Referentiewaarde november-juli: 29 pg/ml (Copas and
Durham, 2012)). Naast basale plasma ACTH-bepaling zouden de dexamethasone suppressietest en
de TRH-stimulatietest over voldoende accuraatheid en beschikbaarheid bezitten voor het gebruik in
klinische omstandigheden (Durham, 2014). Het ontwikkelen van een commerciële test voor de bepaling
van alfa-MSH in plasma dient verder bestudeerd te worden aangezien deze proefmethode een betere
diagnostische accuraatheid bevat dan basale plasma ACTH-bepaling (McFarlane, 2011).
De medicatie bij uitstek voor het behandelen van PPID is pergolide. Na het bevestigen van de diagnose
werd dadelijk de behandeling met pergolide ingesteld aan 1 mg per dag. De effectiviteit van de
ingestelde therapie bleek onmiddellijk na een hercontrole 1 maand na de start van de behandeling. De
waarde voor ACTH was onder medicamenteuze invloed nagenoeg genormaliseerd waardoor de
maanden erna de therapie verder gezet werd aan dezelfde dosis. Bij onvoldoende verbetering van de
patiënt bij een maximale dosis van pergolide (0,010 mg/kg) kan eventueel cyproheptadine aangewend
worden in combinatie met pergolide of als 3e keuze trilostane.
Voor het onder controle krijgen van de laminitis werd zowel gebruikt gemaakt van medicamenteuze
therapie, symptoombestrijding als van aangepast management. Als geneesmiddelen werden
fenylbutazone, acetylsalicylzuur en acepromazine aangewend. Symptomatische bestrijding had vooral
betrekking op het zoveel mogelijk beperken van de pijn door het dagelijks gebruik van ice packs, dikke
bodembedekking en frog pads. Het aangepast management omvatte strikte stalrust, geen weidegang
en restrictie van krachtvoer. Op radiografische opnames werd reeds een lichte kanteling van het
hoefbeen van beide voorvoeten vastgesteld, rechts ernstiger dan links. Om de teen te ontlasten en de
spanning op de buigpezen te verminderen werd een aangepast beslag geplaatst. Doordat de patiënt
hiermee comfortabel leek te zijn, werd dit beslag verder aangehouden.
De volgende maanden evolueerde de patiënt goed. Er werd veel aandacht besteed aan het
management van het paard. Het voederadvies, opgemaakt door de dienst paardenvoeding van de
Faculteit diergeneeskunde in Merelbeke, werd toegepast waardoor de patiënt langzamerhand in
gewicht toenam. Weidegang werd opgebouwd tot maximum 1 uur per dag. Er werd voldoende
beweging voorzien op een zandpaddock met hooi ad libitum. Een strikt vaccinatieschema en
ontwormingsplan werden gevolgd. Ook regelmatige tandcontroles werden uitgevoerd.
Een aangepaste verzorging en management in combinatie met een individuele therapie en regelmatige
controle zijn fundamentele vereisten bij de behandeling van paarden met PPID. Indien hieraan voldaan
wordt, kunnen de dieren nog jarenlang een kwaliteitsvol leven leiden. Bij deze casus werd een correcte
en snelle behandeling ingesteld leidend tot gunstige resultaten. Verdere opvolging van de patiënt aan
de hand van basale ACTH-bepaling na 6 tot 12 maanden of eventueel opnieuw optredende symptomen,
zou interessant geweest zijn. Door een ongeluk bij onvoorziene omstandigheden in de zomer van 2014
werd de merrie geëuthanaseerd.
27
REFERENTIES
Andrews F., McFarlane D., Stokes A., et al. (2011). Freedom of information summary. Prascend tablets,
pergolide mesylate, for the control of clinical signs associated with pituitary pars intermedia dysfunction
(equine Cushing's disease) in horses. Original New Animal Drug Application, NADA, 141–331.
Anoniem A (2017) www.cushingpaard.be.
Geconsulteerd op 12 februari 2017.
Argo C.M. (2016). Nutritional management of the older horse. Veterinary Clinics of North America:
Equine practice 32(2), 343-354.
Brosnahan M.M., M.R. Paradis. (2003). Assessment of clinical characteristics, management practices,
and activities of geriatric horses. Journal of the American Veterinary Medical Association, 223, 99-103.
Broux B., Lefère L., van loon G. (2013). “Pituitary pars intermedia dysfunction” bij het paard: belangrijke
aandachtspunten en recente ontwikkelingen. Equine Veterinary Journal 82, 44-50.
Copas V. E., Durham A. E. (2012). Circannual variation in plasma adrenocorticotropic hormone
concentrations in the UK in normal horses and ponies, and those with pituitary pars intermedia
dysfunction. Equine Veterinary Journal 44(4), 440-443.
Cordero M., Brorsen B.W., McFarlane D. (2012). Circadian and circannual rhytms of cortisol, ACTH,
and alfa-melanocyte-stimulating hormone in healthy horses. Domestic Animal Endocrinology 43(4),
317-324.
Deprez P., van Loon G. (2014). Cursus Inwendige ziekten van de grote huisdieren. 28-37.
Donaldson M.T., LaMonte B.H., Morresey P., et al. (2002). Treatment with pergolide or cyproheptadine
of pituitary pars intermedia dysfunction (equine Cushing's disease). Journal of Veterinary Internal
Medicine 16, 742–746.
Donaldson M.T., Jorgensen A. J., Beech J. (2004). Evaluation of suspected pituitary pars intermedia
dysfunction in horses with laminitis. Journal of the American Veterinary Medical Association 224(7),
1123-1127.
Donaldson M.T., S.M. McDonnell, B.J. Schanbacher, et al. (2005). Variation in plasma
adrenocorticotropic hormone concentration and dexamethasone suppression test results with season,
age, and sex in healthy ponies and horses. Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 217–222.
28
Durham A., McGowan C., Fey K. et al. (2014). The diagnosis and treatment in the horse with PPID.
Equine Veterinary Education 26, 216-223.
Durham A.E. (2016). Endocrine disease in aged horses. Veterinary Clinics of North America: Equine
practice 32, 301-315.
Durham A.E. (2017). Therapeutics for equine endocrine disorders. Veterinary Clinics of North America:
Equine practice 33, 127-139.
Frank N., Geor R.J., Bailey S.R. et al. (2010). Equine metabolic syndrome. Journal of Veterinary Internal
Medicine 24, 467-475
Glover C.M., Miller L.M., Dybdal N.O., et al. (2009). Extrapituitary and pituitary pathological findings in
horses with pituitary pars intermedia dysfunction: a retrospective study. Journal of Equine Veterinary
Science 29, 146–153.
Hart K.A., Kitchings K.M., Kimura S., Norton N.A., Myrna K.E. (2016). Measurement of cortisol
concentrations in the tears of horses and ponies with pituitary pars intermedia dysfunction. American
Journal of Veterinary Research 77(11), 1236-1244.
Hatazoe T., Kawaguchi H., Hobo S., Misumi K. (2015). Pituitary pars intermedia dysfunction (equine
Cushing’s disease) in a Thoroughbred stallion: a single report. Journal of equine science Vol.26(4),
125–128.
Johnson P.J. (2002). The equine metabolic syndrome peripheral Cushing's syndrome. Veterinary
Clinics of North America: Equine practice 18(2), 271-293.
McFarlane D., Donaldson M. T., McDonnell S. M., Cribb A. E. (2004). Effects of season and sample
handling on measurement of plasma alpha-melanocyte-stimulating hormone concentrations in horses
and ponies. American Journal of Veterinary Research 65(11), 1463-1468.
McFarlane D. (2007). Advantages and limitations of the equine disease, pituitary pars intermedia
dysfunction as a model of spontaneous dopaminergic neurodegenerative disease Ageing Research
Reviews 6(1), 54–63.
McFarlane D., Hale G.M., Johnson E.M., Maxwell L.K. (2010). Fecal egg counts after anthelmintic
administration to aged horses and horses with pituitary pars intermedia dysfunction. Journal of the
American Veterinary Medical Association 236, 330–334.
McFarlane D. (2011). Equine pituitary pars intermedia dysfunction. Veterinary Clinics of North America:
Equine Practice 27(1), 93-113.
29
McGowan C.M., Neiger R. (2003). Efficacy of trilostane for the treatment of equine Cushing’s syndrome.
Equine Veterinary Journal, 35, 414–418.
McGowan T.W. (2008). Aged horse health, management and welfare. [doctoral thesis] University of
Queensland, St Lucia, Australia.
McGowan T. W., Pinchbeck G. P., McGowan C. M. (2013). Prevalence, risk factors and clinical signs
predictive for equine pituitary pars intermedia dysfunction in aged horses. Equine Veterinary Journal
45(1), 74-79.
Morgan R.A., Keen J.A., McGowan C.M. (2015). Equine metabolic syndrome. The Veterinary record,
177, 173-179.
Morgan R.A., Keen J.A., McGowan C.M. (2016). Treatment of equine metabolic syndrome: a clinical
case series. Equine Veterinary Journal, 48, 422-226.
Orth D.N., Holscher M.A., Wilson M.G., Nicholson W.E., Plue R.E., Mount C.D. (1982). Equine
Cushings disease, plasma immunoreactive proopiolipomelanocortin peptide and cortisol-levels basally
and in response to diagnostic-tests. Endocrinology 110(4), 1430-1441.
Rendle D.I., Duz M., Beech J., Parkin T., Durham A.E. (2015). Investigation of single and paired
measurements of adrenocorticotropic hormone for the diagnosis of pituitary pars intermedia dysfunction
in horses. Journal of Veterinary Internal Medicine 29(1), 355 – 361.
Saland L.C. (2001). The mammalian pituitary intermediate lobe: an update on innervation and
regulation. Brain Research Bulletin 54, 587–593.
Schott H. C., 2nd. (2002). Pituitary pars intermedia dysfunction: equine Cushing’s disease. Veterinary
Clinics of North America: Equine Practice 18(2), 237-270.
Spelta C.W., Axon J.E. (2012). Case series of equine pituitary pars intermedia dysfunction in a tropical
climate. Australian Veterinary Journal, 90, 451-456.
Wright W.A., Evanoff B.A., Lian, M. et al. (2010). Geographic and ethnic variation in Parkinson disease:
a population-based study of US Medicare beneficiaries. Neuroepidemiology 34, 143–151.