Università degli Studi di Verona Dipartimento di Scienze Chirurgiche
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Università degli Studi di VeronaDipartimento di Scienze
ChirurgicheI^ Divisione Clinicizzata di
ChirurgiaDirettore: Prof. C. Cordiano
Il carcinoma del Cardias Il carcinoma del Cardias Das CardiakarzinomDas Cardiakarzinom
Principi di Radicalità ChirurgicaPrincipi di Radicalità Chirurgica
Prinzipien der Chirurgischen Prinzipien der Chirurgischen RadikalitRadikalitätät
Adenocarcinoma del Adenocarcinoma del
CardiasCardiasESPERIENZA PERSONALEESPERIENZA PERSONALE
Gennaio 1988 - Dicembre 2006Osservati 337
Resecati 229
Sola Chirurgia
180
Resezione-R0 155 (86
%)
19882000
Tipo I (26%): Centro o > 2/3 1 cm EGJ
Tipo II (36%): Centro o > 2/3 1cm sopra e 2 cm sotto EGJ
Tipo III (34%) : Centro o > 2/3 tra 2 e 5 cm da EGJ
Tipo IV (4%) : Convolgimento Esofago e Stomaco > 5 cm
Class. Siewert
Class. Feketè
ADENOCARCINOMA CARDIAS / SEDEADENOCARCINOMA CARDIAS / SEDE
Siewert Siewert II
Peracchia ‘99, Hagen ‘01, Feith ‘03 Stein ‘05, de Manzoni ‘07,
T2 (N+ 72%)
T1 sm(N+22%)
Mediast.Medi Mediast.Inf.Paracardiali
Gastrica Sx
Tripode Paraortici
0-3 8-165-12 37-4815-22 55-653-7 30-39 0-2 6-12nr nr
Resezione EsofagoGastrica limitataLinfad. D2 + Mediastinici Inferiori
EsofagoGastroplastica Intramediastinica
EsofagoGastroPlastica IntraToracica Destra SovraAzigotica
Siewert I - T2 / T3 / T4Siewert I - T2 / T3 / T4
Siewert I - T1 smSiewert I - T1 sm
Gastrectomia Prox + EsofagectomiaLinfad. D2 + Mediastinica Standard (2
field)
Mediast.Inf. 15 17Gr. Curva 13 28Infrapilorici 6 12Gastrica 31
48 Tripode 18
39Ilo Splenico 0 14Paraortici 26 33
T2 T3
Siewert IIISiewert III
de Manzoni on behalf of GIRCG Gastric Cancer 1999J Thoracic Cardiovasc Surgery 2007
% N+
Gastrectomia Totale + Res. Esof. DistaleTrans-jatale o Trans-toracica*
** No Splenectomia; ev Jinnai
Linfad. D3 (Paraortici)** + Mediastinica Inferiore
Siewert IIISiewert III
*Transiatale : Inv. Esofagea < 2 cm; Margini >
5 cm* TransToracico : Inv. Esofagea > 2 cm; Margini < 5 cm; Istologia Diffuso
44 % 43 %
56 % 57 %
Oss. Lett.*Pers.
Siewert Siewert II II
Esofagect. Subtot. + Gastrect.ProxGastrectomia tot. + Res Esofago Dist.
*Steup ‘96, Fein ‘98, Kodera ‘99, Siewert ‘00, Dresner ‘01, Hoelscher ‘01,Segol ‘01
Mediast.Medi 50
Mediast.Inf. 16 6Paracardiali 48 74Gr Curva ----21Infrapilorici ----4Gastrica Sx 22 39 Tripode 20 30Paraortici --- 10
II SII C/ESiewert II (Siewert II (
T2) T2) % N+% N+
de Manzoni on behalf of GIRCG : Gastric Cancer 1999 ; J Thoracic Cardiovasc Surgery 2007
de Manzoni et al, Br J Surg , 2004; 91:296-303
Trattamento con sola Trattamento con sola
chirurgiachirurgia
Time (months)
60483624120
Per
cent
age
Sur
viva
l
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
pT3
pT2
P = 0.0016
pT4
pT1
Time (months)
60483624120
Per
cent
age
Sur
viva
l
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
pN2
pN1
P = 0.0001
pN3
pN0
M1a
Sopravvivenza Globale 28%
19882000
pT1sm : Sopr 5 aa 52% (N+ 43% dei casi)
RISULTATIRISULTATI
pT2 /pT3: Prognosi Simile
pT4 Nessun caso vivente oltre 14 mesi
Analisi Multivariata: N più importante Analisi Multivariata: N più importante fattore fattore
Prognostico e Sopravvivenza 0% con Prognostico e Sopravvivenza 0% con pN+ > 6pN+ > 6
pT1m : Early con Buona Prognosi
19882000
Tipo I:Tipo I: 40% Rec. Sistemica - 30% Rec. LR 30% Sistemica + LR
NO Rec. Peritoneale
Tipo II:Tipo II: 47% Rec. Sistemica - 43% Rec. LR
10% Rec. PeritonealeTipo III:Tipo III: 30% Rec. Sistemica - 34% Rec. LR
33% Rec. Peritonealede Manzoni et al, Eur J Surg Oncol
2003
RECIDIVERECIDIVERecidive secondo Tipo di Siewert
19882000
Carcinomi Avanzati T2
Assenza di Metastasi a Distanza
Età 75 (1987/95) /
Performance Status 0-2 (ECOG)
No RT or CHT nei 5 anni precedenti
Assenza di altre Neoplasie
CRT + ChirurgiaCRT + ChirurgiaCriteri di Inclusione
50 Gy50 Gy
CDDPCDDP25 mg/m25 mg/m22
11 88 1515 2121 2828 3535 4242 4949 5656
DOCETAXELDOCETAXEL35 mg/m35 mg/m22
5-FU5-FU5-FU5-FU180 mg/m180 mg/m22/die/die 150 mg/m150 mg/m22/die/die
CDDPCDDP25 mg/m25 mg/m22
DOCETAXELDOCETAXEL35 mg/m35 mg/m22
++ ++
CRT Preoperatoria CRT Preoperatoria
Pasini, de Manzoni,… Cordiano. Ann Oncol. 2005 Jul;16(7):1133-9.
6363
RTRT
Gennaio 2000 - Febbraio 2007: 56 Pz. trattati
Chemio-radioterapia Chemio-radioterapia
NeoadiuvanteNeoadiuvante POPOLAZIONE IN STUDIO POPOLAZIONE IN STUDIO
Siewert tipo I: 27 pz.
Siewert tipo II: 29 pz.
M/ F: 5/1
Età Media (range): 61 (43 - 75) anni.
Follow-up Mediano (range): 36 (5 – 82)
mesi.
20002007
Non operati (5 Non operati (5 pz):pz):•Decesso (1 pz)•Progressione (2pz) •Rifiuto (2 pz)
M+ Fegato allalaparotomia: 2 pz
Resezione R+:5 pz
Operabilità & ResecabilitàOperabilità & Resecabilità
0
10
20
30
40
50
60
51/551/566
91%91%49/549/5
1196%96%
49/549/566
87%87%
44/544/566
79%79%
44/444/499
90%90%
pT0 (19c.) 17 0 1 1 pTmrd(14c.) 9 2 3 0
pT2 (11c.) 3 6 1 1
N0 N1 N2 N3/M1a
T0N0: 39% (17 c.); mrdN0: 20% (9 c.) 59%
44c. 44c. ≥≥ T2 T2
Pazienti R0Pazienti R0
Step VI-VII (30 c.): pT0N0 13 (43%)
0 12 24 36 48 60
Time (months)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0P
rob
abil
ity
of
surv
ival
Kaplan-Meier dei 56 pz trattatiMediana: 23.5 mesi
Trattamento NeoadiuvanteTrattamento Neoadiuvante Risultati Analisi Sopravvivenza
20002007
Kaplan-Meier : 44 R0 pz.Mediana: 35.5 mesi; 5aa
42%
0 12 24 36 48 60
Time (months)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
ba
bilit
y o
f su
rviv
al
Time (months)
60483624120
Per
cent
age
Sur
viva
l
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
R0
R1-R2
P = 0.0001
de Manzoni et al, Ann Thorac Surg 2002;73:1035-1040
Kaplan-Meier 82 R0 pz.Mediana: 19 mesi; 5aa 24%
Studio Attuale
20002007
Trattamento NeoadiuvanteTrattamento Neoadiuvante Risultati Analisi Sopravvivenza
Nuovi obiettivi
Definire la risposta parziale alla terapia neoadiuvante, ovvero il concetto di MRD (Minimal Residual Disease)
Creare pannelli di sequenze geniche che possano predire la risposta al trattamento induttivo
Classificazione di Mandard,
TRG (tumor regression grade)
TRG1.Regressione completa: mancanza di cellule tumorali residue. Il tumore è sostituito da fibrosi.
TRG2. Rare cellule tumorali residue sparse attraverso la fibrosi.
TRG3. Aumento del numero di cellule tumorali residue, ma la fibrosi è ancora predominante.
TRG4. Le cellule tumorali residue superano la fibrosi.
TRG5. Assenza completa di regressione.
Classificazione di Schneider,
VRTCs (vital residual tumor cells)
1. > 50% VRTCs (risposta scarsa o assente)
2. 10-50% VRTCs (risposta parziale)
3. <10% VRTCs (risposta quasi completa)
4. 0% VRTCs (risposta completa)Classificazione di Swisher,
pP (pathologic response)
P0. 0% cancro residuo
P1. 1-50% cancro residuo
P2. >50% cancro residuo
Classificazione MRDClassificazione MRD
non è possibile misurare oggettivamente la risposta parziale
il metodo non è standardizzabile, perché troppo operatore dipendente
non vengono prese in considerazione delle variabili importanti:
numeronumero dei focolai residui di malattia
sedesede dei focolai residui dimensionidimensioni dei focolai
residui
Classificazione MRDClassificazione MRD
Popolazione di Studio: 34 Popolazione di Studio: 34 pazientipazienti
1987-20061987-2006
•286 pazienti sottoposti CRT 286 pazienti sottoposti CRT neoadiuvante neoadiuvante
•234 carcinoma squamoso 234 carcinoma squamoso
•56 adenocarcinoma56 adenocarcinoma
49 pazienti con risposta parziale
a prima lettura anatomopatologica
Esclusi 15 pazienti con malattia residua superiore ai 10 mm
Rivalutazione AnatomopatologicaRivalutazione Anatomopatologica
Rivalutazione Rivalutazione IstopatologicaIstopatologica
NumeroNumero di focolai residui di malattia
DimensioniDimensioni dei focolai residui (comprese tra <1mm e 10mm)
SedeSede dei focolai residui (mucosa, sottomucosa, muscolare, avventizia)
Esame istopatologicoEsame istopatologico
tumore o area sospetta completamente inclusi
campioni fissati formaldeide e inclusi paraffina
rilievi istopatologici classificati secondo il sistema UICC TNM
sezioni multiple dello spessore di 4-5 μm
preparati colorati con ematossilina-eosina
in caso di dubbio diagnostico: Alcian-PAS o indagini immunoistochimiche con citocheratine.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60time (months)
su
rviv
al (
%)
34 23 15 10 8 8number remaining
SopravvivenSopravvivenza a 5 anni:za a 5 anni:
pCR
Sopravvivenza globale a 5 anni : 75%
Mediana: o.p.o.
CRT neoadiuvante
Sopravvivenza globale a 5 anni : 30%
Mediana: 23 mesi
43%43% (mediana: 38 mesi)(mediana: 38 mesi)
CRT Neoplasie Esofago / MRDCRT Neoplasie Esofago / MRD
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60
time (months)
su
rviv
al (
%)
n°lesions
1 18 13 8 6 4
2 16 13 9 5 5
4
5
1 lesion
2 lesions
P = 0.994Sopravvivenza a 5 anni: 47%
Mediana: 33 mesi
Sopravvivenza a 5 anni: 40%
Mediana: 38 mesi
Allo stato attuale, il Allo stato attuale, il numero di numero di microfocolai non microfocolai non risulta essere un risulta essere un indice prognostico indice prognostico attendibile attendibile
Numero microfocolaiNumero microfocolai
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60
time (months)
su
rviv
al (%
)
site
sub-
mucosa 17 12 10 7 6
muscol-aris 17 12 6 4 3
6
3
muscolaris /serosa
mucosa /submucosa
P = 0.623
Sede microfocolaio
più profondo
Allo stato attuale, la Allo stato attuale, la sede del sede del microfocolaio più microfocolaio più profondo non risulta profondo non risulta essere un indice essere un indice prognostico prognostico attendibile attendibile
Sopravvivenza a 5 anni: 38%
Mediana: 38 mesi
Sopravvivenza a 5 anni: 47% Mediana: 40 mesi
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60
time (months)
surv
ival
(%
)
size (mm)
<=1 22 19 13 9 8 8
<=1 mm
2-10 mm
2-10 12 6 3 2 1 1
P=0.062
Le dimensioni del Le dimensioni del focolaio più grande focolaio più grande potrebbero essere un potrebbero essere un indice prognostico indice prognostico attendibile attendibile
Sopravvivenza a 5 anni: 53%
Mediana: 74 mesi
Sopravvivenza 5 anni: 20%
Mediana: 12 mesi
Dimensioni microfocolaio
più grande
““MRD consiste in malattia MRD consiste in malattia residua minima residua minima
caratterizzata dalla caratterizzata dalla presenza di uno o più presenza di uno o più
microfocolai, di cui il più microfocolai, di cui il più grande non superi 1 mm grande non superi 1 mm
in diametro, in diametro, indipendentemente dal indipendentemente dal
numero e dalla sede delle numero e dalla sede delle lesioni”lesioni”
MRDMRD
Biologia MolecolareBiologia Molecolare
Alcuni SNPs (single nucleotide polimorphysms) sembrano correlati alla risposta ai chemioterapici e alla
RT
Possibilità di creare pannelli di SNPs che predicano la risposta
alla terapia neoadiuvante
Nuovi orizzontiNuovi orizzontiSignificato mrd e formulazione
nuova stadiazione dopo CRT
Individuare i pz not responders da indirizzare subito alla chirurgia
Individualizzare terapia, con somministrazione solo di trattamenti efficaci