UETS 2006-02.4

P.V.P.: 6 euros

Estndares deuso adecuado detecnologas sanitarias

Ecacia y seguridaddel tratamiento farmacolgicodel trastorno bipolar

INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIN

MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO UETS 2006/02-4

www.msc.eswww.madrid.org/lainentralgo

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Appropriateness Use Standards for HealthTechnologies.Efcacy and safety of pharmacological treatment for bipolardisorder

INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIN

MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO UETS 2006/02-4

2 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIN

Autores: Rosa Dulanto Banda, Mercedes Reza Goyanes, Juan Antonio Blasco Amaro, Nerea Fernndez de

Larrea Baz

Direccin Tcnica: Unidad de Evaluacin Tecnologas Sanitarias. Agencia Lan Entralgo

Este documento se ha realizado en el marco de colaboracin previsto en el Plan de Calidad para el Sistema

Nacional de Salud, al amparo del convenio de colaboracin suscrito por el Instituto de Salud Carlos III,

organismo autnomo del Ministerio de Sanidad y Consumo, y la Agencia Lan Entralgo.

Edita:

Agencia Lan Entralgo. Unidad de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias

Gran Va, 27

28013 Madrid

Espaa-Spain

de la presente edicin: Ministerio de Sanidad y Consumo

de los contenidos: Consejera de Sanidad y Consumo. Comunidad de Madrid

ISBN: 978-84-451-3167-1

NIPO: 354-07-094-8

Depsito Legal: M-55209-2008

Produce: www.cege.es Eloy Gonzalo, 25, 1 izda. 28010 Madrid

Este documento puede ser reproducido en todo o en parte, por cualquier medio, siempre que se cite

explcitamente su procedencia.

Dulanto Banda R, Reza Goyanes M, Blasco Amaro JA, Fernndez de Larrea Baz N. Estndares de uso

adecuado de Tecnologas Sanitarias. Eficacia y seguridad del tratamiento farmacolgico del trastorno

bipolar. Madrid: Plan de Calidad para el SNS del MSC. Unidad de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias,

Agencia Lan Entralgo; 2008. Informes de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias: UETS N 2006/02-04

http://www.060.es



Appropriateness Use Standards for HealthTechnologies.Efcacy and safety of pharmacological treatment for bipolardisorder


Conicto de inters

Los autores declaran que no tienen intereses que puedan competir con elinters primario y los objetivos de este informe e inuir en su juicio profe-sional al respecto.

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLGICO DEL TRASTORNO BIPOLAR 5

ndice

I. Resumen 7

II. Summary 9

III. Introduccin 11

III.1. Diagnstico y clasificacin 11

III.2. Epidemiologa y factores de riesgo 12

III.3. Tratamiento del trastorno bipolar 12

IV. Objetivos 17

IV.1. General 17

IV.2. Especficos 17

V. Metodologa 19

V.1. Bsqueda bibliogrfica 19

V.2. Criterios de seleccin de artculos 20

V.3. Extraccin de datos 22

V.4. Evaluacin de la calidad de los estudios incluidos 22

V.5. Sntesis de la evidencia cientfica 23

VI. Resultados 25

VI.1. Resultados de la bsqueda bibliogrfica 25

VI.2. Eficacia y seguridad del tratamiento farmacolgico 25

VII. Discusin 37

VIII. Conclusiones y recomendaciones 43

IX. Abreviaturas 45

X. Anexos 46

X.1. Anexo I. Caractersticas de los frmacos

utilizados en el tratamiento del trastorno bipolar 46

X.2. Anexo II. Revisiones Sistemticas e Informes

de Evaluacin de Tecnologas incluidos 50

X.3. Anexo III. Tablas de evidencia de los ECA 60

X.4. Anexo IV. Escalas de valoracin clnica utilizadas 91

X.5. Anexo V. Estudios incluidos 94

XI. Bibliografa 105


Resumen

Ttulo: Ecacia y seguridad del tratamiento farmacolgico del trastornobipolarAutor: Rosa Ana Milagros Dulanto BandaAgencia: Unidad de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias (UETS). AgenciaLan EntralgoPersona de contacto: Juan Antonio BlascoFecha: 2008Idioma: CastellanoTipo de publicacin: Revisin sistemtica (Estndares de uso adecuado detecnologas sanitarias)Pginas: 106Referencias: 117Tipo de tecnologa: tratamiento farmacolgico.Palabras clave: trastorno bipolar, tratamiento farmacolgico, ecacia, segu-ridad.Objetivos: Evaluar la ecacia y seguridad de los distintos tratamientos far-macolgicos del trastorno bipolar.Metodologa: Se realiz una revisin sistemtica de la literatura cientcasobre el tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar. Se buscaron in-formes de evaluacin de tecnologas sanitarias y revisiones sistemticas endiferentes bases de datos bibliogrcas electrnicas (ACP Journal Club,COCHRANE RS, DARE/CRD, EMBASE, Medline, PASCAL, CINHAL,Iowa Drug Information Service), a travs de los motores de bsqueda Ovid,CRD y PubMed, desde 1930 hasta 2007. Adems se hizo la bsqueda en re-gistros de ensayos clnicos y en pginas web de agencias de evaluacin detecnologas sanitarias. Se incluyeron los estudios sobre cualquier frmacorealizados en poblacin adulta de ambos sexos (no se incluyeron estudiosen gestantes). Se extrajeron los datos relevantes de los estudios incluidos enla revisin y de los ensayos clnicos aleatorizados incluidos en los estudiosseleccionados. Se evalu la calidad de los estudios incluidos mediante unalista de vericacin sobre la calidad de dichos estudios, tanto para revisionessistemticas como para ensayos clnicos. Se sintetiz la evidencia encontradasobre ecacia y seguridad de la tecnologa de forma sinttica, ordenada yestructurada, en estilo narrativo y en forma de tablas de evidencia.Resultados: Se encontraron 144 artculos, de los cuales despus de revisar losttulos y los resmenes quedaron 53 revisiones sistemticas y metaanlisispotencialmente relevantes. Tras la revisin del texto completo de los estu-dios disponibles, 14 revisiones sistemticas cumplieron con los criterios deinclusin y exclusin.

7 de las revisiones estudiaban el tratamiento de los episodios agudosde mana e incluan 53 ensayos clnicos aleatorizados. Los frmacos estudia-dos fueron el litio, algunos anticonvulsivantes, antipsicticos atpicos, lora-cepam, clonacepam y verapamilo. Sobre el tratamiento de los episodios dedepresin se encontraron 3 revisiones sistemticas que incluan en conjunto14 ensayos clnicos aleatorizados. Los frmacos estudiados eran litio, anti-depresivos de distintos grupos, lamotrigina, valproato y carbamacepina. 3revisiones sistemticas aportaron datos sobre el tratamiento preventivo. Enellas el nmero de ensayos clnicos aleatorizados incluidos fue de 16 y losfrmacos estudiados: litio, carbamacepina, olanzapina, imipramina, valproa-to y lamotrigina.

En el tratamiento de los episodios agudos de mana, el litio, el valproa-to, la carbamacepina y varios antipsicticos han demostrado mayor ecaciaque placebo. En los episodios agudos de depresin existe controversia encuanto a la ecacia y seguridad de la adicin de frmacos antidepresivosal tratamiento con frmacos eutimizantes. Varios frmacos han demostradomayor ecacia que placebo en la prevencin de episodios agudos; el litio yel valproato parecen tener mayor ecacia en la prevencin de episodios demana, mientras que la lamotrigina parece ser ms ecaz en la prevencinde depresin.Conclusiones: La evidencia cientca de buena calidad disponible actual-mente es escasa, especialmente sobre el tratamiento de los episodios agudosde depresin y sobre el tratamiento preventivo. Una de las limitaciones msimportantes est en la aplicacin de los resultados de los ensayos clnicos ala prctica clnica.

Hay varios ensayos clnicos en marcha que probablemente aporten re-sultados relevantes para algunas de las reas en las que la evidencia actuales insuciente.Revisin externa: No


Summary

Title: Efcacy and safety of pharmacological treatment for bipolar disorderAuthor: Rosa Ana Milagros Dulanto BandaAgency: Unidad de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias (UETS). AgenciaLan Entralgo.Contact: Juan Antonio BlascoDate: 2008Language: SpanishType of publication: Systematic review (Appropriateness Use standards forHealth Technologies)Pages: 93References: 117Technology: Drug therapyKeywords: bipolar disorder, drug therapy, efcacy, safety.Objectives: To assess the efcacy and safety of different pharmacologicaltherapies for bipolar disorder.Methodology: We performed a systematic review of the available literature.Comprehensive electronic search strategies were developed to nd healthtechnology assessment reports and systematic reviews from 1930 to 2007in the following databases: ACP Journal Club, COCHRANE RS, DARE/CRD, EMBASE, Medline, PASCAL, CINHAL and Iowa Drug InformationService. Clinical trials registers were also searched and web pages of healthtechnology assessment agencies. Systematic reviews and health technologyassessment reports about pharmacological therapy in adults of both genderswere included (except those in pregnant women). Relevant data from in-cluded studies and from randomized controlled trials included in them wereextracted. Methodological quality of systematic reviews and randomizedcontrolled trials was assessed using checklists. Evidence about pharmaco-logical treatment efcacy and safety was synthesized in a structured way andpresented in evidence tables.Outcomes: We identied 144 studies; after review of titles and abstracts, 53systematic reviews and health technology assessment reports were selectedto full text review; from these, 14 fullled inclusion and exclusion criteria.

7 out of 14 systematic review studied pharmacological therapy foracute mania, including 53 randomized controlled trials. Studied drugs werelithium, some anticonvulsivants, atypical antipsychotics, lorazepam, clonaz-epam and verapamil. 3 systematic reviews focused on the treatment of bi-polar depression. They reviewed data from 14 randomized controlled trialsabout lithium, antidepressants (various groups), lamotrigine, valproate and


carbamazepine. There were 3 systematic reviews about the long-term treat-ment, including 16 randomized controlled trials. The studied drugs for thisindication were: lithium, carbamazepine, olanzapine, imipramine, valproateand lamotrigine.

For the treatment of acute mania, lithium, valproate, carbamazepineand some antipsychotics have proven higher efcacy than placebo. Foracute depression, some controversy exists about the efcacy and safety ofthe addition of an antidepressant to the treatment with an antimanic agent.For the prevention of acute episodes, some drugs have shown efcacycompared with placebo. Lithium and valproate seem to have higher efcacyfor the prevention of manic than depressive episodes and lamotrigine higherefcacy for depressive episodes.Conclusions: Scientic evidence of good quality is scarce, particularly fortreatment of bipolar depression and for the long-term treatment. One of themain limitations is the applicability of results from randomized controlledtrials to clinical practices.

There are some large multicentric ongoing randomized controlled trials.It is important to wait for the results of these studies in order to increase theconsistency of actual evidence.Peer review process: No


Introduccin

El trastorno bipolar es un trastorno mental que se caracteriza por altera-ciones en el estado de nimo que incluyen desde episodios depresivos hastacuadros de mana. Se estima que llega a afectar alrededor del 1,6% de lapoblacin mundial, siendo una causa importante de discapacidad y estandoasociado a una mayor tasa de mortalidad que la poblacin general, espe-cialmente por el riesgo de suicidio1. Suele ser diagnosticado a edades rela-tivamente tempranas (antes de los 30 aos) y la mayora de casos tienden ala cronicidad. Debido a su complejidad clnica y diagnstica, y a la falta deestudios y avances claros sobre el tema en los ltimos aos, la instauracinde un tratamiento adecuado se hace difcil para el clnico, quedando en laactualidad pocas alternativas teraputicas de ecacia comprobada.

Diagnstico y clasicacin

El trastorno bipolar, antes conocido como psicosis manaco-depresiva, es untrastorno del estado de nimo de curso complejo, que hace difcil el diagns-tico, el tratamiento y el pronstico. Se caracteriza por episodios que van des-de la depresin a la mana, incluidas las formas clnicas intermedias (como lahipomana). Para establecer el diagnstico, ninguno de estos episodios debeser explicado por causas mdicas, farmacolgicas, txicas o por otra entidadpsiquitrica como esquizofrenia.

Las dos clasicaciones ms utilizadas en el trastorno bipolar son la Cla-sicacin Internacional de Enfermedades en su decima edicin (CIE-10)y la cuarta edicin revisada del Manual Diagnstico y Estadstico de losTrastornos Mentales (DSM-IV-TR por sus siglas en ingls)2. Aunque com-parten algunas similitudes, tienen algunas diferencias como que la CIE-10no diferencia entre tipo I y tipo II.Teniendo en cuenta ambas clasicaciones,el trastorno bipolar se puede dividir de la siguiente manera:

r Trastorno bipolar I (cdigo CIE-10: F31): Se ha presentado en el cursoclnico al menos 1 episodio maniaco o mixto.

r Trastorno bipolar II (cdigo CIE-10: F31): Slo han tenido episodiosdepresivos mayores y al menos un episodio hipomaniaco.

r Ciclotimia (cdigo CIE-10: F34.0): Presenta numerosos perodos desntomas depresivos e hipomaniacos que no cumplen criterios de epi-sodios depresivos mayores, maniacos ni mixtos.

r Trastorno bipolar no especicado (cdigo CIE-10: F31.9):Trastornos concaractersticas bipolares que no cumplen criterios para los anteriores.


Los episodios pueden estar separados por perodos de remisin en losque el paciente tiene sntomas leves o permanece asintomtico. Cuando es-tos episodios se dan 4 o ms veces en 1 ao, se habla de ciclacin rpida.

Tanto la depresin severa como la mana pueden acompaarse de sn-tomas psicticos. Finalmente, casi todos los casos evolucionan a la cronici-dad y, si bien entre el 20% y el 30% no son completamente funcionales enlos perodos de remisin entre episodios de mana y/o depresin, la mayorade los pacientes con trastorno bipolar son tratados con xito y vuelven atener vidas normales.

Epidemiologa y factores de riesgo

La prevalencia mundial del trastorno bipolar es variable, segn los mtodosutilizados para su medicin. El DSM-IV presenta cifras de entre el 0,4% y el1,6%, para el tipo I y de 0,6% para el tipo II.Algunas fuentes3 estiman hastaun 10,9% de prevalencia del trastorno bipolar tipo II. Segn la OrganizacinMundial de la Salud (OMS), esta patologa se encuentra entre las primerasdiez causas de aos de vida perdidos ajustados por discapacidad (AVAD) enadultos de 15 a 44 aos en pases desarrollados4.

La distribucin de la enfermedad es igual entre hombres y mujeres(aunque existe controversia sobre si el trastorno bipolar tipo II es ms fre-cuente en mujeres); sin embargo, el curso clnico suele ser distinto.

No hay diferencias entre razas (aunque algunos estudios indican unamayor frecuencia en personas de raza negra). Existe una asociacin con lapresencia de antecedentes familiares de trastorno bipolar.

El trastorno bipolar suele aparecer alrededor de los 20 aos, siendopoco frecuente el diagnstico despus de los 30. La tasa de mortalidad estan-darizada es de 2,5 en hombres y de 2,7 en mujeres, comparada con la pobla-cin general5,6. Las principales causas de mortalidad en pacientes con tras-torno bipolar son las enfermedades cardiovasculares, el suicidio y el cncer5.El riesgo de suicidio en pacientes con trastorno bipolar I es de 10% a 15%1.

Tratamiento del trastorno bipolar

El principal reto para los clnicos es encontrar la estrategia de tratamientoms apropiada para cada individuo. Algunos puntos relevantes a tener encuenta son:

r Todo paciente con trastorno bipolar debe recibir un estabilizador delnimo como base, aun si est en episodio depresivo o asintomtico.


r Las demoras o confusiones en el diagnstico muchas veces retrasan elinicio del tratamiento ms adecuado.

r La alta comorbilidad, principalmente de trastornos de ansiedad yabuso de sustancias, y los efectos secundarios de los tratamientosdisponibles actualmente hacen an ms compleja la eleccin de unaterapia.

r La falta de adherencia al tratamiento es un factor de riesgo importan-te para las recadas. La terapia psicolgica complementaria mejora elcumplimiento teraputico y la adaptacin de pacientes y familiares ala enfermedad.Teniendo en cuenta que la depresin es la alteracin de nimo ms

frecuente en esta enfermedad, es muy posible que varios de los pacientesreciban slo tratamiento antidepresivo, sobretodo en las etapas tempra-nas de la patologa, por lo que corren el riesgo de hacer cuadros de ma-na o hipomana. Por ello es muy importante preguntar por cuadros demana o hipomana antes de iniciar un tratamiento antidepresivo comomonoterapia.

La teraputica disponible del trastorno bipolar incluye tratamientosfarmacolgicos y no farmacolgicos. Se ha demostrado que existen tra-tamientos que son efectivos a corto plazo, mientras que otros se utilizana largo plazo, segn el cuadro clnico de cada paciente. Las indicacionesde estos dependern del tipo de trastorno, la comorbilidad, la agudezadel cuadro, la gravedad de los sntomas, el episodio predominante y losefectos adversos.

Tratamiento farmacolgico

Es la mejor opcin teraputica hasta el momento. Sus indicaciones varansegn se trate de episodios depresivos, episodios maniacos, episodios mixtos,ciclos rpidos o terapia de mantenimiento. Los principales frmacos utili-zados en el tratamiento del trastorno bipolar son el litio, los antidepresivos,los antipsicticos (tpicos y atpicos) y los antiepilpticos. Las indicacionesde algunos de estos frmacos estn resumidas en la tabla 1. En el anexo I serecogen adems las principales caractersticas de cada frmaco en cuanto alas dosis, efectos secundarios, necesidad de monitorizacin, interacciones ytoxicidad.


Tabla 1. Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar

Categora Frmaco Indicaciones

Litio t .BOB QVSB

t 5FSBQJB EF NBOUFOJNJFOUP QSFWJFOF FQJTPEJPT NBOJBDPT PEFQSFTJWPT

t 5SBTUPSOPT EFQSFTJWPT SFDVSSFOUFT

"OUJQTJDUJDPT 0MBO[BQJOB t 5SBUBNJFOUP EF MPT TOUPNBT QTJDUJDPT EFM USBTUPSOP CJQPMBS

t 5SBUBNJFOUP BHVEP FO FQJTPEJP NBOBDP BTPDJBEP BM MJUJP PBM DJEP WBMQSPJDP

t &O DJDMBEPSFT SQJEPT RVF OP TF DPOUSPMBO DPO MJUJP ZPDJEP WBMQSPJDP TF QVFEF DPNCJOBS VOP EF FMMPT DPO VOBOUJQTJDUJDP

"OUJDPOWVMTJWBOUFT DJEP 7BMQSPJDP 7BMQSPBUPTFNJTEJDP

t %F TFHVOEB FMFDDJO EFTQVT EFM MJUJP FO FM USBUBNJFOUPBHVEP EF MPT FQJTPEJPT EF NBOB Z FO DJDMBEPSFT SQJEPT

t $PNP USBUBNJFOUP EF NBOUFOJNJFOUP FO QBDJFOUFTSFGSBDUBSJPT BM MJUJP FO DPNCJOBDJO DPO TUF FTQFDJBMNFOUFFO FQJTPEJPT NJYUPT P FO DJDMBEPSFT SQJEPT

$BSCBNBDFQJOB t &O FQJTPEJPT NBOJBDPT P NJYUPT BBEJEB BM USBUBNJFOUP EFFMFDDJO DVBOEP TUF OP MPHSF DPOUSPMBS MPT TOUPNBT

t $PNP BMUFSOBUJWB BM MJUJP Z BM DJEP WBMQSPJDP FO MB GBTF EFNBOUFOJNJFOUP

-BNPUSJHJOB t 4FHVOEB MOFB FO MB QSFWFODJO EF MPT FQJTPEJPT EFQSFTJWPTFO QBDJFOUFT DPO USBTUPSOP CJQPMBS

"EBQUBEP EF IUUQXXXmTUFSSBDPNHVJBTCJQPMBSBTQ

Los nicos anticonvulsivantes que han recibido indicacin para eltrastorno bipolar por parte de la Food and Drug Administration de Es-tados Unidos (FDA) son el divalproex sodium (combinacin de cidovalproico y valproato sdico, cuya presentacin comercial en Espaa esDEPAKINE CHRONOSPHERE Granulado de liberacin modicada),la carbamacepina de liberacin prolongada en el tratamiento de la manaaguda, y la lamotrigina como terapia de mantenimiento. A pesar de ello,muchos antiepilpticos se utilizan sin una indicacin precisa como agentesantimana o tratamientos coadyuvantes.

Ni la gabapentina ni el topiramato han demostrado su efecto comoestabilizadores del nimo, aunque actualmente son utilizados en el trastornobipolar sin indicaciones claras, a veces como coadyuvantes.

De todos los frmacos estudiados hasta el momento, el litio continasiendo el tratamiento de primera lnea en el trastorno bipolar desde hacems de cincuenta aos.

Existen circunstancias que requieren consideraciones especiales a lahora de elegir el tratamiento ms adecuado:


r Embarazo: Se recomienda el uso de mtodos anticonceptivos a aque-llas mujeres en edad frtil en tratamiento, debido a que muchos de losfrmacos usados son teratognicos. Durante la gestacin se valorarnel riesgo de recada tras suspender el frmaco y el riesgo de teratog-nesis a n de tomar una decisin. Por otro lado, la posibilidad de recu-rrencia en el posparto es de hasta un 50%, sin que est demostrado elefecto preventivo del litio en esta etapa. Finalmente es necesario teneren cuenta que todos los medicamentos recomendados en el trastornobipolar se excretan por la leche materna.

r Ciclacin rpida: Es una de las situaciones de ms difcil manejo en eltrastorno bipolar. Es importante evitar o suspender los factores quepudieran estar desencadenando una ciclacin rpida, como el consumode alcohol u otras sustancias txicas, incluso el tratamiento con antide-presivos. Se puede iniciar la terapia con litio o cido valproico y, si noresponde, combinarlos o asociar uno de ellos a un antipsictico.

Tratamiento no farmacolgico

r Terapia electroconvulsiva (TEC): Se recomienda para conseguir la me-jora rpida y a corto plazo slo en los casos de: Sntomas graves que no remiten con otros tratamientos adecuados; Riesgo de la vida del paciente debido a su patologa: depresin grave,

catatonia, episodio maniaco grave y/o prolongado.r Psicoterapia (educacional, cognitivo-conductual, familiar): las intervencio-

nes psicolgicas, individuales y estructuradas, estn indicadas en pacien-tes relativamente estables, pero que pueden estar presentando sntomasafectivos leves a moderados durante su remisin.Tambin se recomiendanintervenciones educacionales y psicosociales enfocadas a la familia.

Otros tratamientos

En la ltima dcada estudios en campos tan variados como diagnstico porimagen (RMN), gentica, alimentacin (cidos grasos omega 3), nanotec-nologa y farmacologa bsica estn ayudando a esclarecer la etiologa, laclnica y las alternativas en el tratamiento del trastorno bipolar.

Este informe revisa la informacin derivada de ensayos clnicos aleatori-zados que comparan diferentes frmacos en el tratamiento del trastornobipolar, con el n de aportar evidencia cientca actualizada y de calidadadecuada sobre la ecacia y seguridad de los distintos frmacos utilizadospara el tratamiento de dicha patologa.


Objetivos

General

Evaluar la ecacia y la seguridad del tratamiento farmacolgico del trastor-no bipolar en sus diferentes presentaciones clnicas.

Especcos

r Determinar la ecacia y la seguridad del litio en el tratamiento agudo(mana o episodios depresivos) y de mantenimiento del trastorno bipo-lar, como monoterapia o terapia combinada.

r Evaluar la ecacia y la seguridad de los anticonvulsivantes en el trata-miento agudo y de mantenimiento del trastorno bipolar, como mono-terapia o tratamiento adyuvante.

r Determinar la ecacia y seguridad clnica de los antipsicticos (atpicosy clsicos) en el tratamiento agudo de la mana, con o sin psicosis, ycomo terapia de mantenimiento del trastorno bipolar.

r Evaluar la ecacia y la seguridad de los antidepresivos en el tratamien-to agudo de los cuadros depresivos, y como prolaxis para evitar surecidiva en pacientes con trastorno bipolar.

r Evaluar la ecacia y la seguridad de los ansiolticos en el tratamientode pacientes con trastorno bipolar.

r Determinar la mejor alternativa teraputica para presentaciones clni-cas del trastorno bipolar de difcil tratamiento: cuadros mixtos y cicla-dores rpidos.


Metodologa

Bsqueda bibliogrca

Se realiz una bsqueda de informes de evaluacin de tecnologas sanitariasen las diferentes Agencias de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias espao-las, a travs de sus pginas web, y en Agencias de Evaluacin de otros pasesmediante la base de datos de la INAHTA (red internacional de agencias deevaluacin de tecnologas).

Tambin se buscaron revisiones sistemticas en las bases de datosDARE, Cochrane Database of Systematic Reviews, ACP Journal Club, EM-BASE, Medline (R), Medline (R) In Process, PASCAL, CINHAL, IowaDrug Information Service (a travs de Ovid, CRD y PubMed).

Estrategia de bsqueda: Realizada el 9 y el 14 de agosto de 2007 yactualizada el 29 de septiembre de 2007. Lmites: en algunos casos, Systema-tic Review o review, adultos. La tabla 2 resume la estrategia de bsquedautilizada.

Tabla 2. Estrategias de bsqueda

Motor y criterios debsqueda

Bases de datos Trminos de bsqueda

07*%

CJQPMBS EJTPSEFSNQ

MJNJU UP TZTUFNBUJDSFWJFXT

MJNJU UP UIFSBQFVUJDT


Criterios de seleccin de artculos

Criterios de inclusin

Se incluyeron los estudios que presentaban las caractersticas denidas acontinuacin:

Intervencin

En todos los casos, los frmacos incluidos (anticonvulsivantes, antide-presivos, antipsicticos, litio o ansiolticos) deben haber sido aprobados parasu uso en humanos. Los medicamentos incluidos en el estudio son:

r Litio (diferentes presentaciones).r Antipsicticos: Aripiprazol, Clorpromazina, Clozapina, Haloperidol,

Olanzapina, Quetiapina, Risperidona, Sulpiride, Ziprasidona.r Benzodiazepinas: Clonazepam, Lorazepam.r Anticonvulsivantes: Carbamazepina, Lamotrigina, Valproato, Valproa-

to Semisdico Divalproex.r Antidepresivos: IMAO (Deprenyl-Selegilina, Tranilcipromina), IR-

MAO (Moclobemida), ISRS/ISRSN (Fluoxetina, Paroxetina, Venlaxa-na) y Tricclicos (Amitriptilina, Imipramina).Algunos otros frmacos que no estn en la lista fueron revisados en una

primera fase pero fueron excluidos nalmente del anlisis por no cumplir,en sus respectivos estudios, los criterios de inclusin denidos ms adelante.

r Estudios que comparan frmacos de las familias teraputicas mencio-nadas (monoterapia o adyuvante) con placebo en el tratamiento agudoo en la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar.

r Estudios en los que se comparan frmacos de las familias teraputi-cas mencionadas (monoterapia o adyuvante) entre si en el tratamientoagudo del trastorno bipolar o en la terapia de mantenimiento del tras-torno bipolar.

r Estudios en los que se evala el potencial del litio en la prevencin deconductas suicidas, comparado con placebo u otros frmacos.

Poblacin

Adultos de ambos sexos, con diagnstico de alguna de las presentacionesdel trastorno bipolar segn criterios de DSM-III, DSM-IV, DSM-IV (R),de CIE-9 o de CIE-10, acompaados o no de sntomas psicticos o de agi-tacin y con presentaciones de episodios puros de mana o depresin o


de cuadros mixtos, en fase aguda o en remisin. Los estudios en los quese incluy adems a pacientes con otros diagnsticos slo fueron tenidosen cuenta en este informe si era posible separar con claridad al grupo contrastorno bipolar.

Variables de resultado

Resultados a corto plazor Control de los episodios agudos (mana aguda, psicosis, inicio de de-

presin severa).r Respuesta al tratamiento: mejora de la sintomatologa o del estado

general segn diferentes escalas (Anexo IV), usualmente al menos del50%, o porcentaje de remisin del cuadro.

r Ausencia de recadas o recidivas.r Reacciones adversas al medicamento (RAM).r Tiempo de respuesta.r Porcentajes de pacientes que abandonan el tratamiento (por RAM o

por falta de cumplimiento).

Resultados a largo plazor Disminucin de las tasas de suicidio o de conductas suicidas.r Disminucin de recadas.r Atenuacin de los sntomas, mejora de las funciones sociales y en el

estado general.r Tasas de admisin hospitalaria o en centros especializados.r Induccin de mana o hipomana (viraje).r Toxicidad por la medicacin o RAM.r Abandono del tratamiento por cualquier causa, por RAM o por falta

de cumplimiento.r Tasas de mortalidad (generales y especcas).r Necesidad de tratamiento adicional.

Diseo de los estudios

Slo se incluyeron revisiones sistemticas (RS) y metaanlisis que se basa-ran en ensayos clnicos aleatorizados (ECA). Tambin se incluyeron infor-mes de evaluacin que incluyeran principalmente estudios de este tipo.


Criterios de exclusin

r Revisiones no sistemticas.r Revisiones sistemticas en las que no se inclua al menos un ECA so-

bre el tema a revisar.r Estudios hechos slo en nios, adolescentes o adultos mayores, as

como aquellos en gestantes.r Estudios con bajo grado de cumplimiento de los criterios de calidad tal

como se detalla en el apartado sobre la evaluacin de la calidad.r Estudios que no separaban los resultados de pacientes con trastorno

bipolar del resto de diagnsticos, en caso de que hubieran incluido va-rios grupos diagnsticos.

Extraccin de datos

De las revisiones sistemticas e informes de evaluacin de tecnologas quecumplan los criterios de seleccin, se extrajeron las caractersticas principa-les junto con sus conclusiones (Anexo II) y los datos relevantes de los en-sayos clnicos incluidos en dichos estudios (Anexo III). Los datos a extraerfueron previamente establecidos y se recogieron en una tabla especca paracada categora diagnstica. Los datos extrados para cada ECA fueron:

r Revisin sistemtica a la que pertenece el ECAr Duracin del ECAr Autor y ao del ECAr Diseo y tamao muestral del ECAr Intervencin (frmaco utilizado y su comparador)r Monoterapia o terapia combinadar Resumen de los resultados del ECAr Datos de seguridadr Observaciones

Evaluacin de la calidad de los estudiosincluidos

Se llev a cabo una lectura crtica para evaluar la validez interna y externa.Para ello se utiliz una lista de vericacin con preguntas sobre la metodolo-ga empleada en cada revisin sistemtica, las caractersticas de los estudiosincluidos (seleccin de la poblacin, doble ciego, aleatorizacin, seguimien-


to, anlisis, resultados), la descripcin de la poblacin, resultados, herramien-tas de medicin y adecuacin del metanlisis.

Para cumplir los criterios de inclusin se tuvo en cuenta la aportacinde informacin sobre los objetivos del estudio, la metodologa de la bsque-da (fechas y perodos, idiomas, trminos de bsqueda, lmites, bases de datos,registros y motores de bsqueda utilizados, intentos de hallar literatura gris,nmero de revisores y formas de consensuar discrepancias), los criterios deinclusin y de exclusin utilizados (poblacin, tipos de intervencin, resul-tados, diseo(s) del estudio) y la presentacin de tablas de extraccin dedatos y referencias de los estudios incluidos y excluidos (y el porqu de laexclusin, cuando fuera posible).

Como criterios de calidad se consider el uso de herramientas paraevaluar la validez y la heterogeneidad, as como la adecuacin de hacer unmetaanlisis o presentar los datos como sntesis narrativa.

Se utiliz la versin espaola de la gua de Oxman et al.7 para las re-visiones sistemticas a n de facilitar la determinacin de la calidad de losestudios.

Sntesis de la evidencia cientca

A partir de la informacin extrada se sintetiz la evidencia encontrada deforma ordenada y estructurada, categorizndola segn el grupo teraputicoy la clasicacin diagnstica de los pacientes del estudio.

No se realiz ningn metaanlisis debido a la falta de datos sucientesen algunos casos, y en otros a la heterogeneidad de las intervenciones, loscriterios de inclusin de cada estudio, las herramientas de medicin de losresultados y otras variables determinantes.

Cuando los autores de la revisin presentaron los resultados en pobla-cin infantil, adolescente o geritrica por separado, dichos resultados fueronexcluidos de la sntesis y de las conclusiones.


Resultados

Resultados de la bsqueda bibliogrca

Al introducir los trminos para la bsqueda (Tabla 2) en la primera etapa, seencontraron 144 artculos. Despus de revisar los ttulos y los abstracts, que-daron 53 revisiones sistemticas y metaanlisis potencialmente relevantes.Se revis exhaustivamente el texto completo de estas publicaciones cuandoste estuvo disponible y se evalu su calidad. De ellas, 14 cumplieron los cri-terios de seleccin (Anexo V). Los motivos de exclusin fueron los siguien-tes: 4 RS fueron excluidas por estar escritas en idiomas que no fue posibleinterpretar o traducir (japons, holands, italiano y polaco), 3 por no serposible conseguir el texto completo, y las dems por presentar una calidadmetodolgica insuciente.

Ecacia y seguridad del tratamientofarmacolgico

Las principales caractersticas metodolgicas de las RS e IETS incluidos,junto con sus conclusiones principales, estn resumidas en el anexo II.

Los resultados sobre ecacia y seguridad de cada ECA incluido en lasanteriores RS e IETS fueron resumidos en tablas de evidencia (Anexo III).A continuacin se presentan los principales resultados, ordenados en fun-cin de cada una de las fases de la enfermedad y para cada grupo farmaco-lgico, segn la gura 1.

Figura 1. Fases del trastorno bipolar y grupos farmacolgicos estudiados

Efectos adversos

Litio #FO[PEJBDFQJOBT "OUJQTJDUJDPT "OUJDPOWVMTJWBOUFT "OUJEFQSFTJWPT

Episodios agudos

Mana %FQSFTJO

Continuacin o mantenimiento

1SFWFODJO EF OVFWPT FQJTPEJPT 1SFWFODJO EF SFDBEBT EFOUSP EF FQJTPEJPT BHVEPT

%F NBOB %F DVBMRVJFSB EF %F EFQSFTJO


Tratamiento agudo

Episodios agudos de mana e hipomana

Se incluyeron aquellas revisiones sistemticas que evaluaran ECA sobrelitio, antipsicticos (clsicos y de nueva generacin), anticonvulsivantes obenzodiacepinas comparados con placebo o entre ellos, en el tratamientoagudo de los episodios de mana, solos o como tratamiento combinado.

Tras las dos fases de lectura llevadas a cabo para la seleccin de losestudios, una primera de los resmenes y ttulos y una segunda del textocompleto, se incluyeron 7 revisiones sistemticas (Mensink, 2004, Scherk,2007, Perlis, 2006, Macritchie, 2003, Poolsup, 2000, Rendell, 2006 y Curtin,2004) y 2 IETS (Shukla, 2001 y Bridle, 2004).

El nmero de ECA incluidos entre todas las revisiones sistemticas eIETS fue de 53. El nmero de pacientes incluidos en cada ECA vari entre12 y 453, siendo la mediana 136 pacientes. De los 53 ECA, 23 incluan ex-presamente pacientes con cuadros mixtos (mana asociada a sntomas de-presivos), 3 excluan a dichos pacientes y en los dems no se especicabasi se incluan o no pacientes con episodios mixtos. La mayora de los ECA(43) estudiaban frmacos en monoterapia y 10 en terapia combinada conotros frmacos. En general, las dosis de frmacos utilizadas fueron las re-comendadas por los prospectos o las agencias de medicamentos, como laFDA. La mayora de los ECA aportan resultados medidos a las 3 semanasde tratamiento.

La mayora de los estudios haban sido nanciados por la industria far-macutica.

Antipsicticos atpicos y estabilizadores del nimoEntre todas la RS e IETS que abordaban el tratamiento con estos frmacos,incluan 13 ECA que comparaban un antipsictico atpico (olanzapina, ari-piprazol, ziprasidona, quetiapina) con placebo, 6 ECA que comparaban unantipsictico atpico (quetiapina, olanzapina, risperidona) con carbamacepi-na, litio o valproato en monoterapia y 2 un antipsictico atpico (aripiprazol,olanzapina) con uno clsico. 6 ECA comparaban un antipsictico atpico(olanzapina, ziprasidona, quetiapina) con placebo y 2 un antipsictico atpi-co con uno clsico, en terapia combinada.

La mayora de las RS e IETS (Bridle, 2004, Poolsup, 2000, Shukla,2001, Perlis, 2006, Scherk, 2007 y Rendell, 2006) realizaron un metaanlisiscon esta informacin. El estudio Poolsup, 2000 incluy ECA de pequeotamao muestral y desagreg a su vez por resultados, haciendo los tamaosmuestrales nales ms pequeos an.


La duracin del tratamiento vari entre 3 y 6 semanas, con estudiosque iban hasta las 12 semanas, con cortes a las 3 semanas que fueron losutilizados para el anlisis. La nica excepcin fue el ECA Meehan, 2001 quemidi los resultados a las veinticuatro horas. Los resultados para evaluar larespuesta y remisin se basaron, en la mayora de casos, en los resultados decuestionarios como CGI-BP y BPRS (y sus diferencias medias ponderadas)y la disminucin del 50% en el cuestionario YMRS, adems de algunas otraspruebas (PANSS, MADRS), en los tiempos de respuesta y en las tasas deabandono por cualquier motivo.

El litio fue superior al placebo y su ecacia fue comparable a la de losantipsicticos, sin diferencias en las tasas de abandono, excepto en los casosde quetiapina y risperidona en los que los resultados no fueron consideradosdebidamente transparentes o sucientes, o en el de olanzapina que, auncon una respuesta ms favorable, no daba datos para calcular los intervalosde conanza. El tratamiento combinado ms ecaz, con menor tiempo derespuesta y mayor nmero de remisiones, fue el de litio junto con olanzapi-na, aunque hubo mayor incidencia de efectos adversos, sobre todo debidos ala olanzapina. Los otros tratamientos adyuvantes asociados al litio no mos-traron diferencias estadsticamente signicativas entre ellos, aunque siemprefueron mejores que al asociarlo con placebo. En cuanto a la seguridad clni-ca, el litio fue causa ms frecuente de temblor que los otros frmacos.

Litio y anticonvulsivantesEn las RS Bridle, 2004, Macritchie, 2003 y Poolsup, 2000 tres de los ECAincluyeron comparaciones de litio con valproato, en todos los casos comomonoterapia. Las dosis de litio utilizadas estuvieron dentro del rango te-raputico recomendado, y el tratamiento se administr entre 10 das y 3semanas. Los cuestionarios utilizados para medir la ecacia fueron YMRS,GAS y SADS-C MRS. Los resultados tambin se midieron como frecuen-cia de remisin, abandono por cualquier causa y efectos adversos. En algu-nas subescalas del cuestionario SADS-C MRS los resultados favorecen alvalproato (mayor actividad, menor necesidad de sueo). Segn los demsresultados evaluados, la ecacia y las tasas de abandono (por efectos ad-versos o fallo del tratamiento) con ambos medicamentos son similares.

Dos ECA comparaban el valproato con placebo. En ambos el anticon-vulsivante present mayor ecacia, sin diferencias estadsticamente signi-cativas en la incidencia de los efectos adversos estudiados. Un ECA com-paraba valproato con haloperidol en monoterapia. No encontr diferenciasestadsticamente signicativas en ecacia, aunque el tamao muestral erapequeo (N=42); haloperidol present mayor incidencia de sntomas extra-piramidales.


Hay poca evidencia sobre la ecacia de la carbamazepina (un nicoECA de pequeo tamao) y la lamotrigina (ninguno de los ECA inluidos enlas RS sobre el tratamiento agudo del episodio de mana estudiaba el efectode dicho frmaco) en adultos como tratamiento de la mana aguda.

Benzodiazepinas y estabilizadores del nimoCurtin, 2004 revis ensayos en los que se evalu el tratamiento agudo dela mana, con o sin sntomas psicticos, con benzodiacepinas. Los 7 ECAhallados incluyeron en su anlisis al clonazepam y al lorazepam, tanto comotratamiento nico como adyuvante, frente a placebo, litio o haloperidol oentre ambas benzodiacepinas entre s. Esta revisin sistemtica se bas en elmodelo bayesiano y utiliz ms de un modelo analtico para distintos esce-narios supuestos sobre los efectos (jos o aleatorios).

La duracin del tratamiento vari entre 1 y 28 das. Los resultados paraevaluar la respuesta y remisin se basaron, en la mayora de casos, en losresultados de los cuestionarios CGI, BPRS, MSRS (y sus diferencias mediasponderadas), en los tiempos de respuesta y en las tasas de abandono porcualquier motivo.

Segn esta revisin (Curtin, 2004), la mayor ecacia en el tratamientoagudo de episodios de mana (usualmente acompaados de sntomas psic-ticos), la tendra el haloperidol, seguido del clonazepam y el litio. El loraze-pam result tener la ecacia ms baja, aunque fue utilizado a dosis equiva-lentes menores que el clonazepam. ste ltimo present mayor seguridadclnica que el haloperidol. Los pequeos tamaos muestrales, las diferentesdosis utilizadas y los distintos diseos de los ECA incluidos en esta revisinseran algunas de sus limitaciones, por lo que sus conclusiones deben tomar-se con precaucin.

Antipsicticos clsicos y estabilizadores del nimoEn 7 de las RS (Bridle, 2004, Mensink, 2004, Scherk, 2007, Shukla, 2001,Poolsup, 2000, Rendell, 2006 y Perlis, 2006) se incluyeron 9 ECA con an-tipsicticos clsicos (clorpromazina o haloperidol) en alguna de sus ramas,comparado con placebo, litio o valproato como monoterapia, y con litio olorazepam como terapia combinada.

El seguimiento se realiz entre 6 das y 3 semanas. Los resultados paraevaluar la respuesta y remisin se basaron, en la mayora de casos, en losresultados de cuestionarios como YMRS, BPRS, o MSRS (ya sea como dife-rencias medias ponderadas o como tasa de respuesta, denida como mejoradel 50% o ms en la puntuacin). Tambin se midieron en algunos casos lostiempos de respuesta y las tasas de abandono por cualquier motivo.

El haloperidol result ser ms efectivo que el placebo y tan efectivocomo el litio o el valproato en el tratamiento agudo de episodios de mana,sobre todo cuando estos estuvieron acompaados de sntomas psicticos


(aunque no en todos los ECA esta variable fue reejada). Como terapiaadyuvante result ms ecaz asociado con el litio comparado con litio y lo-razepam. Aade adems un efecto sedante en casos de agitacin. Su segu-ridad clnica incluye efectos adversos como los sntomas extrapiramidales,ms frecuentes que con placebo, litio o valproato.

La clorpromazina fue menos efectiva que el litio, segn los resultadosmedidos a las 3 semanas de varios ECA de pequeo tamao (entre 14 y 80pacientes).

Verapamilo y litioUna de las RS (Poolsup, 2000) incluy entre otros, 2 ECA de pequeo tama-o (23 y 40 pacientes) que evaluaban la ecacia del verapamilo con respectoal litio en el tratamiento de episodios agudos de mana. Uno de ellos no en-contr diferencias estadsticamente signicativas entre ambos frmacos enla mejora en la puntuacin en la escala BPRS y en el otro, el litio consiguiuna mayor mejora en la puntuacuin en dicha escala que el verapamilo. Enambos el litio se asoci con mayor incidencia de efectos adversos, aunque lasdiferencias no fueron estadsticamente signicativas.

Episodios agudos de depresin

Se incluyeron aquellas revisiones sistemticas que evaluaran ECA sobre li-tio, anticonvulsivantes o antidepresivos comparados entre s o con placebo,en el tratamiento agudo de los episodios de depresin, solos o como trata-miento combinado.

Tras dos niveles de lectura crtica, realizados en dos fases (resmenes yttulos en la primera y texto completo en la segunda), quedaron 3 revisionessistemticas (Hadjipavlou, 2004, Gijsman, 2004 y Crossley, 2007).

El nmero de ECA incluidos entre las 3 RS fue de 14. La mayora deellos no diferenciaban entre trastorno bipolar tipo I y tipo II, puesto que sellevaron a cabo antes de que el trastorno bipolar de tipo II se convirtiese enuna entidad diagnstica, en 1994. Entre los ECA realizados posteriormente,la mayora incluyeron pacientes con trastorno bipolar tipo I y tipo II.

En general, las dosis utilizadas fueron las recomendadas por los pros-pectos o las agencias de medicamentos, como la FDA. La duracin de losestudios oscil entre 2 y 10 semanas.

En los estudios en los que se evalu la induccin de mana durante eltratamiento de episodios depresivos (switch) hubo poco consenso sobre ladenicin de induccin.

Litio y anticonvulsivantesDos de las RS (Gijsman, 2004 y Crossley, 2007) hallaron 2 ECA relaciona-dos con litio y anticonvulsivantes como el valproato en el tratamiento a cor-


to plazo de los episodios depresivos en el trastorno bipolar. Las caracters-ticas de los ECA encontrados no permiten obtener conclusiones relevantes,debido al bajo nmero de pacientes incluidos (27 y 40) y a que se analizaronconjuntamente los pacientes con trastorno bipolar de tipo I y los de tipo II.

Antidepresivos y estabilizadores del nimoEntre las 3 RS haba incluidos 14 ECA, en los que se compar con placeboa los siguientes antidepresivos: uoxetina, paroxetina, imipramina, tranilci-promina, venlafaxina y deprenil. Se compararon entre ellos los siguientesantidepresivos: imipramina, uoxetina, paroxetina, desipramina, bupropion,moclobemida, tranilcipromina, uvoxamina, idazoxan y clomipramina. Fi-nalmente los antidepresivos amitriptilina y paroxetina fueron comparadoscon litio, sulpiride o valproato (como monoterapia o tratamiento combina-do). La mayora de los estudios aportaban un nivel de evidencia bajo (enla mayora de casos por un tamao muestral pequeo que s permiti, en elmetaanlisis, sacar conclusiones como grupo ms que como frmaco en s).

La duracin de los estudios fue de 4 a 10 semanas en lo que al trata-miento del episodio agudo se reere (algunos tenan un perodo de segui-miento ms largo, cuyos resultados corresponderan al tratamiento preven-tivo).

En los 4 ECA que evaluaron la respuesta clnica de algn antidepre-sivo (uoxetina, imipramina, tranilcipromina o deprenil) comparado conplacebo, como monoterapia o combinada (con olanzapina), se encontr unefecto global a favor de los antidepresivos en cuanto a la tasa de respuesta.El nmero de pacientes que sera necesario tratar con antidepresivos paraconseguir una respuesta clnica sera de 4,2 (IC95% entre 3,2-6,4). La tasade remisin tambin fue superior con los antidepresivos que con placebo (2estudios). Hay cierta evidencia de que los antidepresivos menos efectivosson los antidepresivos tricclicos, los cuales tambin parecen asociarse a unmayor riesgo de induccin de mana. La tasa de abandono del estudio du-rante el tratamiento con antidepresivos fue menor que con placebo.

No se hallaron diferencias estadsticamente signicativas en la apari-cin o induccin de episodios de mana durante el tratamiento con distintosantidepresivos como imipramina, tranilcipromina, uoxetina o paroxetina.Si embargo, el nmero de eventos (episodios de mana y/o hipomana) fuepequeo en la mayor parte de los ensayos, por lo que la potencia para de-tectar posibles diferencias es limitada. Podra ser necesario realizar estudiosdirigidos a estudiar este aspecto, que incluyan un mayor nmero de pacien-tes para poder obtener resultados ms concluyentes. En especial faltan es-tudios que evalen este riesgo en frmacos de los grupos de los inhibidoresselectivos de la recaptacin de serotonina y los inhibidores de la monoaminooxidasa. Asimismo, tampoco existe evidencia suciente sobre si los estabili-


zadores del nimo, como el litio pueden proteger contra el posible riesgo deinduccin de mana por el tratamiento antidepresivo en TB.

Hacen falta ms estudios de buena calidad que evalen la ecacia delos antidepresivos en el tratamiento agudo de los episodios depresivos delTB. Los antidepresivos sobre los que existe cierta evidencia de su ecacia enel tratamiento agudo de la depresin bipolar son la venlaxana y la uoxe-tina.

Del mismo modo, existe cierta evidencia de que el valproato puede serefectivo en el tratamiento agudo de los episodios de depresin en pacientescon trastorno bipolar.

No hay evidencia suciente sobre cul es la mejor estrategia terapu-tica en el tratamiento de la depresin bipolar, especialmente en cuanto a lacombinacin o no de antidepresivos y estabilizadores del nimo.

Tratamiento preventivo

La evolucin del trastorno bipolar tras un episodio agudo puede dividirse enuna fase aguda de recuperacin, que dura aproximadamente los 2 meses quesuele tardar en recuperarse el paciente de un episodio agudo, seguida de unafase de continuacin, entre los 2 y los 6 meses, perodo durante el cual anest activo el curso natural de la enfermedad y si se suspende el tratamientoocurrira una recada del episodio agudo. Por ltimo, despus de los 6 mesesempieza la fase de mantenimiento, en la cual el episodio ya est resuelto yen caso de que ocurriera un episodio agudo, ste sera un episodio nuevo,independiente del anterior (recurrencia).

Derivado de las fases anteriores, el tratamiento preventivo del trastor-no bipolar se puede clasicar en dos:

1. Prevencin de la aparicin de nuevos episodios: tiene como objetivoevitar la aparicin de episodios de (hipo)mana o depresin en pacien-tes considerados eutmicos (recuperados de un episodio agudo o esta-bles durante aos); este tipo de tratamiento suele ser estudiado me-diante un diseo ms generalizable y el frmaco en estudio se utilizapara evitar un episodio nuevo (recurrencia).

2.Prevencin de recadas de episodios agudos: tiene como objetivo evitarrecadas de la enfermedad en pacientes controlados tras un recienteepisodio agudo; los estudios dirigidos a este tipo de tratamiento se ca-racterizan por incluir a pacientes que durante un episodio agudo sontratados abiertamente con el medicamento en estudio y una vez recu-perados, son aleatorizados para seguir dicho tratamiento o cambiar aplacebo. Este estudio de diseo enriquecido es utilizado con frecuen-cia en los ECA y no es tan generalizable como el clsico diseo de pro-


laxis, ya que se administra mientras el paciente an est sintomticoo no ha cedido el episodio del todo. Ambas deniciones se confundenentre s en los estudios revisados, de tal manera que los trminos pue-den ser utilizados indistintamente8.

Prevencin de recadas de episodios agudos

Se incluyeron las revisiones sistemticas que evaluaran estudios de tipoECA sobre litio, antipsicticos, anticonvulsivantes o antidepresivos compa-rados entre s o con placebo, en el tratamiento preventivo de las recadas porepisodios de mana o de depresin, solos o como tratamiento combinado.

Tras dos niveles de lectura (resmenes y ttulos en el primero y textocompleto en el segundo), quedaron incluidas 3 revisiones sistemticas (Smith,2007, Geddes, 2004 y Hadjipavlou, 2004).

En total incluan 9 ECA en los que se compararon con placebo el litio,la lamotrigina, la carbamacepina y la olanzapina; y se compararon con ellitio la lamotrigina y la olanzapina, todos como monoterapia. Solo en unestudio se compar la terapia combinada de olanzapina con litio o valproatofrente a la monoterapia con litio o valproato. Se realiz metaanlisis en dosde las RS (Smith, 2007 y Geddes, 2004).

El tamao muestral de los ECA vari entre 22 y 463. La mayor partede los ensayos incluy pacientes con trastorno bipolar tipo I, o bien fueronrealizados con anterioridad a 1994, por lo que no se puede determinar estacaracterstica en los pacientes incluidos. Uno de los ECA incluy solo pa-cientes cicladores rpidos.

En el tratamiento preventivo del TB, el litio es el frmaco sobre cuyaecacia se dispone de una evidencia cientca ms slida. Es ecaz en laprevencin de recadas de cualquier tipo y especialmente de episodios demana. Uno de los riesgos del tratamiento con litio a largo plazo en el TB esla induccin de mana en caso de abandono repentino de la medicacin, porlo que la capacidad de cada paciente para cumplir el tratamiento debe servalorada a la hora de instaurar el mismo.

Otros frmacos como la lamotrigina tambin han demostrado en algu-nos ECA menores tasas de recada por cualquier tipo de episodio (mana odepresin) comparado con placebo, as como menores tasas de abandono.Los resultados de un estudio (Calabrese, 2003) sugieren que su efecto podraser mayor en la prevencin de episodios de depresin que de mana. El litiose asoci con mayor incidencia de efectos adversos que la lamotrigina. Enlos ECA incluidos no se han encontrado diferencias estadsticamente signi-cativas en las tasas de recada entre lamotrigina y litio.

La evidencia cientca respecto a la carbamacepina como tratamientoa largo plazo para la prevencin de recadas es insuciente para poder ex-traer conclusiones.


En un estudio reciente, la olanzapina result ser ms ecaz que el pla-cebo en la prevencin de recadas en general y de recadas de tipo mana; enel caso de las recadas tipo depresin la diferencia no fue estadsticamentesignicativa. Otro estudio encontr que la olanzapina combinada con litio ovalproato fue ms ecaz en reducir el riesgo de recadas que la monoterapiacon litio o valproato. Con respecto al litio, un estudio no encontr diferen-cias estadsticamente signicativas en las tasas de recadas de cualquier tipo,aunque s fue menor el riesgo de mana en el grupo tratado con olanzapina.En este estudio el grupo tratado con olanzapina tuvo mayor tasa de abando-no por cualquier causa.

Prevencin de la aparicin de nuevos episodios

Se incluyeron las revisiones sistemticas que evaluaran estudios de tipoECA sobre litio, antipsicticos, anticonvulsivantes o antidepresivos compa-rados entre s o con placebo, en el tratamiento prolctico del TB, solos ocomo tratamiento combinado.

Tras la seleccin de estudios realizada, se incluyeron 3 RS (Smith, 2007,Geddes, 2004 y Hadjipavlou, 2004) que tuvieran entre sus objetivos eva-luar la utilidad de distintos frmacos en la prevencin de nuevos episodiosagudos de mana o de depresin en pacientes con trastorno bipolar. Las RSincluidas en este apartado son las mismas que en el de la prevencin de re-cadas, puesto que en ellas se incluan indistintamente ECA sobre cualquie-ra de los dos tipos de tratamiento. El nmero de ECA encontrado en dichasRS dirigidos a la prevencin de episodios nuevos fue de 7. Los frmacosestudiados eran el litio, el valproato y la carbamacepina.

El tamao muestral de los ECA vari entre 12 y 372. Dos se realizaroncon pacientes con trastorno bipolar tipo I, uno en pacientes con TB tipo II,dos incluyeron pacientes de ambos tipos y otros dos no especicaron el tipo,probablemente porque se realizaron antes de la generalizacin del tipo IIcon entidad diferenciada. Uno de los ECA (Calabrese, 2005) incluy solopacientes cicladores rpidos. El tiempo de seguimiento de los estudios estu-vo entre 1 y 2,5 aos. El porcentaje de pacientes que completaron el tiempode seguimiento fue muy variable en los distintos estudios en los que presen-taron dicha informacin (entre el 22% y el 81%).

Los 2 estudios (Kane, 1982 y Bowden, 2000) que incluan la compara-cin del litio con placebo, encontraron menor incidencia de recadas en elgrupo del litio, pero la diferencia no fue estadsticamente signicativa.

En los 2 ECA que compararon la ecacia del litio con la del valproato,esta fue mayor en el grupo de valproato, pero las diferencias no fueron esta-dsticamente signicativas. El riesgo de abandono del estudio por cualquiercausa fue mayor en el grupo de valproato en uno de los estudios y mayor en


el grupo de litio en el otro, siendo las diferencias en ambos casos no estads-ticamente signicativas.

Las RS incluyeron 3 ECA que comparaban la carbamacepina con ellitio en monoterapia. Los resultados no son consistentes entre los estudios,por lo que no se puede extraer una conclusin denitiva.

Tratamiento en episodios mixtos

Ninguna de las RS ni IETS encontradas estn centradas en este subgrupode pacientes. El nmero de pacientes con episodios mixtos incluidos en losdistintos ECA vari entre 12 y 179. En todos los casos adems de pacientescon episodios mixtos se incluyeron pacientes con episodios puros.

En algunos estudios (Tohen, 2002-C, Sachs, 2002 y Sachs, 2004), en losque se compararon los resultados del subgrupo de pacientes con sntomasmixtos con los de los dems pacientes, no se observaron diferencias en losresultados entre ambos subgrupos.

A la hora de valorar estos resultados, hay que tener en cuenta que enninguno de los ECA incluidos en las RS o IETS se realiz una aleatorizacinestraticada por el tipo de episodio (puro o mixto), por lo que los resultadosdel anlisis de dichos subgrupos no pueden considerarse con un nivel decalidad equivalente al de un ECA.

Tratamiento en cicladores rpidos

Al igual que en el caso de los episodios mixtos, ninguna de las RS ni IETStena como objetivo principal el tratamiento en cicladores rpidos. Una deellas (Smith, 2007), s que lo incluy como un objetivo secundario.

Los ECA incluidos en las RS e IETS estudiaron un porcentaje variablede sujetos con ciclacin rpida, con un nmero de pacientes de dicho grupoentre 45 y 177. En algunos de los estudios fueron expresamente excluidoslos pacientes con ciclacin rpida. Solo en 2 de los ECA (Calabrese, 2000y Calabrese, 2005) toda la muestra estuvo formada por pacientes con dichocuadro clnico.

En Calabrese, 2000, encontraron que el tiempo hasta que los pacientesnecesitaban medicacin adicional por la aparicin de sntomas afectivos fuesuperior en el grupo de lamotrigina que en el de placebo. Cuando midieronel resultado como tasa de recada, las diferencias no fueron estadsticamentesignicativas. Tampoco encontraron diferencias estadsticamente signicati-vas en la tasa de abandono por cualquier causa ni por efectos adversos.


En Calabrese, 2005 con un seguimiento de 20 meses, encontraron queel grupo de valproato tuvo menor tasa de recadas y menor tasa de aban-dono que el grupo de litio, pero las diferencias no fueron estadsticamentesignicativas.

En uno de los estudios (Sachs, 2003) en los que analizaron el subgrupode pacientes con ciclacin rpida, el efecto encontrado del tratamiento fueel mismo que en el total de la muestra: mayor mejora en la puntuacin enla escala YMRS con aripiprazol que con placebo. La interpretacin de estosresultados debe hacerse con cautela, ya que el nmero de pacientes en elsubgrupo de cicladores rpidos fue de 47.


Discusin

El trastorno bipolar es sin duda una de las patologas ms complejas dentrode los diagnsticos en psiquiatra. Las diferentes clasicaciones en las quese divide, los extremos entre los que oscilan sus presentaciones clnicas, sucronicidad y morbilidad, los factores asociados que condicionan su evolu-cin, las complicaciones, los problemas ticos e incluso poblaciones pococomparables son algunas de las causas por las que, a pesar de los incansablesesfuerzos de la comunidad cientca por hallar los mejores tratamientos po-sibles, an no se ha llegado a un consenso nico.

Es as que el objetivo de este estudio fue determinar la ecacia y laseguridad clnica de los tratamientos farmacolgicos disponibles en la actua-lidad para el trastorno bipolar (TB) en sus diferentes presentaciones clnicas.

El gran nmero de documentos encontrados en las primeras bsque-das sobre el tema dicultaba la posibilidad de resumir los datos adecuada-mente. Por ello se decidi realizar una bsqueda restringida a las revisio-nes sistemticas y metaanlisis, basados en ensayos clnicos aleatorizados(ECA), ltrndolos luego segn determinados criterios de calidad antes deser incluidos en este informe.

Debido a que esta patologa se estudia desde hace mucho tiempo, labsqueda incluy las bases de datos desde sus orgenes.

Nuestros resultados coinciden con aquellos obtenidos en otras revisio-nes sistemticas y guas clnicas.

Sin embargo, una de las limitaciones encontradas es que muchas de lasrevisiones incluidas no evalan la calidad de los artculos revisados, aunques presentan datos sucientes como para llevar a cabo dicha evaluacin, yan as, las que s evalan la calidad no suelen incorporar dicho aspectoadecuadamente en el anlisis. Este inconveniente se trat de solucionar se-leccionando adicionalmente al ltro anterior, dentro de cada revisin siste-mtica, los ECA con ciertas caractersticas bsicas de calidad en la evidenciacientca, como el tamao muestral, el diseo, el tiempo de seguimiento, lasdosis administradas (dentro del rango teraputico), la generabilidad de susresultados y el uso de escalas validadas, entre otras caractersticas.

La poblacin suele variar de estudio en estudio, pero raro es que sedescriban el grupo de edad, la distribucin por sexo, el nivel cultural o so-cioeconmico, el tiempo previo de enfermedad, el tratamiento previo o ac-tual en el momento de la intervencin, el tiempo en remisin desde el ltimoepisodio, la descripcin de comorbilidades tan importantes como el alcoho-lismo o la dependencia de otras drogas, o la adherencia a tratamientos pre-vios. Fallan la mayora de estudios (tanto las RS como los ECA individuales)


en detallar con ms precisin sus criterios de inclusin, bsicos para unabuena interpretacin de la investigacin. Sin embargo, y debido a que estacarencia era tan generalizada, no pudimos ms que incluir estos estudios amenos que se especicara algn dato de la poblacin que correspondiesecon alguno de los criterios de exclusin de nuestra revisin (por ejemplo,poblacin peditrica).

La amplia variedad de herramientas metodolgicas, como las encues-tas/escalas de medicin para identicar trastornos del humor y la mejorao empeoramiento del paciente tras la intervencin (cuya sensibilidad y es-pecicidad no estn establecidas), constituyen obstculos para interpretarconjuntamente los distintos ECA, aunque entren en la misma categoradiagnstica y sean poblaciones de caractersticas semejantes. Sin embargo,algunos resultados como la aparicin de efectos adversos o la induccin demana secundarios a la medicacin fueron analizados y revisados en muchosde los estudios incluidos, permitiendo una comparacin vlida en ms deuna ocasin (en las dems, tanto nosotros como otros autores no podemosms que describir los hallazgos).

Otra de las limitaciones de la mayora de estudios es el alto porcentajede abandonos durante el perodo de intervencin y la falta de datos sobre elmotivo de este abandono. Algunos aspectos que pueden explicar este hechoson el aparente bienestar y la baja conciencia de enfermedad en la etapa demana, la desestructuracin a nivel personal y social o el malestar intensoen la etapa depresiva. Por otro lado, casi no se recogen otras variables quepodran estar creando un efecto confusor en el abandono del tratamientofarmacolgico (valoracin del entorno, el bagaje personal previo, la exis-tencia de tratamientos paralelos como la psicoterapia, etc.). Aun as, uno delos resultados ms valorados en cuanto a ecacia de la intervencin es unporcentaje de abandono signicativamente menor al obtenido con placebo.

Hay que recordar que los conceptos y criterios diagnsticos de las dis-tintas formas de presentacin del TB han ido variando con el tiempo. As,por ejemplo, el trmino de mana esquizoafectiva que aparece en algunosestudios antiguos pas a denominarse mana con psicosis, clase bipolar; enlos estudios que hemos incluido se hace referencia a la aparicin del TBII como tal desde 1994 con unos criterios diagnsticos especcos, lo cualimpide establecer una comparacin con los estudios publicados antes de di-cha fecha sobre el tratamiento del TB II (aunque de alguna manera estosestudios previos s que se describen en las RS). Algo similar ocurre con losnuevos antipsicticos ya que no fueron aceptados por los organismos encar-gados de aprobar el uso de medicamentos hasta hace relativamente poco,aunque ya existan estudios previos al respecto.

No se han encontrado sucientes datos sobre la incidencia de suicidioso intentos suicidas durante el tratamiento del TB, aun siendo un trastorno


muy relacionado con estos graves desenlaces. Sin embargo, algunos autoresexplican que existen problemas ticos para estudiar los suicidios, debido aque no se pueden hacer comparaciones con placebo cuando existe algunaevidencia de que un paciente bipolar sin tratamiento podra tener mayorriesgo de suicidio. Adems, son cifras difciles de calcular debido al subregis-tro que puede existir en estos casos, como ocurre con los intentos de suici-dio, ni pedirle al propio paciente que lo registre una vez que ha sucedido elincidente. Aun as, en 2 RS se habla de una tasa de suicidio menor durante eltratamiento de mantenimiento con litio a dosis teraputicas, pero sin llegara conseguirse tasas similares a las de la poblacin libre de esta patologa.

Por otro lado, la diversidad de grupos farmacolgicos utilizados en eltratamiento del TB (anticonvulsivantes, antipsicticos, etc.), hace ms com-plejo el intento de explicar por qu un grupo podra ser ms ecaz que otro.Por ahora las lneas de investigacin estn ms centradas en los aspectoscomo la magnitud de la respuesta, la velocidad en la que se da, la duracindel efecto, la capacidad prolctica y preventiva del frmaco o su seguridaden cuanto a efectos adversos, que en el efecto sobre el suicidio.

No es el objetivo de nuestro estudio obtener datos de anlisis econ-micos, pero durante la bsqueda hemos observado que existen muy pocosestudios de coste-efectividad de los frmacos utilizados en el TB. Creemosque este debera ser, como estn haciendo ya distintos investigadores, el si-guiente paso lgico para establecer una buena prctica clnica basada en laeciencia, ya que nos encontramos en un nivel en el que se ha demostrado(con ciertas limitaciones) que se puede utilizar ms de un medicamento params de una indicacin en el TB.

Tanto la cantidad de estudios disponibles como su calidad varan entrelos distintos frmacos utilizados en el tratamiento del trastorno bipolar. Enel caso del litio, el nmero de estudios es bastante amplio; sin embargo, y apesar de la extensa utilizacin de este frmaco para las distintas fases delTB, algunas de las indicaciones para las que hoy en da se sigue recomen-dando no tienen un sustento cientco slido o los estudios no son de lamejor calidad. Hay pocas RS que establezcan distintos rangos de dosis y loscomparen entre s. No se encontr evidencia sobre la diferencia del efectode las distintas presentaciones de este medicamento. En el tratamiento delos episodios agudos de mana, la evidencia ms slida hace referencia a lamayor ecacia del litio con respecto a placebo. En cuanto a la comparacincon otros frmacos, la evidencia es ms escasa, aunque sugiere que el litiopodra ser ms ecaz que el valproato y tener una ecacia similar a la devarios antipsicticos. En el caso del tratamiento de los episodios agudos dedepresin, la evidencia cientca sobre el litio es insuciente para extraerconclusiones. En el tratamiento a largo plazo, aunque existe heterogeneidaden los resultados encontrados en distintos estudios, parece que el litio es e-


caz en la prevencin de episodios agudos. Algunos estudios sugieren que suecacia se da principalmente en la prevencin de episodios de mana.

Sobre los antipsicticos clsicos o tpicos, a la cabeza de todos ellos elhaloperidol ha sido utilizado en numerosos estudios como gold standard,demostrando su ecacia frente al placebo en el tratamiento agudo de epi-sodios de mana, pero recordando la mayor incidencia de efectos adversosque presenta con respecto a otros antipsicticos, siendo el ms referido elsndrome extrapiramidal que, a pesar de no aparecer con mucha frecuencia,es muy discapacitante para el paciente.

En cuanto a los antipsicticos atpicos, la olanzapina es uno de losms estudiados. Ha demostrado ecacia tanto en el tratamiento como en laprevencin de episodios maniacos, aunque en este ltimo contexto debentomarse con cuidado las conclusiones pues los resultados podran no sergeneralizables debido a la poblacin incluida en los estudios (la mayoravena de un tratamiento previo estabilizador que no lleg a ser totalmentedepurado del organismo (perodo de lavado)). Su seguridad clnica nos ha-bla de mayor riesgo de aumento de peso que otros antipsicticos atpicos oque el placebo. Otros antipsicticos de este grupo an no renen la eviden-cia suciente para poder extraer conclusiones denitivas sobre su ecacia,pero los estudios sugieren que pueden ser ms ecaces que el placebo en eltratamiento de la mana aguda tanto en monoterapia como combinados conlitio o valproato. En cuanto al tratamiento preventivo, la olanzapina pareceser ecaz en la prevencin de episodios de mana en pacientes responde-dores a dicho frmaco. Aunque la evidencia es muy escasa, hay un estudioque encontr menores tasas de recada con el tratamiento combinado deolanzapina y litio u olanzapina y valproato que con el tratamiento con litioo valproato en monoterapia.

Anticonvulsivantes como la carbamazepina, aunque algunos estudiosindican que pueden tener mayor ecacia que el placebo en el tratamientode la mana aguda, an no renen una evidencia cientca suciente paradeterminar su utilidad en el trastorno bipolar. En el caso del valproato, aun-que tambin escasa, la evidencia cientca es algo ms slida en cuanto a suecacia en el tratamiento de episodios agudos de mana. Existe cierta evi-dencia sobre la ecacia del valproato como tratamiento a largo plazo en laprevencin de episodios depresivos. Tambin se ha estudiado la asociacinde valproato con litio, aunque la evidencia es muy escasa. Los estudios conlamotrigina son ms concluyentes en demostrar la ecacia con respecto a laprevencin de recadas por episodios depresivos e incluso parecen encontrarmenores tasas de abandono que con placebo o valproato. Se deben tomarcon precaucin las conclusiones de la lamotrigina en el tema de la preven-cin, ya que los resultados podran no ser generalizables debido a las carac-tersticas especiales de la poblacin incluida en los estudios con este frmaco


(la mayora vena de un tratamiento previo estabilizador que no lleg a sertotalmente depurado del organismo (perodo de lavado)).

Los antidepresivos podran ser el futuro para el tratamiento y la pre-vencin de nuevos episodios depresivos en el trastorno bipolar de tipo I. Elrechazo que impide su utilizacin en muchos mbitos se debe a su relacincon la induccin de mana. Sin embargo, la informacin encontrada no nosaporta una evidencia slida de que esto sea as, excepto cuando se tienenen cuenta algunos factores de riesgo asociados para la induccin de manacomo comorbilidad adictiva y la alta predisposicin a episodios depresivos.Para el tratamiento de los episodios agudos de depresin, la mayor evidenciadisponible se encuentra en el uso de los antidepresivos como tratamientoadyuvante a litio o a olanzapina, donde parece que su ecacia es mayor quela de placebo. En cuanto a las diferencias entre los distintos grupos de fr-macos antidepresivos, la evidencia cientca es dbil. Los estudios realizadosno han encontrado diferencias de ecacia entre las combinaciones estudia-das, pero muchos de estos estudios tienen un tamao muestral pequeo. Encuanto al posible riesgo de induccin de mana, parece que los inhibidoresselectivos de recaptacin de serotonina tienen menor riesgo que los anti-depresivos tricclicos. En el tratamiento a largo plazo para la prevencin deepisodios agudos, en un ECA pequeo (Kane, 1982), la adicin de imipra-mina al tratamiento con litio no fue ms ecaz que el tratamiento con litioen monoterapia.

Con respecto a las benzodiazepinas como tratamiento coadyuvanteen los episodios maniacos se han evidenciado algunas ventajas relaciona-das ms con cuadros acompaados de agitacin. Las dos estudiadas en losestudios incluidos en el presente informe son loracepam y clonacepam. Estaltima se puede considerar una eleccin algo ms adecuada que lorazepam,por su similar ecacia y mayor seguridad clnica. Sin embargo, esta recomen-dacin est basada en los resultados de un nico estudio que combina variosestudios que presentan cierta heterogeneidad entre s, por lo que en nuestraopinin dichos resultados deben tomarse con precaucin.

La ziprasidona y el aripiprazol son frmacos que han sido aprobadosdesde hace poco tiempo por algunas agencias de medicamentos para el tras-torno bipolar, pero ya hay estudios que se estn llevando a cabo sobre su uso.No hemos hallado en nuestra revisin evidencia suciente de sus ventajas enel trastorno bipolar, aunque la tendencia indica que podran convertirse enuna alternativa teraputica para el tratamiento agudo de la mana.

Medicamentos como el droperidol han aparecido en nuestra revisinpero han sido descartados de los resultados y el anlisis debido a que setiene informacin de que la presentacin utilizada est siendo retirada delmercado, convirtindose ste en un medicamento histrico o de poco fu-turo para esta patologa.


En el ao 2006 el NICE elabor una gua de prctica clnica con unametodologa bastante exhaustiva y rigurosa sobre el manejo del trastornobipolar, que incluye un apartado sobre tratamiento farmacolgico. Reali-zaron una bsqueda en las principales fuentes y bases de datos (MEDLI-NE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL y Cochrane). Adems buscaron es-tudios recientes en registros de investigaciones actuales como el NacionalResearch Register, MRC Clinical Trials Register y US Nacional Institutesof Health (NIH) Clinical Trials Register. No se restringi la bsqueda porfecha ni por idioma. Se incluyeron revisiones sistemticas o metaanlisis deensayos clnicos aleatorizados (ECA) o no, guas y otros documentos sobreel tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar en alguna de sus diferen-tes etapas diagnsticas. Las conclusiones no se han detallado en este estudiopues, a pesar de que se reeren a las distintas situaciones en las que el TBrequiere tratamiento farmacolgico, no es objeto de este informe incluir elanlisis de guas de prctica clnica. Sin embargo queremos sealar que susconclusiones no se apartan sustancialmente de las nuestras.

Adems de los estudios incluidos en el presente trabajo, se han identi-cado algunos ensayos clnicos que estn en marcha y que podrn aportarmayor rigor cientco a las decisiones sobre el tratamiento farmacolgicopara estos pacientes.


Conclusiones y recomendaciones

En el tratamiento de los episodios agudos de mana, el litio, el valproato, lacarbamacepina y varios antipsicticos han demostrado mayor ecacia queplacebo. Falta evidencia sobre los benecios y riesgos relativos entre dichosfrmacos que ayude en la eleccin del frmaco ms adecuado en cada caso.

En el tratamiento de los episodios agudos de depresin la evidenciacientca encontrada es ms escasa. En cuanto al uso de frmacos antide-presivos junto con el tratamiento con un estabilizador del nimo, existe in-certidumbre sobre su ecacia y su seguridad, principalmente por el riesgo deinduccin de mana.

En la eleccin del tratamiento a largo plazo para la prevencin deepisodios agudos, algunos de los factores que valorar son: la capacidad delpaciente de seguir el tratamiento, especialmente cuando se plantea el tra-tamiento de mantenimiento con litio, ya que su abandono repentino se haasociado al riesgo de recadas; otro factor que valorar es el riesgo relativo deepisodios de mana o de depresin, ya que distintos frmacos parecen haberdemostrado distinta ecacia en la prevencin de un tipo u otro de episodios.

Existen pocos estudios realizados especcamente en pacientes contrastorno bipolar tipo II, por lo que la evidencia disponible proviene prin-cipalmente de la extrapolacin de estudios realizados en pacientes con TBtipo I.

Nuestra revisin, en la lnea de revisiones sistemticas y guas publi-cadas sobre el tratamiento farmacolgico de los pacientes con trastorno bi-polar, pone en evidencia la escasez de estudios con un diseo adecuado quegarantice su validez interna y externa. En los ltimos aos ha mejorado lacalidad de los ECA realizados, pero an queda camino por recorrer hastaque dispongamos de evidencia cientca de calidad que nos proporcione da-tos cada vez menos discutibles sobre el tratamiento farmacolgico de estapatologa. Uno de los aspectos ms importantes es la posibilidad de aplicarlos resultados de los ECA a la prctica clnica; esto se ve limitado cuando loscriterios de inclusin de los estudios son muy estrictos o excluyen pacientescon caractersticas frecuentes entre los atendidos por los profesionales sa-nitarios, como pacientes con dependencia de drogas, cicladores rpidos, conepisodios graves o con comorbilidades.

No cabe duda de que cualquier conclusin que se pueda obtener deeste anlisis solo puede ser una recomendacin, ya que son el criterio clnico,la valoracin del paciente individual y la visin multidisciplinaria-dimensio-nal de esta compleja patologa las que determinarn el verdadero beneciode las distintas opciones teraputicas en quienes sufren de TB.


Abreviaturas

ECA: Ensayo(s) Clnico(s) Aleatorizado(s).FDA: Food and Drug Administration.IETS: Informe de Evaluacin de Tecnologa SanitariaIMAO: Inhibidores de la Monoamino oxidasa.INAHTA: Internacional Network of Agencies for Health TechnologyAssessment (red internacional de agencias de evaluacin de tecnologas).IRMAO: Inhibidores de la Recaptacin de Monoamino oxidasa.ISRS: Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina.ISRSN: Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina y Norepine-frina.NICE: National Institute for Clinical Excellence.RAM: Reacciones Adversas al Medicamento.RMN: Resonancia Magntica Nuclear.RS: Revisin Sistemtica.SEP: Sntomas extrapiramidales.TB: Trastorno Bipolar.


Anexos

Anexo I. Caractersticas de los frmacosutilizados en el tratamiento del trastorno bipolar

Indicaciones Dosis Monitorizacin

Litio .BOB QVSB

1SPmMBYJT FO FM USBTUPSOPCJQPMBS

5SBTUPSOPT EFQSFTJWPTSFDVSSFOUFT

*OJDJP DPO DBSCPOBUP EF MJUJP NHEB FO UPNBT

"KVTUBS EPTJT B MJUFNJBT FOUSF Z N&R M SBOHPUFSBQVUJDP %PTJT NFEJB EF NH EB

*OJDJP 6SFB DSFBUJOJOB JPOFT54) Z 5 TFEJNFOUP PSJOBUFTU EF FNCBSB[P Z &$(

.BOUFOJNJFOUP 'VODJO SFOBMZ UJSPJEFB DBEB NFTFTMPT QSJNFSPT NFTFT EFUSBUBNJFOUP Z DBEB NFTFTEFTQVT -JUFNJBT DBEB NFTFT Z DPO DBEB DBNCJPEF EPTJT

cido valproico %F TFHVOEB FMFDDJO EFTQVTEFM MJUJP FO FM USBUBNJFOUPBHVEP EF MPT FQJTPEJPT EFNBOB Z FO DJDMBEPSFT SQJEPT

$PNP USBUBNJFOUP EFNBOUFOJNJFOUP FO QBDJFOUFTSFGSBDUBSJPT BM MJUJP FODPNCJOBDJO DPO TUFFTQFDJBMNFOUF FO FQJTPEJPTNJYUPT P FO DJDMBEPSFTSQJEPT

"NCVMBUPSJBNFOUF JOJDJBS DPO NH IPSBT BVNFOUBOEP B NHEB DBEB QPDPTEBT IBTUB BMDBO[BS VO OJWFMTSJDP EF H NM -BEPTJT NYJNB FO VOB P EPTWFDFT

FT EF NH ,H EB

3FBMJ[BS OJWFMFT EF GSNBDPFO TBOHSF EF GPSNB QFSJEJDBSBOHP UFSBQVUJDP H NM

7JHJMBODJB TJTUFNUJDB EF MBGVODJO IFQUJDB Z QSVFCBTIFNBUPMHJDBT DBEB TFJTNFTFT


Efectos secundarios Tratamiento de los efectossecundarios

Interacciones Toxicidad

1PMJVSJB Z QPMJEJQTJB

%JBCFUFT JOTQJEB OFGSPHOJDB

"ENJOJTUSBS FM MJUJP FO VOB TPMBEPTJT OPDUVSOB )JESBUBDJOBNJMPSJEB NH IPSBT ZEJTNJOVJS EPTJT EF MJUJP

"VNFOUBO MPT OJWFMFT EF MJUJP&KFSDJDJP EJFUB QPCSF FO TBM"*/&4 *&$"4 Z EJVSUJDPT

4JHOPT JOJDJBMFT MJUFNJBTVQFSJPS B N&R M5FNCMPS JOUFOTP OBTFBTEJBSSFB WJTJO CPSSPTB WSUJHPBVNFOUP EF SFnFKPT$PO MJUFNJB TVQFSJPS B N&RM DPOWVMTJPOFTBSSJUNJBT Z EFUFSJPSPOFVSPMHJDP QFSNBOFOUF5SBUBNJFOUP FRVJMJCSJPIJESPFMFDUSPMUJDP MBWBEPHTUSJDP P JOEVDDJO EF WNJUPTJ DPODJFODJB )FNPEJMJTJT

5FNCMPS %JTNJOVJS EPTJT EF MJUJP ZBUFOPMPM NH IPSBT

5SBTUPSOPT EJHFTUJWPTOBTFBT WNJUPT EJBSSFB

"ENJOJTUSBS FM MJUJP DPO MBTDPNJEBT P DBNCJBS B DJUSBUPEF MJUJP

1SPCMFNBT DPHOJUJWPT GBMUBEF DPODFOUSBDJO EFUFSJPSPNFNPSJBy

%JTNJOVJS EPTJT EF MJUJP

)JQPUJSPJEJTNP -FWPUJSPYJOB

3BSBNFOUF IJQFSQBSBUJSPJEJTNP

-FTJPOFT DVUOFBT QTPSJBTJTBDO QVTUVMPTP HSBWF

5SBUBNJFOUP EFSNBUPMHJDP1VFEF TFS OFDFTBSJPTVTQFOEFS FM MJUJP

'SFDVFOUFT (BTUSP JOUFTUJOBMFTOVTFB WNJUPTy5FNCMPS TFEBDJOPTUFPQPSPTJT BVNFOUP EFMBT USBOTBNJOBTBT .FOPTGSFDVFOUFT $BEB EFM QFMP"VNFOUP EF BQFUJUP Z QFTP"MUFSBDJPOFT TBOHVOFBTMFVDPQFOJB Z USPNCPQFOJB3BSPT F *EJPTJODSTJDPT1BODSFBUJUJT "HSBOVMPDJUPTJT*OTVmDJFODJB IFQUJDB

%JTNJOVJS MB EPTJT P DBNCJP EFQSFQBSBEP B EJDJEP WBMQSPJDPTEJDP *ODMVTP TVTQFOEFSMP

.PMFTUJBT HBTUSPJOUFTUJOBMFTBENJOJTUSBS GBNPUJEJOBP DJNFUJEJOB 5FNCMPSBENJOJTUSBS CFUBCMPRVFBOUFT

%FTQMB[B B MPT GSNBDPTBMUBNFOUF VOJEPT B QSPUFOBTQMBTNUJDBT *OIJCF FMNFUBCPMJTNP EF MB MBNPUSJHJOBQPS MP RVF BM BTPDJBSMB IBZ RVFEJTNJOVJS MB EPTJT JOJDJBM EFTUB B MB NJUBE

3BOHP UFSBQVUJDP BNQMJPQPS MP RVF MB TPCSFEPTJTJOBEWFSUJEB FT JOGSFDVFOUF4JHOPT EF TPCSFEPTJTTPO CMPRVFP DBSEBDPTPNOPMFODJB Z DPNB5SBUBNJFOUP EF MB TPCSFEPTJTIFNPEJMJTJT


Indicaciones Dosis Monitorizacin

Olanzapina 5SBUBNJFOUP EF MPT TOUPNBTQTJDUJDPT EFM USBTUPSOPCJQPMBS

5SBUBNJFOUP BHVEP FO FQJTPEJPNBOJBDP BTPDJBEP BM MJUJP P BMDJEP WBMQSPJDP

&O DJDMBEPSFT SQJEPT RVFOP TF DPOUSPMBO DPO MJUJP ZPDJEP WBMQSPJDP TF QVFEFDPNCJOBS VOP EF FMMPT DPO VOBOUJQTJDUJDP

&O MPT QBDJFOUFT BNCVMBUPSJPTDPNFO[BS DPO EPTJT CBKBT B NH EB -B EPTJT NYJNBFT EF NHEB Z MB NFEJB FTEF NHEB

Carbamacepina &O FQJTPEJPT NBOJBDPT PNJYUPT BBEJEB BM USBUBNJFOUPEF FMFDDJO DVBOEP TUF OPMPHSF DPOUSPMBS MPT TOUPNBT

$PNP BMUFSOBUJWB BM MJUJP ZDJEP WBMQSPJDP FO MB GBTF EFNBOUFOJNJFOUP

3BOHP NHEB FO UPNBT &O IPTQJUBMJ[BEPT"VNFOUBS NHEB IBTUB NHEB TFHOUPMFSBODJB Z SFTQVFTUB&O BNCVMBUPSJPT IBDFSBVNFOUPT NT MFOUPT.BOUFOJNJFOUP NHEBEF NFEJB

)JTUPSJB DMOJDB FYQMPSBDJOGTJDB IFNPHSBNB MFVDPDJUPTZ QMBRVFUBT QSVFCBTIFQUJDBT Z SFOBMFT DPOFMFDUSPMJUPT JOJDJBMNFOUFDBEB TFNBOBT MPT QSJNFSPT NFTFT Z MVFHP DBEB NFTFT /JWFMFT QMBTNUJDPT H NM EBT EFTQVTEF DBEB DBNCJP EF EPTJT

Lamotrigina 1SFWFODJO EF MPT FQJTPEJPTEFQSFTJWPT FO QBDJFOUFT DPOUSBTUPSOP CJQPMBS

*OJDJP NHEB MBT EPTQSJNFSBT TFNBOBT $POUJOVBSDPO NHEB MBT EPTTFNBOBT TJHVJFOUFT -VFHPBVNFOUBS NHTFNBOBTFHO MB SFTQVFTUB DMOJDB%PTJT IBCJUVBM FOUSF Z NHEB

/P TPO OFDFTBSJPT OJWFMFTQMBTNUJDPT

'VFOUF IUUQXXXmTUFSSBDPNHVJBTCJQPMBSBTQ


Efectos secundarios Tratamiento de los efectossecundarios

Interacciones Toxicidad

'SFDVFOUFT TPNOPMFODJB.BSFPT QPS IJQPUFOTJOPSUPTUUJDB"VNFOUP EF BQFUJUP Z QFTP"OUJDPMJOSHJDPT TFRVFEBE EFCPDB FTUSFJNJFOUP

.FOPT GSFDVFOUFTFYUSBQJSBNJEBMFT BDBUJTJBEJTDJOFTJBT QBSLJOTPOJTNP$POWVMTJPOFT "VNFOUPEF QSPMBDUJOB HMVDPTB ZUSBOTBNJOBTBT

(SBWFT TOESPNF OFVSPMQUJDPNBMJHOP

"VNFOUP QSPHSFTJWP EF EPTJTZ EJTNJOVDJO TJ FT OFDFTBSJP

/PSNBMNFOUF OP FT OFDFTBSJPFM USBUBNJFOUP QPSRVF TFEFTBSSPMMB UPMFSBODJB TBMWP FOMPT HSBWFT

4V NFUBCPMJTNPQVFEF JOEVDJSTF QPS MBDBSCBNBDFQJOB &M DBSCOBDUJWBEP SFEVDF TVCJPEJTQPOJCJMJEBE IBTUB FO VO B

'SFDVFOUFT EJQMPQB WJTJOCPSSPTB GBUJHB /VTFBTWNJUPT BVNFOUP EF QFTP

.FOPT GSFDVFOUFT FSVQDJPOFTDVUOFBT MFVDPQFOJB ZUSPNCPDJUPQFOJB MFWFTIJQPOBUSFNJB FMFWBDJO MFWFEF MBT FO[JNBT IFQUJDBTEJTNJOVDJO EF UJSPYJOB ZBVNFOUP DPSUJTPM

(SBWFT Z SBSPTBHSBOVMPDJUPTJT BOFNJBBQMTJDB JOTVmDJFODJBIFQUJDB EFSNBUJUJT FYGPMJBUJWBZ QBODSFBUJUJT

&O MPT FGFDUPT TFDVOEBSJPTMFWFT SFEVDDJO EF EPTJT

&O MPT HSBWFT TVTQFOTJO EFMUSBUBNJFOUP

%JTNJOVZF MPT OJWFMFTEF DJEP WBMQSPJDPMBNPUSJHJOB BOUJDPODFQUJWPTCFO[PEJBDFQJOBT BOUJQTJDUJDPT Z BOUJEFQSFTJWPT

"VNFOUP EF MPT OJWFMFTEF DBSCBNBDFQJOB DPOnVPYFUJOB nVWPYBNJOBDJNFUJEJOB BMHVOPTBOUJCJUJDPT Z BOUBHPOJTUBTEFM DBMDJP

4JHOPT JONJOFOUFT NBSFPBUBYJB TFEBDJO Z EJQMPQB

4PCSFEPTJT OJTUBHNPPGUBMNPQMFKB TJHOPTDFSFCFMPTPT ZFYUSBQJSBNJEBMFT EJTNJOVZFOJWFM EF DPODJFODJBDPOWVMTJPOFT EJTGVODJOSFTQJSBUPSJB F JODMVTP NVFSUF&M USBUBNJFOUP NFEJEBTTJOUPNUJDBT MBWBEP HTUSJDPZ IFNPQFSGVTJO TFHO MBHSBWFEBE

'SFDVFOUFT DFGBMFB OVTFBTFSVQDJO DVUOFB MFWFTPNOPMFODJB BHJUBDJOWSUJHP BSUSBMHJBT Z EPMPS EFFTQBMEB

.FOPT GSFDVFOUFT JOGFDDJO ZYFSPTUPNB

(SBWFT Z SBSPT TOESPNF EF4UFWFOT+PIOTPO OFDSPMJTJTFQJESNJDB UYJDB

&M BVNFOUP QSPHSFTJWP EFMBT EPTJT FO WBSJBT TFNBOBTNJOJNJ[B MPT FGFDUPTTFDVOEBSJPT &O DBTP EFBQBSJDJO EF FSVQDJO DVUOFBFT OFDFTBSJB MB FWBMVBDJOVSHFOUF QPS VO NEJDP

$PO DJEP WBMQSPJDP MPT OJWFMFTQMBTNUJDPT EF MBNPUSJHJOBQVFEFO BVNFOUBS IBTUB FMEPCMF QPS MP RVF TF IB EFEJTNJOVJS MBT EPTJT EF TUB BMB NJUBE

$PO DBSCBNBDFQJOB MBTEPTJT EF MBNPUSJHJOB EFCFSOEPCMBSTF QPS FM JODSFNFOUP EFNFUBCPMJ[BDJO JOEVDJEB QPS MBDBSCBNBDFQJOB

&O TPCSFEPTJmDBDJOOJTUBHNP BUBYJB BMUFSBDJO EFMB DPODJFODJB Z DPNB&M USBUBNJFOUP TFS FM JOHSFTPIPTQJUBMBSJP MBWBEP HTUSJDP ZMBT NFEJEBT EF TPQPSUF WJUBMBEFDVBEBT


Anexo II. Revisiones Sistemticas e Informesde Evaluacin de Tecnologas incluidos

Referencia Estudio Poblacin Intervencin

Mensink, 2004

Perodo de bsqueda:

Diseo: 3FWJTJO TJTUFNUJDB

Objetivos: &WBMVBS MBFmDBDJB Z TFHVSJEBE EFMPT BOUJQTJDUJDPT BUQJDPTFO FM USBTUPSOP CJQPMBS Z FMFTRVJ[PBGFDUJWP UJQP NBOB

N estudios: TPCSFUSBTUPSOP CJQPMBS

Diseo de los estudios: &$"

"EVMUPT DPO USBTUPSOPCJQPMBS UJQP * P USBTUPSOPFTRVJ[PBGFDUJWP P NBOB

5SBUBNJFOUP DPO BOUJQTJDUJDPTBUQJDPT

Bridle, 2004

Perodo de bsqueda: IBTUBNBZPKVOJP EF GFDIBEF JOJDJP EJGFSFOUF TFHO MBGVFOUF

Diseo: *OGPSNF EF&WBMVBDJO EF 5FDOPMPHBT4BOJUBSJBT

Objetivos: FTUBCMFDFS MBFGFDUJWJEBE Z DPTUFFGFDUJWJEBEEF MB PMBO[BQJOB RVFUJBQJOBZ WBMQSPBUP TFNJTEJDP FOTVT JOEJDBDJPOFT BQSPCBEBT PQSPQVFTUBT QBSB FM USBUBNJFOUPEF FQJTPEJPT BHVEPT EFNBOB

N estudios:

Diseo de los estudios: &$"

1BDJFOUFT DPO USBTUPSOPCJQPMBS DPO FQJTPEJP BHVEPEF NBOB

5SBUBNJFOUP DPO PMBO[BQJOBRVFUJBQJOB P WBMQSPBUPTFNJTEJDP DPNP NPOPUFSBQJBP USBUBNJFOUP DPNCJOBEP

Poolsup, 2000

Perodo de bsqueda:KVOJP

Diseo: 3FWJTJO TJTUFNUJDB

Objetivos: SFTPMWFS MBBQBSFOUF JODPOTJTUFODJBTPCSF MB FmDBDJB EFM MJUJP FOFM USBUBNJFOUP EF FQJTPEJPTBHVEPT EF NBOB Z EFmOJSNFKPS FM QBQFM EFM MJUJP FOSFMBDJO B PUSPT GSNBDPTDPNP DMPSQSPNBDJOBIBMPQFSJEPM DBSCBNBDFQJOB ZWBMQSPBUP

N estudios:

Diseo de los estudios: &$"DJFHPT

1BDJFOUFT DPO USBTUPSOPCJQPMBS DPO FQJTPEJP BHVEPEF NBOB

5SBUBNJFOUP DPO MJUJP


Comparacin Conclusiones

1MBDFCP V PUSP USBUBNJFOUPGBSNBDPMHJDP TFB PUSP BOUJQTJDUJDPBUQJDP P VO GSNBDP EF PUSP HSVQPUFSBQVUJDP

&YJTUF DJFSUB FWJEFODJB B GBWPS EF BBEJS BOUJQTJDUJDPT BUQJDPT FTQFDJBMNFOUFPMBO[BQJOB Z SJTQFSJEPOB BM USBUBNJFOUP DPO FTUBCJMJ[BEPSFT EFM OJNP FO FQJTPEJPTEF NBOB -B FWJEFODJB TPCSF TV FGFDUJWJEBE Z TFHVSJEBE FO FM USBUBNJFOUP EFNBOUFOJNJFOUP FT MJNJUBEB 4MP PMBO[BQJOB NPTUS FmDBDJB FO NPOPUFSBQJB

$VBMRVJFS GSNBDP VUJMJ[BEP FO FMUSBUBNJFOUP EF FQJTPEJPT BHVEPT EFNBOB

2VFUJBQJOB PMBO[BQJOB Z WBMQSPBUP TFNJTEJDP QBSFDFO TVQFSJPSFT B QMBDFCP FO MBSFEVDDJO EF TOUPNBT NBOJBDPT BVORVF UPEPT FMMPT FTUO BTPDJBEPT DPO SFBDDJPOFTBEWFSTBT

/P TF PCTFSWBO EJGFSFODJBT FO MB FGFDUJWJEBE EF MPT GSNBDPT DPO SFTQFDUP BM MJUJP

1BSFDF IBCFS QPDB EJGFSFODJB FOUSF MB FGFDUJWJEBE EF MB PMBO[BQJOB P MB RVFUJBQJOBZ MB EFM IBMPQFSJEPM &M USBUBNJFOUP DPO IBMPQFSJEPM TF BTPDJ DPO NBZPS GSFDVFODJBEF UFNCMPS BDBU

UETS 2006-02.4

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