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Pr Zahir AMOURA Service de Médecine Interne
Centre National de Référence « Lupus » CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Un Lupus Systémique sévère
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Mme DC, martiniquaise, 36 ans, est suivie pour un lupus systémique diagnostiqué il y a 2 ans devant une éruption photosensible de lupus aigu, une polyarthrite des métacarpophalangiennes et des interphalangiennes, des anticorps anti-nucléaires positifs d’aspect homogène au 1/1280 ème et des anticorps anti-ADN double brin à 55 UI par technique ELISA (N<10). Elle a eu 1 grossesse à terme il y a 8 ans. Elle a actuellement une contraception par Chlormadinone (Luteran° 10) 1 par jour 21 jours sur 28. La maladie lupique était quiescente sous Hydroxychloroquine (Plaquenil°) 2 cps/j jusqu’à il y a 15 jours quand sont réapparues des douleurs articulaires des MCP et des IPP. L’examen physique est normal. Pression artérielle : 135/70 mmHg. La créatinine est à 120 µmol/l (poids : 60 kgs). DFG: 53 ml/mn (MDRD). L’albuminémie est à 34g/L. C3 bas à 0.4, ADN > 90 UI par Farr. La bandelette urinaire montre : protéinurie 3 croix, hématurie 2 croix. La protéinurie des 24h est mesurée à 2,3 g ; l’hématurie est confirmée sur l’ECBU..
Une PBR : classe IV (ISN 2003)
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Question 1. Que signifie le résultat de la PBR ?
A. Plus de 50% des glomérules sont atteints par des lésions, actives ou fibreuses
B. La majeure partie des glomérules touchés est atteinte sur plus de 50% de leurs surfaces
C. Plus de 50% des glomérules sont atteints par des lésions uniquement actives
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Ponction biopsie rénale : les règles
- Protéinurie > 0.5 g/24h
- Classifications ISN 2003
- ≥ 10 glomérules (dont les pains à cacheter)
- Index d’Activité (A) et Chronicité (C)
- classe IV (A = …%; C = …%) + V
- Pains à cacheter lésions chroniques comptabilisées
- Glomérules ischémiques: exclus de tous les pourcentages
(A et C) mais renforcent la suspicion de glomérules ischémiques)
- Dépôts extra-membraneux si > 50% de la surface de 50% des glomérules = V (sinon dans le texte)
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Focale
Classe III
Diffuse
Classe IV
Inférieure à
50% des
glomérules
Supérieure à
50% des
glomérules
Prolifération glomérulaire
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segmentaire (S) globale (G)
La majorité des
glomérules sont
atteints sur
moins de 50%
de leur surface
La majorité des
glomérules sont
atteints sur
plus de 50%
de leur surface
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Lésions glomérulaires actives et
chroniques
• % Lésions Actives (si > 50% = A)
• Hypercellularité endocapillaire
• ± Leucocytes
• + réduction luminale substantielle
• + caryorrhexis
• nécrose fibrinoïde
• Rupture de la MBG
• Croissants, cellulaires or fibro-cellulaires
• Dépôts sous-endotheliaux (wire-loops)
• Agrégats intra-luminaux
• %Lésions Chroniques (si > 50% = C)
• Sclérose glomérulaire (segmentaire, globale)
• Adhérences fibreuses
• Croissants fibreux
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Question 1. Que signifie le résultat de la PBR: Classe IV ?
A. Plus de 50% des glomérules sont atteints par des lésions, actives ou fibreuses
B. La majeure partie des glomérules touchés est atteinte sur plus de 50% de leurs surfaces
C. Plus de 50% des glomérules sont atteints par des lésions uniquement actives
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Classe IV (G) A 60%, C 10%
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Question 2. Quel traitement proposez-vous à votre patiente ?
A. CT 0.7 mg/kg + MMF 2 à 3 g
B. CT 0.7 mg/kg + CYC 0.7 g/M² en bolus mensuels
C. CT 0.7 mg/kg + CYC 500 mg IV tous les 15 jours
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International Society of Pathology/Renal Pathology Society 2003
CLASS IV
CLASS II
CLASS V CLASS VI
CLASS III
CLASS I
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Ttt atteintes rénales du LES
Corticoïdes
Traitement d’induction
(6 mois)
Traitement d’entretien
(18 mois )
Bolus de cyclophosphamide (Endoxan®)
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Prednisone PO et
CY-L
Bolus/mois – 6mois
et /3mois – 2 ans
CY-S
Bolus/mois – 6mois
MP
Bolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
Néphropathie lupique
Référence = CYC IV + Stéroïdes
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Prednisone 1mg/kg puis décroissance
Traitement des classes III & IV
Induction de la rémission
(6 mois)
Traitement de référence
Traitement alternatif
Prednisone 1 mg/kg puis décroissance
Bolus de cyclophosphamide 0.7 g/m²/ mois
Mycophenolate Mofetil
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MPA en induction
Étude ALMS
1
MMF
1g x 2 /day x 6 months
MMF
750mg X 2/j X 6 months
2
IV CYC 0.5 à 1 g/m2 x 6 months
AZA 2 mg/kg/day X 6 months
classe III et IV
56 % 53 % 9 morts 4 morts
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Efficacité
MMF n’est pas supérieur à CYC IV en induction
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Effets Indésirables
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une alternative ?
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Corticoïdes
EURO-LUPUS TRIAL
Schéma « classique »
Schéma « alternatif »
Corticoïdes
EDX IV O.5 g/m² /mois + 250 mg selon nadir
AZA
AZA
EDX 500 mg/15 j
EDX = 9.5 g
EDX = 5.5 g
P < 0.001
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EURO-LUPUS TRIAL à 10 ans
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EURO-LUPUS TRIAL à 10 ans
19 grossesses: 9 LD vs 10 HD
7 Cancers: 6 LD vs 1 HD p = 0.10
Surtout des caucasiens +++ 76 Caucase vs 6 Asie vs 8 Antilles
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A
C
TTT INDUCTION NEPHRITES LUPIQUES CLASSE III/IV
A
C
B
A Evidence derived from multiple randomized controlled trials (RCT) or a meta-analysis
B Evidence based on a single RCT or nonrandomized study
C Recommendation based on consensus, expert opinion, case series
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Question 2. Quel traitement proposez-vous à votre patiente ?
A. CT 0.7 mg/kg + MMF 2 à 3 g
B. CT 0.7 mg/kg + CYC 0.7 g/M² en bolus mensuels
C. CT 0.7 mg/kg + CYC 500 mg IV tous les 15 jours
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Après 3 mois de traitement par CT et MMF + Plaquenil, la patiente revient en consultation. Elle n’a pas de signes cliniques d’activité du lupus. Pression artérielle : 140/70 mmHg. La créatinine est à 102 µmol/l (poids : 59 kgs). DFG: 68 ml/mn. C3 bas à 0.6, ADN > 47 UI par Farr. L’albuminémie est à 36g/L. La bandelette urinaire montre : protéinurie 3 croix, hématurie 2 croix. La protéinurie des 24h est mesurée à 1 g ; l’hématurie est confirmée sur l’ECBU.
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Question 3. Quelle est votre attitude thérapeutique ? 1. Poursuite du même traitement avec décroissance
cortisonique pour atteindre 5 à 10 mg à 6 mois.
2. Arrêt du cellcept et remplacement par l’Endoxan IV
3. Majoration de la corticothérapie per os
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Corticoïdes
Visites W8 W24
MMF ou CYC IV
Quand ?
ALMS
C3 et C4 normalisé 76% de répondeurs vs 51%
Réduction Pr U > 25% 68% de répondeurs vs 40%
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Quand ?
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Question 3. Quelle est votre attitude thérapeutique ? 1. Poursuite du même traitement avec décroissance
cortisonique pour atteindre 5 à 10 mg à 6 mois.
2. Arrêt du cellcept et remplacement par l’Endoxan IV
3. Majoration de la corticothérapie per os
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A 6 mois, CT 10 mg + MMF 3 g + Plaquenil 400 mg Pas de signes cliniques d’activité du lupus. Pression artérielle : 140/70 mmHg. Créatinine à 100 µmol/l (poids : 59 kgs). DFG: 69 ml/mn. C3 bas à 0.6, ADN > 47 UI par Farr. L’albuminémie est à 36g/L. La bandelette urinaire montre : protéinurie 3 croix, hématurie 2 croix. Protéinurie des 24h à 1 g ; hématurie confirmée sur l’ECBU.
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Question 4. Quelle est votre conclusion thérapeutique ? 1. Le traitement par cellcept est un échec. Je change de
traitement inducteur 2. Le traitement par cellcept est un succès. Je continue. 3. Autre option
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Réponse rénale : quand ?
Etudes
Nombre de patients
Durée
étude
(mois)
Rémission complète
Rémission partielle
MMF
CYC
MMF
CYC
Ginzler
2005
140
6
16/71
(22,5%)
4/69
(5%)
21/71
(29,5%)
17/69
(24,6%)
Chan,
2005
64
12
24/33
(72,7%)
23/31
(74,2%)
8/33
(24,2%)
7/31
(22,6%)
Ong ,
2005
44
6
5/19
(26,3%)
3/25
(12%)
6/19
(31,5%)
10/25
(40%)
Appel,
2009
370
6
16/185
(8,6%)
15/185
(8,1%)
104/185
(56,2%)
98/185
(53%)
Efficacité du MMF et du Cyclophosphamide en traitement d’induction de la rémission des glomérulonéphrites lupiques
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Réponse rénale : quand ?
Etudes
Nombre de patients
Durée
étude
(mois)
Rémission complète
Rémission partielle
MMF
CYC
MMF
CYC
Ginzler
2005
140
6
16/71
(22,5%)
4/69
(5%)
21/71
(29,5%)
17/69
(24,6%)
Chan,
2005
64
12
24/33
(72,7%)
23/31
(74,2%)
8/33
(24,2%)
7/31
(22,6%)
Ong ,
2005
44
6
5/19
(26,3%)
3/25
(12%)
6/19
(31,5%)
10/25
(40%)
Appel,
2009
370
6
16/185
(8,6%)
15/185
(8,1%)
104/185
(56,2%)
98/185
(53%)
Efficacité du MMF et du Cyclophosphamide en traitement d’induction de la rémission des glomérulonéphrites lupiques
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“refractory” LN = cases with none or partial response to first-line therapies
Critères ?
Néphropathies lupiques réfractaires
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Réponse rénale : définition
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Gordon C, Jayne D, Pusey C, Adu D, Amoura Z, Aringer M, et al European consensus statement on the terminology used in the management of lupus glomerulonephritis. Lupus 2009 ;18(3):257-63.
Réponse rénale : définition
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Switching to an alternative agent is recommended for patients who fail to improve - within 3–4 months, - or do not achieve partial response after 6–12 months, - or complete response after 2 years of treatment
Néphropathie lupique réfractaire: définition
Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the
management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012 ;71(11):1771-82.
Complete renal response • Urine protein/creatinine ratio < 50 mg/mmol ou U Prot/day < 0,5 g
• Normal or within 10% of GFR if previously abnormal
Partial renal response + reduction 50% Prot U nephrotique
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Néphropathie lupique réfractaire: traitements
1. Pas de réponse à MMF ou CYC: on switche
C C
Karim MY, Alba P, Cuadrado MJ, Abbs IC, D'Cruz DP, Khamashta MA, Hughes GR. Mycophenolate mofetil for systemic lupus erythematosus refractory to other immunosuppressive agents. Rheumatology 2002 ;41:876-82.
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Question 4. Quelle est votre conclusion thérapeutique ? 1. Le traitement par cellcept est un échec. Je change de
traitement inducteur 2. Le traitement par cellcept est un succès. Je continue. 3. Autre option
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C’est le lupus ou
le patient qui est réfractaire
aux traitements ?
• Immunosuppresseurs
• Corticoïdes
• Hydroxychloroquine
• Potassium
• Calcium
• Vitamine D
• Protecteur gastrique
• Aspirine
• Contraception
• Biphosphonates
• Statines (?)
• IEC….
Ttt lupus sévère
en phase d’entretien
Lupus Systémique = Maladie chronique
Exclure les fausses néphropathies lupiques réfractaires
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Lupus Systémique = Maladie chronique
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Lupus Systémique = Maladie chronique
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Exclure les fausses néphropathies lupiques réfractaires
Evaluer l’adhésion au traitement +++ - [HCQ], INR, macrocytose sous Imurel… - Aspect cushingoïde - Eosinopenie, basopenie, neutrophilie
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Eliminer les sous-dosages médicamenteux
Arnaud L, Zahr N, Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z. The importance of assessing medication exposure to the definition of refractory disease in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev. 2011;10(11):674-8.
Déterminer AUC MPA (>35)
PHRC national MYCADO
Diminution AUC MPA
avec albuminémie
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Question 4. Quelle est votre attitude thérapeutique ? 1. Le traitement par cellcept est un échec. Je passe à l’endoxan 2. Le traitement par cellcept est un succès. Je continue. 3. Autre option
AUC MPA = 37 [HCQ] = 127….
Ré-interrogatoire de la patiente Education thérapeutique
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Reprise interrogatoire, ateliers d’éducation thérapeutique + Poursuite Cellcept 1500 mg X 2, + traitement par CT 20 mg pendant 1 mois puis décroissance rapide + reprise Plaquenil 400 mg Trois mois plus tard, pas de signes cliniques d’activité du lupus. Pression artérielle : 140/70 mmHg. créatinine est à 87 µmol/l (poids : 59 kgs). DFG: 88 ml/mn. C3 à 0.8, ADN = 47 UI par Farr. [HCQ] = 1247. L’albuminémie est à 37g/L. La bandelette urinaire montre : protéinurie 3 croix, hématurie 0 croix. La protéinurie des 24h est mesurée à 1 g ; ECBU stérile sans hématurie ni leucocyturie
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Question 5. Quelle est votre attitude? 1. Poursuite du Cellcept
2. Ponction biopsie rénale.
3. Passage à l’Endoxan
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Induction: Abatacept vs Placebo (+MMF)?
Wofsy et al. Arthritis Rheum 2012
All patients Nephrotic range Pu
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Induction: Abatacept vs Placebo (+MMF)?
Alternative definitions of complete response support alternative conclusions
Wofsy et al. Arthritis Rheum 2012
All patients Nephrotic range Pu
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Switching to an alternative agent is recommended for patients - who fail to improve within 3–4 months, - or do not achieve partial response after 6–12 months, - or complete response after 2 years of treatment
Néphropathie lupique réfractaire: définition
Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations
for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012 ;71(11):1771-82.
confirmation anatomopathologique +++
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PBR: Classe IV –S (A:0%; C: 20%) Quelle est votre attitude thérapeutique ? 1. Poursuite du cellcept 2. Arrêt du cellcept
3. Passage à l’imurel
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Corticoïdes
ALMS maintien
Traitement d’induction
(6 mois)
Traitement d’entretien
(18 mois )
Corticoïdes
Bolus de cyclophosphamide (Endoxan®)
Mycophénolate Mofétil (Cellcept®)
MMF (2g) ou AZA (2 mg/kg) +CT 10mg
Re-randomisation
MMF (2g) ou AZA (2 mg/kg) + CT 10 mg
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Critère Iaire: Échec du ttt = décès ou Ins Rénale terminale ou Doublement de la créatinine ou Poussée Rénale (néphrotique ou néphritique)
ALMS maintenance
227 pts 126 pts re-randomisés
101 arrêts ou sortis
MMF (2 g) > AZA (2 mg/kg) P = 0.003
(délai avant rechute)
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PBR: Classe IV –S (A:0%; C: 20%) Quelle est votre attitude thérapeutique ? 1. Poursuite du cellcept 2. Arrêt du cellcept
3. Passage à l’imurel
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MMF CYC
Ttt maintenance CLASS III/IV LN
A C
C C
C A
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Néphropathie lupique réfractaire: traitements
1. Pas de réponse à MMF et à CYC
C
MMF et CYC
Díaz-Lagares C, et al. Efficacy of rituximab in 164 patients with
biopsy-proven lupus nephritis: pooled data from European
cohorts. Autoimmun Rev. 2012 ;11:357-64
C
Add-on
Seul ?
Ramos-Casals M, et al , Rituximab therapy in lupus nephritis: current
clinical evidence.Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40:159-69.
! Prescription niveau de preuve IV !
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Néphropathie lupique réfractaire: traitements
1. Pas de réponse à MMF et à CYC
MMF et CYC
7 RCT
CsA = 4
Tacrolimus = 3
C
Asie
= CYC Association avec CYC/MMF