UNG THƯ ĐẠI – TRỰC TRÀNG

Mục tiêu học tập

1. Biết được nguyên nhân và sinh bệnh học của ung thư biểu mô đại tràng

2.Mô tả được đặc điểm đại thể và vi thể của ung thư biểu mô đại tràng

3. Hiểu rõ nguyên tắc phân loại ung thư biểu mô đại tràng của Dukes và AJCC

I. ĐẠI CƯƠNG

Ung thư đại tràng là ung thư gây tử vong thứ nhì sau ung thư phổi. Theo Parkin và cộng sự 1988, ước tính số trường hợp ung thư mới mắc trong một năm thì ở các nước kém phát triển ung thư đại tràng đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi, còn ở các nước đang phát triển thì ung thư đại tràng đứng thứ 8.

Trong các u đại tràng thì pô líp biểu mô có xuất độ cao nhất, sau đó là ung thư biểu mô. Ung thư biểu mô chiếm tỷ lệ 98% các ung thư đại tràng. Theo Nguyễn Chấn Hùng và cộng sự, tại thành phố Hồ Chí Minh, năm 1997, trong 10 loại ung thư có xuất độ cao nhất, ung thư đại tràng đứng hàng thứ 4 ở giới nam, hàng thứ 3 ở giới nữ.

Về phương diện dịch tễ học, yếu tố môi trường giữ vai trò rất quan trọng.

Bệnh có xuất độ cao nhất ở vùng Tây Bắc Âu, vùng Bắc Mỹ, một số vùng Anglo-Saxon và có xuất độ thấp nhất ở Nam Mỹ, Châu Phi, Châu Á. Dường như bệnh thường xảy ra hơn ở người có mức sống cao. Tuy nhiên, ở Nhật, nơi có mức sống cao lại là nơi có xuất độ bệnh thấp. Hơn nữa, giữa những người có mức sống cao xuất độ bệnh cũng rất thay đổi.

Ở Hoa Kỳ, người da đen có xuất độ và tử suất ung thư biểu mô đại tràng cao hơn ở người da trắng. Ngay trong một nước, xuất độ bệnh cũng thay đổi tuỳ theo vùng địa dư, vùng thành thị thì có xuất độ bệnh và có tử suất cao hơn vùng nông thôn. Những di dân từ xứ này sang xứ khác sau nhiều thế hệ sẽ có xuất độ bệnh giống như dân bản địa. Một khảo sát cho thấy những di dân Nhật đến Hoa Kỳ có xuất độ bệnh cao gấp 3-4 lần so với dân Nhật ở tại Nhật. Dù có sự khác biệt về xuất độ bệnh theo nước và theo chủng tộc, vai trò của các yếu tố di truyền vẫn không rõ ràng. Chỉ có một số trường hợp, trong đó, người ta thấy các thân nhân của những bệnh nhân bị ung thư đại tràng thì có xuất độ bệnh cao hơn người khác. Ngoài ra, còn có hội chứng di truyền có kèm theo xuất độ cao của bệnh.

Vai trò của các yếu tố thực phẩm vẫn còn nghi ngờ.

Ung thư biểu mô đại tràng có xuất độ cao nhất ở tuổi 70. Dưới 25% trường hợp bệnh được chẩn đoán ở người dưới 50 tuổi, trong số đó có những người đã mắc bệnh di truyền. Giới nam và nữ có xuất độ bệnh ngang nhau, ngoại trừ ung thư biểu mô trực tràng và hậu môn thì nam giới có xuất độ bệnh gấp hai lần nữ giới.

II. NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC

Có hai vấn đề liên quan (1) các tổn thương tiền ung và loạn sản giữ vai trò quan trọng, và (2) các yếu tố thực phẩm.

1. Các tổn thương tiền ung thư

Các tổn thương có trước của đại tràng như các polyp tuyến nhú, viêm loét đại tràng, viêm đại tràng trong bệnh Crohn, bệnh đa pô líp gia đình, hội chứng Gardner, hội chứng gia đình-ung thư (trong đó thường gặp ung thư đại tràng và các loại ung thư khác). Trong số những tổn thương có trước được biết đến kể trên, polyp đại trực tràng là một trong những tổn thương tiền ung thư được biết phổ biến nhất.

1

1.1. Polyp đại trực tràng.

Ở người già, polyp có thể có từ 25% đến 50%. Có nhiều loại polyp khác nhau, được phân thành 2 nhóm chính: polyp tăng sản (loại này không phải là u thật) và polyp tuyến (u thật). Các polyp tuyến được phân thành 3 loại tùy thuộc vào đặc điển mô học: dạng ống tuyến, dạng ống nhánh và dạng nhánh. Khả năng ung thư hóa ở các loại polyp tùy thuộc vào kích thước và loại mô học. Kích thước nhỏ nhất thường là các polyp tăng sản và lớn nhất thường là u tuyến nhánh. Polyp tăng sản luôn lành tính còn polyp u tuyến nhánh có tần xuất cao nhất gây ung thư (25% đến 50%).

Cơ chế của sự hình thành polyp

Tất cả các polyp đều xuất phát từ các tế bào nằm sâu trong các hốc của tuyến niêm mạc đại tràng. Bình thường, hiện tượng phân bào rất hiếm có ở 1/3 sâu của các hốc. Có thể do cơ chế kiểm soát hoạt động phân bào bị rối loạn nên đã hình thành các polyp biểu mô. Tùy thuộc mức độ rối loạn cơ chế kiểm soát hoạt động phân bào mà các polyp khác nhau được hình thành. Khi có sự thiếu kiểm soát hoạt động phân bào ở một vùng tương đối rộng tạo nên polyp tăng sản còn khi có sự mất hoàn toàn kiểm soát hoạt động phân bào đã tạo nên các loại polyp tuyến (u thật). Kích thước sau cùng của một polyp tuyến tùy thuộc vào thời gian, mức độ mất khả năng kiểm soát phân bào, mức độ tưới máu và các yếu tố khác chưa được biết.

Các loại polyp đại trực tràng

- Polyp tăng sản: trên các khảo sát tử thi, polyp tăng sản chiếm 90% các polyp biểu mô nhưng trên các mẫu sinh thiết thì polyp tăng sản chỉ chiếm tỷ lệ 15% đến 20%. Polyp tăng sản thường không gây triệu chứng, được phát hiện và cắt bỏ tình cờ khi bệnh nhân điều trị một bệnh khác.

+ Hình thái: thường không có cuống, tròn hoặc dài, đường kính khoảng dưới 5mm, có thể có một hoặc nhiều polyp.

+ Vi thể: gồm những tuyến biệt hóa rất giống với tuyến niêm mạc đại tràng bình thường lót bởi một lớp tế bào biểu mô hình đài hoặc tế bào hấp thu.

- Polyp tuyến ống (u tuyến ống): chiếm 75% các polyp tuyến, có thể có một hoặc nhiều polyp.

+ Hình thái: hầu hết tổn thương có cuống, kích thước từ vài mm đến vài cm.

+ Vi thể: Cuống polyp phủ bởi một lớp niêm mạc ruột bình thường. Đầu polyp gồm những tuyến dài sắp xếp dày đặc, ngăn cách nhau bởi mô liên kết thưa, các tế bào biểu mô dài, nhân tăng sắc, tỷ lệ nhân trên bào tương tăng, sắp xếp nhiều tầng, hình thái ít biệt hóa. Có thể có ít hoặc nhiều phân bào.

Khoảng 20% đến 25% các u tuyến ống có thành phần dạng nhánh. Thành phần dạng nhánh khởi đầu cho sự hình thành ung thư. U càng lớn càng dễ có thành phần dạng nhánh và càng có khả năng ung thư hóa.

- Polyp tuyến nhánh (u tuyến nhánh): gọi là polyp tuyến nhánh khi trong thành phần cấu tạo có trên 50% cấu trúc nhánh, đây là loại polyp to nhất, có diễn tiến xấu nhất và tỷ lệ thấp nhất.

+ Hình thái: Kích thước từ 1 đến 10cm, không có cuống, đáy rộng, có thùy, bề mặt có thể bị loét hoặc xuất huyết.

+ Vi thể: hơn một nửa thành phần u có cấu trúc nhú giống ngón tay hoặc phân nhánh phủ biểu mô dạng polyp, phần còn lại có cấu trúc dạng ống. Mỗi nhú được tạo bởi trục liên kết xơ

2

mạch máu, phủ bởi một hoặc nhiều lớp tế bào trụ cao đều đặn hoặc lộn xộn mất cực tính thường kềm nhiều phân bào.

Polyp tuyến nhánh thường gây triệu chứng lâm sàng hơn các loại polyp khác. Đây là tổn thương tiền ung thư, có 10% polyp tuyến nhánh là ung thư biểu mô tại chỗ, 25% đến 40% là ung thư xâm nhập, cần phát hiện và cắt bỏ sớm.

- Polyp tuyến ống nhánh (u tuyến ống nhánh): cấu trúc u vừa có ống vừa có nhánh với 20% đến 50% thành phần nhánh, nếu u có dưới 20% thành phần nhánh thì được xem như u tuyến ống. Khả năng ung thư hóa của loại này ở giữa hai loại trên.

1.2. Bệnh đa polyp gia đình của đại trực tràng

Có hàng trăm đến hàng ngàn polyp tuyến nằm trong lòng đại trực tràng, có thể có ở cả phần cao hơn của ruột và dạ dày. Bệnh di truyền trội, trên nhiễm sắc thể thường. Các polyp này thường có kích thước dưới 1cm, là loại polyp tuyến ống và có cuống, ít khi là loại polyp tuyến nhánh và không có cuống.

Các polyp trong bệnh đa polyp gia đình của đại trực tràng có tỷ lệ cao trở thành ung thư. Khả năng ung thư hóa của polyp loại này cao hơn nhiều so với các loại polyp kể trên.

2. Vai trò của thực phẩm

Vai trò của thực phẩm vẫn còn đang được khảo sát vì còn nhiều vấn đề chưa rõ ràng. Có hai vấn đề đã được xác nhận, đó là vai trò của thức ăn có thịt và mỡ động vật, vai trò của thực phẩm ít chất xơ.

Ăn nhiều thịt, nhất là thịt bò, trong đó có nhiều mỡ có thể dễ bị ung thư đại tràng. Theo giả thuyết này, thực phẩm có nhiều mỡ động vật có hai tác dụng: làm tăng lượng acid mật và các sterols trung tính. Làm thay đổi các vi trùng có sẵn trong ruột. Sự thay đổi này thúc đẩy phát triển của các bacteroides, ức chế và làm tăng tương đối số vi trùng yếm khí đặc biệt là clostridia. Các vi trùng này có thể biến đổi các acid mật và sterols trung tính thành các chất chuyển hóa có khả năng thúc đẩy hoặc mở đầu cho sự hình thành các u.

Bữa ăn với thực phẩm ít chất xơ có thể làm giảm độ lớn của phân, làm kéo dài thời gian phân ở lại trong đại tràng, do đó, tạo cơ hội cho sự sản xuất các chất sinh ung nội sinh và làm cho niêm mạc ruột phải tiếp xúc lâu hơn với các chất sinh ung. Sự giảm độ lớn của phân còn làm giảm sự hòa tan và mức bám của các chất sinh ung trong phân. Bằng chứng này được ghi nhận từ các khảo sát dịch tễ học ở Phi Châu. Người ta thấy rằng người Bantus, có thói quen ăn thực phẩm nhiều chất xơ thì có tần suất ung thư đại tràng thấp hơn người Phi Châu ở thành thị ( ăn ít chất xơ).

Tuy nhiên, có những lập luận khác về vai trò của thực phẩm ít chất xơ trong vấn đề sinh ung:

+ Thời gian phân đi qua đại tràng không chỉ tùy thuộc vào thực phẩm mà còn do yếu tố di truyền.

+ Các thực phẩm ít xơ cũng là những thực phẩm có ít sinh tố A, B, E (có trong rau quả) là những sinh tố được coi như làm giảm nguy cơ mắc bệnh ung thư...

Như vậy, chế độ ăn uống với thực phẩm ít chất xơ làm tăng nguy cơ ung thư đại tràng. Không phải chỉ vì nó làm giảm độ lớn của phân và làm kéo dài thời gian phân đi qua ruột mà còn có thể vì các ảnh hưởng khác.

3

III. GIẢI PHẪU BỆNH

Theo Robbins 1984, khoảng 70 đến 75% ung thư biểu mô đại tràng có vị trí ở trực tràng, nơi tiếp giáp trực tràng - đại tràng sigma, hoặc đại tràng sigma. Phần còn lại là đại tràng xuống, đại tràng ngang, manh tràng. Theo Sherman, trên 50% ung thư biểu mô ở trực tràng, 20% ở đại tràng sigma, 15% ở đại tràng phải, 6-8% ở đại tràng ngang, 6-7% ở đại tràng xuống và chỉ có 1% ở hậu môn. Hiếm khi có nhiều tổn thương cùng một lúc, nếu có thì trên các bệnh nhân có tiền căn bệnh đa pô líp gia đình hoặc viêm loét đại tràng.

Hình 1. Hình ảnh đại thể của ung thư đại tràng

Mặc dù tất cả ung thư biểu mô đại tràng đều khởi đầu bằng ung thư biểu mô tại chỗ nhưng khi được phát hiện, đều có hình thái của một trong hai dạng sau đây:

1. Ung thư biểu mô của đại tràng trái

Tổn thương ban đầu có dạng nốt nhỏ gồ cao hoặc dạng pô líp. Nốt này lớn dần thành một màng phẳng, lan rộng thành vòng trong vách ruột (thời gian ước tính để tổn thương lan hết một vòng chu vi lòng ruột là 1 đến 2 năm), nhưng là tổn thương nông, ăn lan rất chậm vào các lớp sâu. Dần dần, tổn thương vòng bị loét ở giữa, xâm nhập mạch máu trong vách. Điển hình, tổn thương hoàn toàn có dạng vòng siết ăn cứng vách ruột, làm hẹp lòng ruột kèm loét rộng ở giữa, gây nghẹt ruột. Một số ít trường hợp, tổn thương có dạng hơi gồ lên trong lòng ruột, xâm nhập vách ruột kèm loét nhỏ ở niêm mạc.

2. Ung thư biểu mô của đại tràng phải

Tổn thương ban đầu có dạng nốt nhỏ gồ cao giống như tổn thương của đại tràng trái. Nhưng khi tổn thương phát triển, to dần, sùi lên thành khối dạng bông cải hoặc dạng mảng rộng có nhú, chồi vào lòng ruột. Hiếm khi có dạng mảng, dạng loét hoặc dạng vòng ăn cứng.

3. Vi thể

Dù là loại nào, tổn thương cũng giống nhau. 95% các ung thư đại tràng là ung thư biểu mô tuyến, trong đó nhiều loại chế tiết chất nhầy. Các chất nhầy thường được tiết ra ngoài tế bào, trong các lòng ống tuyến, trong mô kẽ của vách ruột, làm cho ung thư dễ lan rộng (làm tiên lượng xấu hơn).

Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô đại trực tràng của Tổ chức Y tế Thế giới (1989)

Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (Small-cell carcinoma, oat cell)

Ung thư biểu mô tuyến - vảy (Adenosquamous carcinoma)

4

Ung thư biểu mô tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

Ung thư biểu mô không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến được chia thành 3 mức độ biệt hóa dựa vào hình thái tế bào, hoạt động nhân chia và sự sắp xếp thành ống, tuyến, nang ở các mức độ khác nhau

- Độ 1 (biệt hóa tốt): chủ yếu bao gồm các ống đơn lẻ, nhân khá đều, cực tính tương đối rõ, khó phân biệt với u biểu mô tuyến.

- Độ 2 (biệt hóa vừa): gồm các ổ tuyến đơn lẻ, nhân không đều, cực tính khó nhận biết hoặc mất cực tính.

- Độ 3 (biệt hóa kém): được đặc trưng bởi sự mất biệt hóa của tuyến cũng như mật biệt hóa của nhân.

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ chiếm khoảng 1% các ung thư biểu mô đại trực tràng, có tiên lượng xấu nhất. Ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư biểu mô không biệt hóa cũng là những biến thể hiếm gặp của ung thư đại trực tràng.

Hình 2. Ung thư biểu mô tuyến

Hình 3. Ung thư biểu mô tuyến nhầy

5

Hình 4. Ung thư biểu mô tuyến-vảy Hình 5. Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

IV. LÂM SÀNG

1. Các triệu chứng lâm sàng

Hầu hết các ung thư biểu mô ruột đều diễn tiến âm thầm một thời gian lâu trước khi có triệu chứng lâm sàng. Thông thường, vài tháng hoặc vài năm trước khi bệnh được chẩn đoán, bệnh nhân đã có xuất huyết tiêu hóa và hoặc có thay đổi thói quen của ruột.

Trên lý thuyết, tổn thương ở đại tràng trái thường được phát hiện sớm vì bệnh nhân thường có các triệu chứng rõ ràng như đi cầu ra máu, tiêu chảy, táo bón và nhờ phương tiện nội soi. Do đó, tiên lượng tốt hơn. Tuy nhiên ung thư trực tràng và ung thư đại tràng sigma thường có khuynh hướng xâm nhập hơn nên lại có tiên lượng xấu hơn.

Ung thư của manh tràng và đại tràng phải thường chỉ gây các triệu chứng mơ hồ như yếu sức, mệt mỏi, sụt cân, thiếu máu không thể giải thích ...

Điều lưu ý là tất cả các ung thư đại tràng đều có thể xuất huyết. Do đó phát hiện máu trong phân có thể giúp phát hiện bệnh sớm.

Ung thư đại tràng sản xuất ra một loại kháng nguyên u có thể tìm thấy trong máu. Đó là kháng nguyên phôi biểu mô CEA (carcino-embryonic antigen). Luợng CEA liên quan trực tiếp đến kích thước và độ lan rộng của ung thư. Vì vậy, đối với các tổn thương còn mới, chỉ có 19 - 40% bệnh nhân có CEA trong máu. Con số này lên tới 100% nếu tổn thương đã cho di căn nhiều. Theo một khảo sát không chọn lọc trước mổ trên các bệnh nhân bị ung thư đại tràng thì tỷ lệ CEA dương tính là 60 - 70%. CEA có giá trị nhất để đánh giá và theo dõi bệnh sau khi đã mổ cắt bỏ u. Nếu u đã được lấy hết hoàn toàn thì CEA biến mất. Nếu sau đó CEA dương tính trở lại thì có nghĩa là u có thể tái phát. CEA cũng được dùng để đánh giá hiệu quả của hóa trị liệu.

2. Xâm nhập và di căn

Ung thư đại tràng lan rộng bằng xâm nhập trực tiếp đến các cấu trúc lân cận, bằng di căn qua đường bạch huyết và đường máu.

Các nơi dễ bị di căn là hạch vùng, gan, phổi, xương, phúc mạc, não. Nếu tính chung, 25-30% bệnh nhân được phẫu thuật vì ung thư đại tràng đã có di căn.

3. Tiên lượng

6

Tùy thuộc vào độ lan rộng của tổn thương ở ruột, độ lan rộng đến hạch và các nơi khác xa hơn, độ biệt hóa mô học của tổn thương. Tiên lượng chung cho tất cả mọi giai đoạn là 35-40% sống thêm 5 năm. Tiên lượng này khá hơn nếu phát hiện và điều trị sớm.

4. Phân loại và đánh giá giai đoạn ung thư

4.1. Phân loại

Có nhiều phân loại ung thư đại tràng trong đó phân loại của Dukes được Astler-Coller sửa đổi (1954) và của American Joint Committee on Cancer (AJCC, 1981) được sử dụng nhiều hơn cả.

Bảng 1. Phân loại Dukes sửa đổi cho ung thư biểu mô đại tràng kèm tiên lượng

Phân loại Dukes

% sống

5 năm

Giai đoạn tổn thương

A

B1

B2

C1

C2

100

66,6

53,9

42,8

22,4

Tổn thương khu trú ở niêm mạc

Tổn thương ăn lan nhưng không vượt qua cơ niêm và không có di căn hạch

Tổn thương ăn lan hết vách ruột nhưng không di căn hạch

Tổn thương giới hạn ở vách ruột và có di căn hạch

Tổn thương ăn lan hết vách ruột và có di căn hạch

Bảng 2. Đánh giá sau mổ về bệnh học của AJCC (1981)

U nguyên phát

TX: tổn thương có bề sâu không xác định được

T0: không xác định được u trên lâm sàng

Tis: ung thư biểu mô tại chỗ (không có xâm lấn mô đệm trên mẫu sinh thiết hoặc trên bệnh phẩm cắt bỏ u)

T1: tổn thương lành tính trên lâm sàng hoặc hạn chế ở niêm mạc hay dưới niêm mạc.

T2: tổn thương xâm nhập cơ hoặc thanh mạc, không lan xa.

T3: tổn thương tất cả các lớp của đại tràng (hay trực tràng), ăn lan đến các cấu trúc hoặc cơ quan lân cận. Không có dò.

T4: Có dò, dù tổn thương có độ xâm lấn nào kể trên.

T5: tổn thương lan rộng trực tiếp, lan ra xa các cấu trúc và cơ quan lân cận.

( )T: nhiều tổn thương nguyên phát.

Di căn hạch vùng

NX: hạch không đánh giá được hoặc tổn thương hạch không được ghi nhận

N0: có hạch nhưng không nghĩ là do di căn ung thư

N1: có hạch di căn xa (tới gốc các động mạch ruột)

Di căn xa

MX: không đánh giá được

M0: không có di căn xa

7

M1: có di căn xa (hạch ngoài bụng, hạch trong bụng gần mạc treo đại tràng và động mạch mạc treo tràng dưới, phúc mạc, gan , phổi, xương)

4.2. Đánh giá giai đoạn

Bảng 3. Đánh giá giai đoạn ung thư đại trực tràng của AJCC và UICC

Giai đoạn 0: Tis, N0, M0

Giai đoạn I: T1, N0, M0 hoặc T2, N0, M0

Giai đoạn II: T3, N0, M0 hoặc T4, N0, M0

Giai đoạn III: Tany, N1, M0 hoặc Tany, N2, N3, M0

Giai đoạn IV: Tany, Nany, M1

UICC: Hiệp hội quốc tế chống ung thư (Union International Contre le Cancer)

Tis: ung thư tại chỗ

T1: u xâm nhập vào lớp dưới niêm mạc

T2: u xâm nhập vào lớp cơ

T3: u xâm nhập qua lớp cơ vào lớp dưới thanh mạc hoặc vào mô quanh trực tràng và quanh đại tràng

T4: u ăn thủng phúc mạc tạng hoặc xâm nhập trực tiếp vào các mô hoặc cơ quan khác

Tany: bất cứ T nào

N0: không di căn hạch lympho

N1: u di căn 1-3 hạch lympho quanh trực tràng hoặc quanh đại tràng

N2: u di căn 4 hoặc hơn các hạch lympho quanh trực tràng và quanh đại tràng

N3: di căn vào bất cứ hạch lympho nào dọc theo đường đi của các mạch máu chính

M0: không có di căn xa

M1: có di căn xa

8