UNIVERSITA DEGLI STUDI DI TORINO SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN ALLERGOLOGIA E IMMUNOLOGIA CLINICA...
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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI TORINOSCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN ALLERGOLOGIA E
IMMUNOLOGIA CLINICAOSPEDALE MAURIZIANO UMBERTO I
Meccanismi immunologici
dell’autoimmunità
Prof. Giovanni Rolla
MALATTIE AUTOIMMUNI
• SISTEMICHE (LES)
• ORGANO SPECIFICHE (tiroidite, Addison, diabete tipo 1, SM etc)
MALATTIE AUTOIMMUNI
• ALTERAZIONE “GENERALE” IN T/B CELLS (selezione, regolazione, apoptosi)
esempio: deficit CD95 (Fas) e ALPS
• ABERRANTE RISPOSTA AD ANTIGENE PARTICOLARE (self)
esempio: sindrome demielinizzante post C. Jieiunii
MALATTIE AUTOIMMUNI
• riscontro di autoanticorpi
• danno tessutale
• CD4+ T cell self reattive
da autoanticorpi
cellulo mediato
MECCANISMI FISIOPATOLOGICI
• B cell tolerance• T cell tolerance• segnali tolerogenici vs immunogenici• rottura della tolleranza• danno tessutale
T CELL TOLERANCE
• CENTRALE
• PERIFERICA IGNORANZA
» DELEZIONE
» ANERGIA
» INIBIZIONE
» SOPPRESSIONE
DESTINO DELLA T-CELL DOPO L’INCONTRO CON L’ANTIGENE
T CELL TOLERANCE
• CENTRALE
• PERIFERICA IGNORANZA
» DELEZIONE
» ANERGIA
» INIBIZIONE
» SOPPRESSIONE
MECCANISMI PERIFERICI DI TOLLERANZA
IGNORANZA IMMUNOLOGICA
• SEPARAZIONE FISICA DELL’ANTIGENE
(es Barriera Emato Encefalica)
• LIVELLO BASSO DI ANTIGENE
• ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE
DELEZIONE
• ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE
• APOPTOSI (Fas-Fas ligando) : es. deficit Fas e ALPS; le cellule della camera anteriore dell’occhio si proteggono da eventuali CD95+ Tcells che le raggiungano Fas ligando costitutivamente;
• virus HIV Fas ligando dei macrofagi e induce l’apoptosi dei CD4+
ANERGIA
T CELL + ANTIGENE
IL-2
IL-10
ATTIVAZIONE
SEGNALI IMMUNOGENI E ANERGICI DURANTE LA SEPSI
MODELLO DI REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA T-CELL (immune vs tollerante)
Meccanismodell’inibizione utilizzato a scopo terapeutico (uso di CTLA4-
Ig)
• nella psoriasi (buoni risultati)
• nel topo: LES, artrite reumatoide, encefalite autoimmune
• nel LES umano risultati discordanti
MIGLIORAMENTO DELLA PSORIASI CON CTLA-4 Ig e.v.
SOPPRESSIONE IMMUNOLOGICA
• Topi trangenici TCR anti -MBP (sani per ignoranza immunologica, BEE)
• iniettati con MBP + adiuvante : encefalite autoimmune che si autorisolve
• iniettati con MBP + adiuvante + deplezione di T reg: encefalite persistente
SOPPRESSIONE IMMUNOLOGICA
• Topi atimici infusi con T linfociti privi di CD4+ CD25+ sviluppano malattie autoimmuni
• Negli stessi topi le malattie autoimmuni sono prevenibili mediante infusione di CD4+ CD25 +
SOPPRESSIONE IMMUNOLOGICAazione dei T-reg
• CD4+ CD25+, ma non solo
• Producono IL-10 e TGF-• Esprimono CTLA-4 (CD152)
• Esprimono membri della famiglia dei TNF-receptors: TNFRSF-4, TNFRSF-9, GITR-18 (glucocorticoid induced TNF receptor)
• CD103 ?
Controllo della attivazione linfocitaria
Segnali tolerogeni vs immunogeni
antigene specifici
costimoli (non antigene specifici)
Il grado di maturazione delle cellule dendritiche condiziona il livello di attivazione
del linfocita
La tolleranza e la risposta immunologica sono condizionate dal livello di antigene self e dal grado
di maturazione della cellula dendritica
Controllo della attivazione linfocitaria
Segnali tolerogeni vs immunogeni
antigene specifici
costimoli (non antigene specifici)
NFAT = nuclear factor of activated T cell
Segnali biochimici distinti della risposta immunogena e tolerogena nei T linfociti
Segnali biochimici distinti della risposta immunogena e tolerogena nei B linfociti
Difetti di attivazione B cell e autoimmunità: iperespressione (blue) o difetto (rosso) dei geni che codificano per molecole
di segnale che o l’attivazione
Effetti immunomodulatori delle Ig su B e T linfociti
Struttura della Immunoglobulina
Rottura della tolleranza immunologica
• INFEZIONE
• VARIABILITA’ DELLA DELEZIONE INTRATIMICA DELLE T CELL AUTOREATTIVE
• GENETICA
• TRIGGER NON INFETTIVI T CELLS REGOLATRICI
Infezione e autoimmunità
• RILASCIO DI ANTIGENI SEGREGATI (oftalmia simpatica)
• CITOCHINE IMMUNOGENE (IL-12, IFN-)
• PRODOTTI BATTERICI IMMUNOGENI (LPS)
• CROSS-REATTIVITA’
Costimoli immunogeni da batteri
LPSCpG
LPS, CpG
APC, macrofago, Bcell
NFkBTNF
B7
Costimoli da cellule morenti o stressate
Apoptosi fisiologica segnali tolerogeni
TGF +
TNF
Necrosi cellulare antigeni + HSP 96 e HSP 70
Cell dendritica
B7TNF
Cross-reattività antigeni microbici - antigeni self
• Diabete tipo 1• febbre reumatica• Guillain Barrè• artrite Lyme• AR• LES• Spondilite
Coxsachie/GAD
strepto A / miosina
LPS C.Jejuni / Gangliosidi
OSP-A B.burgd. / LFA-1
EBV / HLA-DR4
EBV / Sm
gram neg / HLA-B27
Trigger non infettivi dell’autoimmunità
• estrogeni
• farmaci: apteni, immunocomplessi, azione immunogena (IFN-) o anti-tolerogena (anti-TNF-, ciclosporina e tacrolimus etc)
• deficit complemento
Duplice ruolo del complemento
C3d C3d + CR1 / CR2 B cell (CD 21 e CD 35) attivazione
C1 C2 C4 + CR1/2 segnali tolerogeni
Deficit C1q ( eliminazione cell apoptotiche)
- segnali tolerogeni
+ immunogeni
Citochine e autoimmunità
• Immunogene: IFN-, IL-12
• Tolerogene: TGF-, IL-10
• Tolerogene/immunogene: » IL-2/7/15» TNF- (CD-40L e FasL)
Patogenesi malattie autoimmuni
segnali tolerogeni dall’antigene
segnali immunogeni dall’antigene
costimolazione tolerogena
costimolazione immunogena
segnali tolerogeni dall’antigene
• Autoantigeni (TGB, insulina, MBP, etc) in conc. troppo bassa nei tessuti linfatici per attivare lo stato anergico
• B e/o T cells quando incontrano questi antigeni nei siti extralinfatici riceverebbero una forte stimolazione immunogena
• (la somministrazione “in forma tolerogena” degli antigeni potrebbe essere “curativa”; rischio che la dose sia immunogena !)
segnale immunogeno dall’antigene
• Presentazione improvvisa di antigene virale o batterico in forma immunogena e cross-reazione con self antigens (danno valvolare da infezione strptococcica)
• Di solito la risposta è transitoria; deve coesistere deficit di co-stimoli tolerogeni (feed-back negativo)
costimoli tolerogeni
• Deficit Fas L (Autoimmune Lympho Prolipherative Syndrome): viene meno l’apoptosi dei cloni self.
• Deficit CD40 L (X linked agammaglobulinemia con iper IgM): deficit sistema Fas di B cells
costimoli immunogeni
• In modelli animali: TNF-, B7-1, IL-4 sulle insulae: predisposizione a diabete tipo 1
• eccesso di morte cellulare per necrosi (tumori): complesso antigene + HSP stimolo immunogeno
• deficit C1q (ridotta clearance materiale necrotico)
Danno d’organo “limitato”
• accessibilità dell’antigene solo nel tessuto malato
• pattern di migrazione linfocitaria (homing)
Meccanismi di danno tessutale da autoanticorpi
• fagocitosi/citolisi delle cellule target
• formazione di immunocomplessi
• interferenza con la fisiologia cellulare (anti-Ach, TRAB)
Nuovo approccio alla terapia delle malattie autoimmuni
soglia di attivazione immunitaria :– blocco costimoli (CTLA4-Ig, anti-CD40L,
blocco CD28-B7)– uso di citochine tolerogeniche (TGF-, IL-10)
• modulazione della risposta antigene-specifica -induzione di tolleranza con vaccini “negativi”: es insulina, collagene, mielina orali)
• -shift Th1-2
Nuovo approccio alla terapia delle malattie autoimmuni
• ricostituzione del sistema immunitario (ablazione-trapianto di midollo)
• protezione dell’organo bersaglio (anti-C, anti-NOS, anti-chemochine etc.)
production of NO ( iNOS expression in tissues) has been implicated in:
• Sepsis
• Ulcerative colitis• Psoriasis• Arthritis• Multiple sclerosis
• Type I diabetes
• Giant cell arteritis• SLE• SS
Regulation of iNOS by cytokines
EXPRESSION
• IL-1• TNF• LPS
EXPRESSION
• TGF-• IL-4• IL-10
Proinflammatory properties of NO
• Vasodilation and vascular leakiness
• Hypotension (sepsis)• Cytotoxicity• COX
• Reacts with O2 to form toxic peroxynitrite
• Inhibitors of NO synthesis ameliorate experimental models of arthritis
• Stimulates TNF- production by synoviocytes
Rolla G, Caligaris-Cappio F. NO in Rheumatic Diseases.In “Disease Markers in Exhaled Air”
Marcel Dekker 2002
N-Monomethyl Arginine, an Inhibitor of NO Synthase, Suppresses the Development of Adjuvant Arthritis in Rats
FUNZIONI FISIOLOGICHE DELLE 4 INTEGRINE (espresse su linfociti, macrofagi,
eosinofili, NON sui neutrofili)
• INTERAZIONE 4-1 +VCAM-1:– homing e persistenza dei progenitori e delle
plasmacellule nel midollo
– interazione B-cells mature con cellule dendritiche nei follicoli degli organi linfatici secondari
• INTERAZIONE 4-7 +MAdCAM:– mantenimento dell’immunità della mucosa intestinale
FUNZIONI PATOLOGICHE DELLE 4 INTEGRINE
• INTERAZIONE 4-1 +VCAM-1:– Reclutamento di T cell, monociti, macrofagi nel SNC
(attorno alle placche della SM)
• INTERAZIONE 4-7 +MAdCAM:– Reclutamento di T cell effettrici nell’intestino (m di
Crohn)
STUDI CLINICI SU UN ANTICORPO MONOCLONALE ANTI- 4 INTEGRINE
(natalizumab)
• A Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. Miller DH et al N Engl J Med 2003; 348: 15-23
• Natalizumab for Active Crohn’s Disease. Glosh S et al. N Engl J Med 2003; 348: 24-32