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Universidades de Alcalá, Complutense y San Pablo CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES:OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL (Junio 2011)
Mª LUISA IZQUIERDO CEINOS
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
�������� El ácido gástrico, HCl, se produce en las células parietales de la mucosa gástrica.�������� El medio ácido del estómago es esencial en la digestión de los alimentos para:
� desnaturalizar las proteínas� activar el pepsinógeno a pepsina para que se produzca la proteolisis (rotura enlaces
peptídicos en las proteinas)y previene de infecciones puesto que muchas bacterias ingeridas en la alimentación no sobreviven a pH ácido
www.mednote.co.kr/ images/parietalcell.jpg
www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-9.jpg
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�������� La secreción de ácido gástrico tiene lugar en varios pasos. H+ y Cl‾ se segregan por separado en las CÉLULAS PARIETALES, se combinan para formar HCl en los CANALÍCULOS y a través de ellos se segrega al lumen del estómago
www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-10.jpg
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
www.nurseminerva.co.uk/ images/acidcell.jpg
Indice de la Sección de Fisiología
http://www.iqb.es/cbasicas/fisio/toc03.htm
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4
http://en.wikipedia.org
�������� La producción de ácido gástrico se regula por el sistema nervioso autónomo y varias hormonas:
El sistema nervioso parasimpático, vía el nervio vago,
y la GASTRINA estimulan la producción de HCl actuando
directamente sobre las células parietales y estimulando la
secreción de HISTAMINA por las células ECL.
�������� En la producción de ácido gastrico están implicados cuatro
tipos de células:
Células parietales
Células G
Células D
EnteroChoromaffine-Like cells (ECL)
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
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�������� Una secreción excesiva de ácido gástrico daña la mucosa del tracto gastrointestinal produciendo úlceras
de estómago y duodeno principalmente.
�������� La secreción de ácido gástrico se estimula al menos
por tres mecanismos:
Histamina
Acetilcolina y
Gastrina
�� Para evitar el exceso de Para evitar el exceso de HClHCl se utilizan dos tipos de fse utilizan dos tipos de fáármacos:rmacos:
�� Inhibidores de la ProducciInhibidores de la Produccióón de n de ÁÁcido (Histamina, cido (Histamina,
Acetilcolina y Gastrina)Acetilcolina y Gastrina)
�� Sales AntiSales Antiáácido tales como: cido tales como: CaCOCaCO33, , NaHCONaHCO33 y y AlPOAlPO44
que actque actúúan por neutralizacian por neutralizacióón n áácidocido--basebase
medweb.bham.ac.uk/.../ GIT/GastrinAction.gif
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
N
N
SN N
CH3
CH3 C
H H H
N
�������� La inhibición de los receptores H2 de histamina ha sido durante muchos años (hasta 1977) el área de
mayor aceptación terapéutica y la industria farmacéutica ha desarrollado numerosos fármacos como
antagonistas H2; los cuatro de mayor presencia en el mercado son:
CIMETIDINA
RANITIDINA
FAMOTIDINA
NIZATIDINA
CIMETIDINA(Tagamet®)SK&F (GSK)
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
ON
CH3
SN N
CH3
CH3
NO2
H H
N
S
NCH3
SN N
CH3
CH3
NO2
H H
N
S
NCH3
SN N
CH3
CH3
NO2
H H
RANITIDINA(Zantac®)
FAMOTIDINA(Pepcid®)
NIZATIDINA
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
�������� En 1977 se descubrieron unos agentes que eliminaban la secreción de ácido gastrico por inhibición
específica de la enzima Adenosíntrifosfatasa H+/K+
�������� La ATPasa H+/K+ es la BOMBA DE PROTONES del estómago y por tanto juega un papel fundamental
en el contenido de ácido gástrico en el estómago
�������� La ATPasa H+/K+ transporta iones H+ desde el citoplasma de las células parietales al lumen del estómago
intercambiándolos por iones K+ y lo hace en contra de gradiente utilizando energía de la hidrólisis del ATP
fig.cox.miami.edu/.../ 150/memb/electrogenic.jpg
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
� Los INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs) y áctúan en el paso final de la producción de
ácido uniéndose irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ y son más efectivos que los ANTAGONISTAS H2
en la reducción de la secreción gástrica
� Los PPIs se administran en una forma inactiva neutra. Esta forma lipofílica les permite atravesar la
membrana celular y llegar a los compartimentos intracelulares: Canalículos de las células parietales
donde se encuentran con un pH ácido que les transforma en una forma protonada activa que se une
irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ inhibiendo su acción
pathology2.jhu.edu/ beweb/images/ppi.gif
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
N
NSN
OH
� Los PPIs son los fármacos de mayores ventas a escala mundial. Existen 5 PPIs en uso clínico:
� OMEPRAZOL
� LANSOPRAZOL
� ESOMEPRAZOL
� PANTOPRAZOL
� RABEPRAZOL
Todos poseen un esqueleto de piridilmetilsulfinilimidazol
� Los PPIs están indicados fundamentalmente en:
� El tratamiento profiláctico de ulceras gastrointestinales benignas y duodenales
� La prevención de las úlceras gastrointestinales y duodenales en pacientes de riesgo tratados
por AINEs
� El síndrome de Zollinger Ellison
� La enfermedad por reflujo gastreesofágico (ERGE)
� El tratamiento de la ulcera gastrointestinal y duodenal asociada a Helicobacter Pylori
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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005
"for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and itsrole in gastritis and peptic ulcer disease"
Perth, Australia NHMRC Helicobacter pylori ResearchLaboratory, QEII Medical Centre; University of Western Australia Nedlands, Australia
Australia Australia
1/2 of the prize1/2 of the prize
J. Robin WarrenBarry J. Marshall
b. 1937b. 1951
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/index.html
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/2_helicobacter_pylori.html
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/3_chronic.html
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/4_lifelong.html
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/5_mechanisms.html
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/6_discovery.html
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
PPIsANTIBIÓTICOS
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/7_link.html
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OMEPRAZOL:Losec®, Prilosec®
N
NSN
MeMeO
OH
Me OMe
5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil sulfinil]-1H-benzimidazol
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
El OMEPRAZOL se introdujo en el mercadoen 1988 (AstraZeneca) y ha sido durante variosaños, hasta la expiración de la patente en 2001,el fármaco número uno en ventas
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
N
NH
SO
N
OCH3
CH3
O
CH3
CH3
N
NH
SO
N
OCH3
CH3
O
CH3
CH3
H
S
NH
NH
OCH3 N CH3
O CH3CH3
O
N
NH
OCH3 N CH3
O CH3CH3
SOH
H+
-H2OS
N
NN
OCH3
CH3
O
CH3
CH3
H SBomba de protones
SBomba de protones
NH
NN
OCH3
CH3
O
CH3
CH3
S
+
:
..
+..H+ (lento)
++
..
+
ProtonaciProtonacióónn en el en el medio medio ÁÁcido de los cido de los canalcanalíículos (culos (ppHH≤≤22))
CiclaciCiclacióónn NucleNucleóófilafila IntramolecularIntramolecular Apertura del Anillo Apertura del Anillo con con RearomatizaciRearomatizacióónn
CiclaciCiclacióónn con deshidratacicon deshidratacióónn
ÁÁCIDO SULFCIDO SULFÉÉNICONICOintermediointermedio
SULFENAMIDA TETRACSULFENAMIDA TETRACÍÍCLICACLICAEspecie InhibitoriaEspecie Inhibitoria
OMEPRAZOL OMEPRAZOL ((ProfProfáármacormaco))
Base libre a Base libre a ppH H sangusanguííneo (7.4)neo (7.4)
MECANISMO DE ACCIÓN DEL OMEPRAZOLMECANISMO DE ACCIMECANISMO DE ACCIÓÓN DEL OMEPRAZOLN DEL OMEPRAZOL
Lindberg, P. et al. J. Med. Res. Rev. 1990, 10, 1-54. Lindberg, P. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1327-1329
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO DE ACCIÓN DEL OMEPRAZOLMECANISMO DE ACCIMECANISMO DE ACCIÓÓN DEL OMEPRAZOLN DEL OMEPRAZOL
�������� La inhibición irreversible tiene lugar por formación de un enlace covalente S-S entre la SULFENAMIDA
TETRACÍCLICA y un residuo de CISTEINA accesible de la bomba de protones
�������� Existen 3 residuos de cisteína accesibles:
Cys-813
Cys-892
Cys-821
y se ha visto que el residuo de cisteína involucrado depende de la naturaleza del PPIs:
OMEPRAZOL Se enlaza a dos, Cys-813 y Cys-892
LANSOPRAZOL Se enlaza a los tres, Cys-813, Cys-892 y Cys-821
PANTOPRAZOL Solo se enlaza a uno, Cys-813 ó Cys-821
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO DE ACCIÓN DEL OMEPRAZOLMECANISMO DE ACCIMECANISMO DE ACCIÓÓN DEL OMEPRAZOLN DEL OMEPRAZOL
Los PPIsPPIs tienen pocos efectos secundariostienen pocos efectos secundarios debido a su gran selectividad de acción que se puede atribuir
a varios factores:
�������� La enzima ATPasa H+/K+ solo se encuentra en las células parietales
�������� Los canalículos de las células parietales son los únicos compartimentos del cuerpo con pH=1-2
�������� El fármaco se concentra en el sitio de acción debido a la protonación y es incapaz de volver
a la célula parietal o a la circulación general
�������� El fármaco se activa rápidamente cerca del objetivo
�������� Una vez activado, el fármaco reacciona rápidamente con el objetivo
�������� El fármaco es inactivo a pH neutro
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
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23
LANSOPRAZOLLANSOPRAZOLPrevacid®, Zoton®, Inhibitol®
N
NSN
MeOF3C
O
H
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
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24
PANTOPRAZOLPANTOPRAZOLAnagastra®, Pantecta®, Pantocarm®, Ulcotenal®
N
NS
ON
OMeMeO
OCF2HNa
+
-
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
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25
RABEPRAZOLRABEPRAZOLRabecid®, Aciphex®, Pariet®
N
NSN
MeO
O
MeO
H
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
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26
OMEPRAZOLOMEPRAZOLLosec®, Prilosec®
N
NS
+N
MeMeO
OH
Me OMe
5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil sulfinil]-1H-benzimidazol
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
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27
ESOMEPRAZOLESOMEPRAZOLNexium®
N
NSN
MeMeO
Me OMe
O
Mg2+
..
2
Sal magnésica del (S)-5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]- 1H-benzimidazol
Fecha lanzamiento: 2001 (AstraZenaca)
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
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28
INDICACIONES AUTORIZADAS PARA LOS IBPs(Fuente de Información Adaptada de las Fichas Técn icas de cada Producto)
XXXX
Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE)
XXSíndrome de Zollinger Ellison
XX
Prevención de Úlcera gastroduodenalinducida por AINE en pacientes de riesgo en tratamiento con AINEs
XXX
Tratamiento de la Úlcera Gastrica y Duodenal asociada a Helicobacter Pylori
XXX
Tratamiento Profiláctico de la Úlcera Gastrica y Duodenal Benignas
ESOMEPRAZOLRABEPRAZOLLANSOPRAZOLPANTOPRAZOLOMEPRAZOLINDICACIÓN
Rev. Esp. Econ. Sal. 2003, 2(4), 223-228
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
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29
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEÑÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLTiourea investigada como fármaco antiviral (CMN131)
� capacidad inhibitoria de la producción de ácido� tóxica para el hígado
N
NH2
S
H77/67� capacidad inhibitoria de la producción de ácido
N SNH
N
H124/26� aumenta la capacidad inhibitoria de la producción de ácido
al sustituir el imidazol por el benzimidazol
N SNH
N
Análogos para modificar el grupo tioureaIncorporación a un anillomodificaciones estructurales
Esenciales para actibidad inhibitoria en la producción de ácidoanillo de piridina agrupamiento S-CH2
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
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30
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEÑÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLN S
NH
N
H124/26
TIMOPRAZOL� Primer ejemplo con estructura de
piridilmetilsulfinilbenzimidazolN S
NH
NO
Estudios de metabolismo identifican in vivo un metabolitomás activo
PICOPRAZOL� Pruebas clínicas indican que es el compuesto
con mayor capacidad antiácido� 1977 descubrimiento de la bomba de protones e
identificación de la misma como objetivo del picoprazol
N SNH
NO
CH3
CH3
CO2CH3
No resulta apto para pruebas clínicas pues inhibela asimilación del yodo por el tiroidesSe preparan análogos para evitar el efecto no deseado
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31
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEÑÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
PICOPRAZOL
Variación de sustituyentes en el anillo de piridinapara preparar fármacos más potentes:
SUSTITUYENTES ELECTRODONADORESAUMENTAN LA BASICIDAD DEL ANILLODE PIRIDINA Y LA ACTIVIDAD � MeO- en para-
N SNH
NO
CH3
CH3
CO2CH3
N SNH
NO
CH3
CH3
CO2CH3
CH3
OCH3
H159/69
Muy potente peroDemasiado lábil químicamente
� VARIACIÓN ESTRUCTURAL
OMEPRAZOLN S
NH
NO
CH3
O
CH3
OCH3
CH3
Primer PPI en el mercado (1988, Losec®). En 1996 lider de ventas en el sector farmaceútico
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32
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEÑÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
OMEPRAZOLN S
NH
NO
CH3
O
CH3
OCH3
CH3
Fin de patente en Europa (1999) y en USA (2001)ASTRAZENCA:
Programa de mejora de biodisponibilidad
N SNH
N
CH3
CH3
OCH3
OO
CH3
..
+ESOMEPRAZOL [(S )-Omeprazol]Mejor perfil farmacocinético� Permite usar dosis más elevadas� Mayor actividad
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33
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS DEL OMEPRAZOLSSÍÍNTESIS DEL OMEPRAZOLNTESIS DEL OMEPRAZOL
N
CH3CH3 CH3Li
THF
H2O2
AcOHN
CH3CH3
O
CH3
HNO3
H2SO4
CH3O- Na+ / CH3OH
N
CH3CH3
O
CH3
OCH3
Ac2O
N
CH3CH3
OCH3
OCOCH3
NaOH ac.
CH3OH
SOCl2CH2Cl2
N
CH3CH3
OCH3
Cl
24h,90ºC + +
110ºC
0ºC
MetilaciMetilacióónn y Oxidaciy Oxidacióónn
NitraciNitracióón y sustitucin y sustitucióón deln delgrupo nitro por CHgrupo nitro por CH33OO--
AcetilaciAcetilacióónn del Ndel N--oxido conoxido contransposicitransposicióón del grupo n del grupo acetoxiacetoxi
HidrHidróólisis y lisis y halogenacihalogenacióónn del grupo del grupo hidroximetilohidroximetilo
J.J. Li; Name Reactions. Ed. Springer: Berlín, 2002, 39B. Kohl, E. Sturn, J. Senn-Bilfinger, et al.; J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1053K. Winterfeld, K. Flick; Arch. Pharm. 1956, 26, 448-452
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34
NN--ÓÓxidos de piridinaxidos de piridina
�������� Cuando hay sustituyentes alquilo en Cuando hay sustituyentes alquilo en αα-- y en y en γγ-- la reaccila reaccióón transcurren transcurremayoritariamente por mayoritariamente por acetilaciacetilacióónn de las cadenas lateralesde las cadenas laterales::
N
O
CH3
O
OCH3
CH3
O
N
O
O
CH3
H OCOCH3
N
O
O
CH3
CH2OCOCH3
NO CH3
O
+
+
_
_ (*)(*)
(*) o por v(*) o por víía a radicradicáálicalica
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35
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS DEL OMEPRAZOLSSÍÍNTESIS DEL OMEPRAZOLNTESIS DEL OMEPRAZOLNH2 O
NH2
CH3
N
CH3CH3
OCH3
Cl
CSS
OEt
OCH3
NH
NSH
K+
OCH3
NH
NSN
CH3
OCH3
CH3
OCH3
NH
NSN
CH3
OCH3
CH3
O
CHCl3
H2O, EtOH, NaOH , 2h
mCPBA
5ºC, 10'pH = 8.6
Síntesis de AstraZeneca
U.K. Junggren, S.E. Sjöstrand; EP 0005129 (1979)A. E. Brändströn; WO 9118895 (1991) Oxid en pres. de CH2Cl2M. Hafner, D. Jereb; WO 0002876 (2000) Oxid en pres. de EtOAc
70%70%
95%95%
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36
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS DEL ESOMEPRAZOLSSÍÍNTESIS DEL ESOMEPRAZOLNTESIS DEL ESOMEPRAZOL
N
NOCH3
S
N
CH3
O
CH3
CH3
Cl
O
OH
O
OH
PhNaOH, Bu4NHSO4
N
NOCH3
S
O
O
OHO
Ph
N
CH3
O
CH3
CH3
N
NOCH3
S
O
O
OHO
Ph
N
CH3
O
CH3
CH3
N
NOCH3
S
N
CH3
O
CH3
CH3
O1. CH2O
2. SOCl2
HPLCen fase reversa
CHCl3 / H2O, reflujo 38%
((±±±±±±±±))--OMEPRAZOL OMEPRAZOL
2 2 DiastereDiastere óómerosmeros1 1 DiastereDiastere óómerosmeros
ÁÁcc. (. (RR))--((––))--mandmand éélicolico
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS DEL ESOMEPRAZOLSSÍÍNTESIS DEL ESOMEPRAZOLNTESIS DEL ESOMEPRAZOL
N
NOCH3
S
O
O
OHO
Ph
N
CH3
O
CH3
CH3
N
NOCH3
S
O N
CH3
O
CH3
CH3
2
Mg2+
1) NaOH, MeOH/H2Ot.amb., 10min 77%
2) MgCl2, H2O
86%
-
(S) (S) –– OmeprazolOmeprazol
ESOMEPRAZOLESOMEPRAZOL
P. Erlandsson, R. Isaksson, P. Lorentzon, P. Lindberg; J. Chromatography, 1990, 532, 305-319A mayor escala:
WO 9208716, 1992P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998
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38
N
CH3
O
CH3
CH3SN
NOCH3
O
N
NOCH3
S
N
CH3
O
CH3
CH3
Peróxido de cumeno (1.2 eq.)
D-(-)-Tartrato de dietilo (10mol%)
Ti(O- iPr)4 (5mol%), HN( iPr)2, 50ºC
74%, > 99.9%ee
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS DEL ESOMEPRAZOLSSÍÍNTESIS DEL ESOMEPRAZOLNTESIS DEL ESOMEPRAZOL
OXIDACIÓN ASIMÉTRICA DEL SULFURO
VentajasVentajas::Mejores rendimientosMejores rendimientosEvita el uso de 1 Evita el uso de 1 eqeq. de auxiliar . de auxiliar quiralquiralFacilita los procesos a gran escalaFacilita los procesos a gran escala
P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998H. Cotton, A. Kroström, A. Mattson, E. Möller, WO 9854171, 1998
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39
N
NOCH3
S
N
CH3
O
CH3
CH3
N
CH3
O
CH3
CH3SN
NOCH3
OMicroorganismo
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS DEL ESOMEPRAZOLSSÍÍNTESIS DEL ESOMEPRAZOLNTESIS DEL ESOMEPRAZOL
BIOOXIDACIÓN DEL SULFURO
Microorganismo:Penicillium frequentans BPFC 386 Penicillium frequentans BPFC 585Brevibacterium paraffinophagus ATCC 21494
> 99% > 99% eeee
R. Holte, P. Lindberg, C. Reeve, S. Taylor, WO 9617076, 1996
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40GRACIAS POR VUESTRA ATENCIGRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓÓNN