Umweltaspekte bei der Risikobewertung von ... · bestehen etwa für die Struktur und Funktionen...
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Umweltaspekte bei der Risikobewertung von Antibiotikaresistenzen
Jens Schönfeld
Fachgebiet IV 2.2 Arzneimittel, Wasch- und Reinigungsmittel, Nano-Materialien
2. Workshop Antibiotikaresistenz am RKI, 8. und 9. November 2012
2. Workshop Antibiotikaresistenz am RKI, 8. und 9. November 2012
Umwelt als Expositionspfad für die menschliche Gesundheit
2. Workshop Antibiotikaresistenz am RKI, 8. und 9. November 2012
Gliederung Aufgabe des UBA in der Zulassung von AM, Schutzzieldefinition
Schutz der Umwelt vor Entwicklung und Verbreitung von Antibiotikaresistenzen?
Hypothese: Umwelt als Reservoir für Antibiotikaresistenzen
Vorraussetzungen für die Bewertung von Antibiotikaresistenzen
Expositionspfade, Schnittstellen der Übertragung von Antibiotikaresistenzen
Verbrauchsdaten Antibiotika
Umweltmonitoringdaten zu Antibiotika
Aktivitäten des UBA zur Resistenzproblematik, Forschungsvorhaben
Literaturtipp
2. Workshop Antibiotikaresistenz am RKI, 8. und 9. November 2012
Teilbereich der Chemikaliensicherheit
Bewertung und Minimierung der stofflichen Risiken für die Umwelt = Umweltrisikobewertung
Schutzziel: Gefahren, die durch die Anwendung von Arzneimitteln, insbesondere für die Gesundheit von Mensch und Tier und für den Naturhaushalt, entstehen können, abzuwenden oder ihnen vorzubeugen
Auftrag des Umweltbundesamtes im Rahmen der Zulassung von Arzneimitteln
Potentielle Risiken des Eintrags von Antibiotika generell für das aquatische Kompartiment (Wasserorganismen); insbesondere Cyanobakterien besonders empfindlich. Im terrestrischen Kompartiment sind Gefäßpflanzen (z.B. Raps, Zwiebel) besonders empfindlich.
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Leitfäden: Grundlage für die Umweltrisikobewertung
CVMP/VICH/592/98-FINAL VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS - PHASE I Seit 2001 CVMP/VICH/790/03-FINAL VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS – PHASE II Seit 2005
EMEA/CHMP/SWP/4447/00 MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE Seit 2006
Ausnahmen? Natürliche (nicht synthetisierte, oder teil-synthetisierte) Antibiotika
Beschreibung der Prüfstrategie und des Prüfumfangs Datenanforderungen zu Exposition, Verbleib & Verhalten in
der Umwelt, Effektbewertung Inhalt des Environmental Risk Assessment Reports (ERA)
Direkte Umweltrisiken, die von der Anwendung von neu zuzulassenden Antibiotika ausgehen, werden grundsätzlich bewertet:
Die Bewertung der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen ist bislang nicht Teil der Umweltrisikobewertung
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Schutzziel „Umwelt“: Schutz der Umwelt vor Veränderung durch menschliche Einflussnahme
oder Aktivität hier: massiver Eintrag von Antibiotika über die natürliche
Hintergrundbelastung hinaus
Generell wird bei der Umweltrisikobewertung dem Vorsorgeprinzip gefolgt fehlende wissenschaftliche Belege direkter unerwünschter Auswirkungen
der Ausbreitung von AB-Resistenzen auf die Umwelt gibt keinen Anlass, die Entstehung von AB-Resistenzen in der Umwelt nicht zu berücksichtigen
Die Berücksichtigung von AB-Resistenzentwicklung bei der
Umweltrisikobewertung dient somit der vorsorgenden Begrenzung der potentiellen Risiken für die Umwelt
Schutz der Umwelt vor Entwicklung und Verbreitung von Resistenzen?
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Hypothese: Die Umwelt stellt ein sich stetig vergrößerndes Reservoir für Resistenzdeterminanten dar
Humanmedizin - Massiver Antibiotika -Einsatz
Umwelt, Vor(-industrielle)-
Antibiotika-Ära - natürliche Antibiotika - Endogene Antibiotika - Zellfunktionen (z.B.
Efflux-Pumpen)
Tiermedizin - Massiver Antibiotika -Einsatz
Schlüsselparameter für die Selektion von Resistenzen in der Umwelt ist der Eintrag von Antibiotika
+ Selektion Antibiotikaresistenz-deter-minanten tragender Umwelt-bakterien
Selektionsdruck:
„Hintergrundkonzentrationen“ von Antibiotikaresistenzen
relativ gering
sehr hoch
sehr hoch
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2. Workshop Antibiotikaresistenz am RKI, 8. und 9. November 2012
Relevante Eintragspfade von Antibiotika in die Umwelt Relevante Mengen der Einträge von Antibiotika
Bewertung der Förderung der Resistenzentwicklung in der Umwelt – was ist zu berücksichtigen?
Selektionsdruck ist abhängig von der Dauer des Verbleibs eines Antibiotikums in seiner antibiotisch aktiven Form (Umweltverfügbarkeit)
Stoffeigenschaften: Antibiotika-Wirkstoffe unterscheiden sich in ihrer Widerstandsfähigkeit gegenüber Abbau (abiotisch, biologisch)
= Persistenz, oder Metabolismus im behandelten Tier oder Menschen - Je leichter abbaubar desto kürzer die potentielle Verweilzeit in der Umwelt.
Viele Antibiotika werden zum Großteil unverändert ausgeschieden, andere metabolisiert, wobei auch Metabolite antibiotische Wirkung zeigen können
Die Förderung von Resistenzen in der Umwelt muss nachweisbar sein (Effekte). - Potentielle Risiken… bestehen etwa für die Struktur und Funktionen natürlicher mikrobieller Gemeinschaften in der Umwelt, … gehen von der Förderung von human und tierpathogenen Bakterien aus … bestehen als wichtiger Expositionspfad – für den Schutz der menschlichen Gesundheit
2. Workshop Antibiotikaresistenz am RKI, 8. und 9. November 2012
Konzeptionelles Modell: Veranschaulichung der Übertragungswege von Antibiotikaresistenzen in der Umwelt. Folge sind ein erhöhtes Risiko für Mensch und Tier an Infektionen mit antibiotikaresistenten Bakterien zu erkranken.
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Pflanze ?
Grundwasser
Oberflächenwasser
Ausscheidungen
Gülle, Stallmist, Geflügelkot
Wirtschaftsdünger
Boden
Trinkwasser ?
Eintragspfad für Antibiotika aus der Veterinärmedizin
Eintragspfad für Antibiotika aus der Humanmedizin
Oberflächengewässer
Grundwasser
Boden
unsachgemäße Entsorgung - Kanalisation
Trinkwasser
Kläranlage
Abwasser
Ausscheidungen
Klärschlamm Wirtschaftsdünger
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Gezielte Ausbringung auf Böden, von dort auch in Gewässer
Stallhaltung:Gülle, Stallmist
„Hot spots“ des Transfers von Resistenz(gen)en
Weidehaltung:Dung, Urin Nicht kontrollierbarer Eintrag in Böden und Oberflächengewässer
Gezielte Ausbringung auf Böden, von dort auch in Gewässer
Klärschlamm als Wirtschaftsdünger
Unveränderte Passage der Kläranlage, Effluent
Direkter Eintrag in Oberflächengewässer
Zielkompartimente Quellen
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Erweitertes Netzwerk von Wechselwirkungen zwischen Mensch und Umwelt
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2005
050
100150200250300350400
2005
2003
Verbrauch in der Tiermedizin
Schätzungen von 700 – 800 t/Jahr; Substanzklasse mit den höchsten Verbräuchen bzw. Verkaufszahlen in der Tiermedizin. „Top-Seller“ sind Tetracycline gefolgt von Beta-Lactamen. Zahlen für Deutschland.
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Table x: Antimicrobials sold or distributed for use in food animals the U.K. in 2004-09 (source VMD)
Vergleich zu Verbrauchsdaten aus dem Europäischen Ausland Vergleichbare Größenordnungen im Vergleich zu Deutschland
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2002
2007
2009
0
20
40
60
80
100
120
140
160
ton
s ac
tive
su
bst
ance
/yea
r
2002
2006
2007
2008
2009
Verbrauch in der Humanmedizin Schätzungen 450 - 600 t/Jahr; 85% verschreibungspflichtig über öffentliche Apotheke vertrieben; 15% über Klinikapotheken, hoher Anteil Reserveantibiotika „Top-Seller“ sind Beta-Lactame.
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Literatur Review 156 AM-Wirkstoffe Positivbefund in
mindestens einer Umweltmatrix 131 in deutschen Oberflächengewässern 55 im Grundwasser 15 in deutschen Böden 42 verschiedene Antibiotika-Wirkstoffe
IWW Report – UBA Gutachten 2010 www.umweltbundesamt.de
Was kommt in der Umwelt an?
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Wirkstoff ≥100 < 1000 µg/kg ≥1000 < 10000 µg/kg ≥10000-1000000 µg/kg Bacitracin 1 0 0 Chloramphenicol 0 1 0 Chlortetracyclin 7 8 3 Ciprofloxacin 1 8 0 Clarithromycin 2 0 0 Enrofloxacin 4 4 0 Flavophospholipol 1 0 0 Oxytetracyclin 2 2 2 Spiramycin 1 0 0 Sulfadiazin 1 4 3 Sulfadimidin 3 4 3 Sulfathiazol 2 0 1 Tetracyclin 13 2 8 Trimethoprim 0 0 2 Tylosin 1 0 1 Virginiamycin 0 1 0
Umweltfunde: Antibiotika (Human- und Veterinär-) Anzahl Umweltfunde, 3 Konzentrationsbereiche
2. Workshop Antibiotikaresistenz am RKI, 8. und 9. November 2012
Stoffeigenschaften:
Einige Antibiotikum-Wirkstoffe, z.B. Amoxicillin sind besser biologisch abbaubar als z.B. Tetracycline, Sulfonamide
Starke Sorption z.B. an Bodenpartikeln, Bildung Nicht-extrahierbarer Rückstände (NER)
Stoffe mit großen, kontinuierlichen Verbrauchs- und Eintragsvolumina, die trotz relativ guter Abbaubarkeit in relevanten Konzentrationen in der Umwelt gemessen werden, nennt man pseudo-persistent.
Wieso finden sich die „Top-Seller“ nicht auch in der Umwelt am häufigsten?
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Aktivitäten des Umweltbundesamtes
Intensivierung der Beteiligung an der Deutschen Antibiotika-Resistenzstrategie (DART) seit 2011, z.T. Vertretung des BMU.
Fachliche Mitorganisation der internationalen Experten-Arbeitstagung „Antimicrobial Resistance in the Environment: Assessing and Managing Effects of Anthropogenic Activities“, vom 04.03.2012 bis zum 09.03.2012 in Montebello, Québec, Kanada. 41 geladene Teilnehmer aus Industrie, Wissenschaft, Behörden. Hintergrund Public Health, Microbiology, Environment. Tagungsergebnisse werden in mehreren Artikeln in Fachzeitschriften (z.B. EHP Environmental Health Perspectives) veröffentlicht. Vorhaben im Rahmen des UFOPLAN 2011. „Entstehung und Ausbreitung von Antibiotika-Resistenzen in Mikroorganismen unter umweltrelevanten Arzneimittel-Konzentrationen, Berücksichtigung dieser Umweltwirkung bei der Umweltrisikobewertung von Arzneimitteln“, FKZ 3711 63 423
2. Workshop Antibiotikaresistenz am RKI, 8. und 9. November 2012
„Entstehung und Ausbreitung von Antibiotika-Resistenzen in Mikroorganismen unter umweltrelevanten Arzneimittel-Konzentrationen, Berücksichtigung dieser Umweltwirkung bei der Umweltrisikobewertung von Arzneimitteln“, FKZ 3711 63 423
Fachbegleitung UBA: Jens Schönfeld Vertretung Silvia Berkner, Silke Hickmann Laufzeit: 19 Monate, 01.09.2011 – 31.03.2013
F&E-Vorhaben UFOPLAN zu Antibiotika-Resistenzen in der Umwelt
Aktivitäten des Umweltbundesamtes
2. Workshop Antibiotikaresistenz am RKI, 8. und 9. November 2012
Der Schwerpunkt des Gesamtvorhabens liegt auf WP 3, der Erarbeitung eines konkreten Vorschlages zur Integration von Testsystemen in die Umweltrisikobewertung Zwischenbericht wird derzeit erstellt.
Vorhabenstruktur – Arbeitspakete (WP)
1. Darstellung des aktuellen Kenntnisstandes
2. Bewertung des Kenntnisstandes und Ermittlung des weiteren Forschungsbedarfs
3. Erarbeitung von Vorschlägen zur Stoffbewertung und -Regulierung
4. Erarbeitung einer Publikation
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Untersuchungsfragen + Struktur – Work package 2
Bewertung des Kenntnisstandes und Ermittlung des weiteren Forschungsbedarfs
1. Können Antibiotikarückstände zur Entstehung und Verbreitung von Antibiotikaresistenzen beitragen (Bewertung der Literatur aus WP 1)? (WP 2.a)
2. Können mit den heute vorliegenden Daten Wirkschwellen von Antibiotika abgeleitet werden? (WP 2.a)
3. Besteht Forschungsbedarf hinsichtlich der Entwicklung von Testmethoden ? Gibt es Testmethoden, die geeignet sind, Resistenzentwicklung- und Verbreitung in natürlichen Mikroorganismen nachzuweisen? (WP 2.b)
Beispiel Vorgehen Vorhabenbearbeitung
Prüfung der Ausgangshypothese
Identifikation von Methoden zur Effektbewertung, Datenlücken, Forschungsbedarf
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WP 3 Erarbeitung von Vorschlägen zur Stoffbewertung und - Regulierung
1. Welche Aussagekraft haben abzuleitende Wirkschwellen gegenüber dem natürlichen Vorkommen von Resistenz in der Umwelt? Ist es notwendig, die Resistenzproblematik in die bestehenden Arzneimittelleitfäden zur Umweltrisikobeurteilung von Antibiotika einzuarbeiten? (WP 3.a)
2. Wie kann eine Einarbeitung der Resistenzproblematik in die bestehenden Arzneimittelleitfäden konkret gestaltet werden? Können mit den heute vorliegenden Daten Wirkschwellen von Antibiotika abgeleitet werden? (WP 3.b)
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test system resistance profiling of bacterial isolates
Derivation of minimum inhibitory concentrations (MICs) of isolates
Selective plating of bacteria
Detection of resistance genes in bacterial isolates
Qualitative detection of resistance genes in environmental DNA
Quantitative detection of resistance genes in environmental DNA
Use of RNA for qualitative / quantitative resistance gene detection
Analysis of clone libraries
High-throughput sequencing
MIC predictions
specific for "natural" resistance? possibly, if selective media are used that exclude enteric
possibly, if selective media are used that exclude enteric
possibly, if selective media are used that exclude enteric
possibly, if selective media are used that exclude enteric
no, as the host of the resistance genes is unknown
no, as the host of the resistance genes is unknown
no, as the host of the resistance genes is unknown
no, as the host of the resistance genes is unknown
no, as the host of the resistance genes is unknown
no, as human strains are used for predictions
generally applicable (no need for pre-information)
yes yes yes no - resistance gene sequence needed for primer
no - resistance gene sequence needed for primer
no - resistance gene sequence needed for primer
no - resistance gene sequence needed for primer
yes no - resistance gene sequence needed for data
no - existing MIC data needed
relevance small: only a small part of total environmental
small: only a small part of total environmental
small: only a small part of total environmental
small: only a small part of total environmental
high: contribution of non-culturable bacteria, but
high: contribution of non-culturable bacteria, but
high: contribution of non-culturable bacteria, but
high: contribution of non-culturable bacteria, but
high: contribution of non-culturable bacteria, but
unknown: although relevant on theoretical
Limit of detection dependent on sampling effort - with 100 isolates
MIC distributions can be obtained from almost all
in soil: generally, 100 / g soil // in water, roughly 3 /
dependent on sampling effort - with 100 isolates
medium: genes detectable at about 10^5 copies / g soil
medium: genes detectable at about 10^5 copies / g soil
unknown - no applications yet
unknown - no applications yet
dependent on the number of sequences per
theoretically high
specificity depending on the degree of naturally occuring resistance
depending on the degree of naturally occuring resistance
depending on the degree of naturally occuring resistance
depending on the degree of naturally occuring resistance
high, unless primers are not specific enough
high, unless primers are not specific enough
high, unless primers are not specific enough
high high theoretically high
reproducibility unknown for environmental samples. When
unknown for environmental samples. When
unknown for environmental samples, in food
When performed with isolates from unspecific media,
potentially high, but seldomly tested
high ( approx. 0.5 log unit) // check literature
unknown - no applications yet
not relevant
sensitivity: effect size of distinguishable effects
low: large numbers of isolates have to be screened to
low: large numbers of isolates have to be screened to
theoretically, about 1 log unit difference (factor 10)
low: large numbers of isolates have to be screened to
// check chi-square statistics
generallly, about 1 log unit difference
unknown - no applications yet
unknown - no applications yet
xxx evaluate literature xxx
theoretically high
standardisation standardised tests existing for resistance profiling
standardised tests existing for MIC derivation and
standardised tests existing for cultivation of
no standardized methods for PCR detection
no standardized methods for PCR from environmental
no standardized methods for PCR from environmental
no standardized methods for PCR from environmental
no standardisation no standardisation no standardisation
validation / quality controls quality controls exist for MIC testing of intestinal bacteria
quality controls exist for MIC testing of intestinal bacteria
none existing positive / negative controls are common during
positive / negative controls are common during
positive / negative controls are common during
positive / negative controls are common during
cost effectiveness (material) 100 - 1000 E / sample
100 - 1000 E / sample
10 - 100 per sample 100 - 1000 E / sample
< 10 E / sample ca. 10 E / sample ca. 10 E / sample >1000 / sample? > 2000 E / sample 0
test throughput 10 / week 10 / week max. 30 / week 10 / week 50 / week 50 / week 30-50 / week 1 / months 1 / month (but depending on existance of
complexity of test method low medium low medium medium medium medium - high high high (data analysis) medium
need for specialized equipment no - general microbiology lab techniques
general microbiology lab (+ specialized plate
no - general microbiology lab
general molecular microbiology lab techniques
general molecular microbiology lab techniques (+ DNA
general molecular microbiology lab techniques (+ DNA
general molecular microbiology lab techniques (+ DNA
high-throughput screening techniques
access to high-throughput sequencer
no
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Zur vertiefenden Lektüre:
Keen, Patricia L. / Montforts, Mark H. M. M. Antimicrobial Resistance in the Environment 1. Edition February 2012, John Wiley & Sons 624 Pages, Hardcover ISBN 978-0-470-90542-5 Ashbolt et al. 2013. Human health risk assessment (HHRA) for environmental development and transfer of antibiotic resistance. To be published in Environmental Health Perspectives soon.
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Vielen Dank.