UE 3.9 PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES 9 CONTRÔLE … · Contrôle des médicaments prêts à...

UE 3.9 PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES

9_CONTRÔLE DEQUALITE DES MEDICAMENTSRADIOPHARMACEUTIQUES

Karine Félice - radiopharmacienCentre hospitalier René Dubos – PONTOISE (95)

PLAN I. Rappels

II. Pourquoi faire des CQ ?

III. Législation

IV. Définitions

contrôles galéniques, physiques, chimiques, biologiques

V. Contrôles des trousses

VI. Contrôle des médicaments prêts à l’emploi

VII. Contrôles des éluats de 99mTc

VIII. Contrôles des préparations radiopharmaceutiques

IX. Contrôle de l’environnement de travail

PLAN I. Rappels

II. Pourquoi?

III. Législation

IV. Définitions







Différents types de liaison du marqueur au vecteur :

Complexation : cas des métaux de transition et post-

transition polycoordinés (99mTc, 111In) (Ex : Examétazime)

Conditions de pH et de température précises.

Parfois, phases de chauffage, d’agitation, …

Préparation des médicaments radiopharmaceutiques

Rappel de chimie du 99mTc



99Mo 99mTc

99Tc

Tp = 66 heures

Tp = 6,02 heuresγγγγ de 140 keV

Tp = 2 105 ans


la MASSE TOTALE DE Tc (99mTc et 99Tc)

Activités en 99mTc, en 99Tc et en 99Mo en fonction du temps

99mTc

99Mo

0 Temps en heures

Log du nombre relatif d’atomes

24h 48h 72h

99Tc



99mTcO4Na : état d’oxydation VII : pas de propriétés complexantes

1/ RÉDUCTION (généralement par Sn2+ sous forme SnCl2) àl’état V, III ou I (pour éviter une éventuelle réoxydation, présence parfois d’antioxydants : ac. gentisique, ac. ascorbique)

Autres réducteurs : Thiosulfate de sodium (Na2SO3), borohydrure de sodium (NaBH4), Zinc.

SnCl2 précipite en milieu basique �� formation de colloïdes d’étain technétiés �� images rénales (Ajout de tartrate pour stabiliser).

Puis 2/ COMPLEXATION

PLAN I. Rappels

II. Pourquoi faire des CQ ?

III. Législation

IV. Définitions







II. Pourquoi faire des CQ

Valide l’interaction entre le radiopharmaceutique et les conditions physio pathologiques du patient

(image = réalité)

Valide le respect de la structure spécifique donc pharmacocinétique et pharmacologie

Mise en place d’un système qualité

Obtenir la qualité maximum et à priori

Car contraintes spécifiques des radiopharmaceutiquesDurée de vie limitéePetite production

PLAN I. Rappels

II. Pourquoi?

III. Législation

IV. Définitions







III. Législation

Contrôles réalisés, autant que possible, par une personne différente de celle qui a préparé le médicament radiopharmaceutique

�Contrôles effectués conformément aux recommandations existantes du fabricant et/ou du RCP et selon les procédures écrites et validées par le radiopharmacien, en tenant compte des monographies de la pharmacopée quand elles existent

�Périodicité des contrôles définie par le radiopharmacien

�Étiquetage / dossier de lot

�Echantillothèque non applicable

�Libération effectuée par le radiopharmacien ou par les personnes qu'il aura nommément habilitées à l’effectuer

Deux niveaux de contrôles

Contrôle des matières premières (éluats de générateurs, radioéléments précurseurs)

Contrôle des médicaments radiopharmaceutiques (préparations radiopharmaceutiques, médicaments radiopharmaceutiques prêts àl’emploi)

III. Législation

Les médicaments radiopharmaceutiques prêts à l’emploi AMMcontrôles par le fabricantContrôles par l’utilisateur

Les préparations radiopharmaceutiques « combinaison avec des radionucléides »

Contrôles décrit dans le RCPcomplexité peut conduire à une non qualité (présence

d’isotope non marqué)contrôles par l’utilisateur

III. Législation

PLAN I. Rappels

II. Pourquoi?

III. Législation

IV. Définitions







IV. Définitions

Pureté radionucléidique (PRN)

- rapport exprimé en pourcentage, de l’activité du radionucléide considéré à l’activité totale de la source.

- Mise en évidence de la présence d’impuretés radionucléidiques, ie tous les radionucléides autres que celui souhaité

- Impuretés qui entraînent une irradiation non désirée du patient et être à l’origine d’images de mauvaises qualité

- Ex: dans un éluat de pertechnétate de sodium (Tc99m), l’activité due au Mo99 ne doit pas dépasser 0,1 % de l’activité totale au moment de l’administration

Pureté radiochimique (PRC)

- rapport, exprimé en pourcentage, de l’activitédu radionucléide considéré, qui se trouve présent dans la source sous la forme chimique indiquée, à l’activité totale de ce même radionucléide présent dans la source

Risque Mauvaise images (erreur diagnostic)Mauvais traitement ( efficacité)Irradiation inutile

ex 99mTcO4- ⇒⇒⇒⇒ visualisation thyroïde, muqueuse gastrique, glandes salivaires

IV. Définitions

IV. Définitions

Pureté chimique

masse de matière présente sous la forme chimique indiquée

masse totale de matière contenue dans la source(exception faite des excipients et solvants éventuels)

Risques :

ToxicitéAltération du marquage – interaction non souhaitéeModification de la biodistribution du MRP

IV. Définitions

Les différents types de contrôles

Contrôles galéniquesCaractères organoleptiquesforme galénique

Contrôles physiquesIdentificationMesure de la radioactivitéPRN

Contrôles chimiquespHpureté chimiquePRC

Contrôles biologiquesStérilitéApyrogénicité

IV. Définitions

Contrôles galéniques

Couleur ex : changement de couleur suite à la radiolyseLa plupart des MRP incolores, sauf Nanocis Tc99m (marron), CerestabTc99m (jaune)…

Aspect ex limpide, opalescent, homogèneMoyen de s’assurer qu’il n’y a pas eu une inversion de préparation…

Présence anormale de particulesCarottage lors de l’introduction d’une aiguille, morceaux de verre…

IV. Définitions

Contrôles physiques

Identification :Chaque radionucléide est caractérisé par

Sa période physique :Mesure de l’activité de la même source à 2 temps différents (A1, A2, ∆∆∆∆t)Calcul de la Tp

Tp = (ln 2 X ∆∆∆∆t )/ln (A1/A2)(Tp mesurée +/- 5% TP théorique)

La nature et l’énergie de son rayonnement :Spectrométrie γγγγ

IV. Définitions

Contrôles physiquesMesure de la radioactivité :Activité :nombre de désintégrations ou transformations nucléaires se produisant par unité de temps

exprimée en becquerel (Bq) (une transformation nucléaire par seconde)

Facteur de conversion :1 mCi = 37 MBq

activité mesurée à l'aide d'une chambre d ’ionisation étalonnée et régulièrement contrôlée

attention aux contaminations accidentellesattention aux géométries de comptage : Toujours les mêmes géométries de comptageMesure de radioactivité accompagnée de la date et de l ’heure systématique

IV. Définitions

Contrôles physiques

Pureté radionucléidique :

Mesure de la période si Tp trop différente de la valeur attendue, présence probable d’impureté

Spectrométrie, si présence de pics étrangers au spectre attendu , présence probable d’impureté

Mesure de l’éluat dans son flacon puis dans un flacon de plomb de 6mm, Seuls 50% des rayonnements γγγγ (740 KeV) du Mo 99 sont atténués, atténuation quasi totale des rayonnement γγγγ du Tc99m.Correction du bruit de fondL’activité due au Mo99 ne doit pas dépasser 0,1 % de l’activitétotale au moment de l’administration

IV. Définitions

Contrôles chimiques

pH :Intervalle de pH dans lequel la stabilité est maximaleValeurs données par le fabricantDétermination par papier pH et comparaison à une échelle de couleur

pH non conforme :Altération du marquageAnomalie de conservationRisque de formation d‘espèces chimiques indésirables

IV. Définitions

Contrôles chimiques

Pureté chimiqueAl3+ dans éluat (< 5µg/mL ou 5 mg/l)

IV. Définitions

CONTROLES BIOLOGIQUES

Pourquoi:

Préparation injectablePlusieurs prélèvements dans le même flaconAbsence d’agent antimicrobienPas de stérilisation finale

comment:

Contrôle ponctuel effectué de manière aléatoirechoix du MRP en fonction de ce que l’on souhaite validerattention à ne pas contaminer le prélèvement

IV. Définitions

PLAN I. Rappels

II. Pourquoi?

III. Législation

IV. Définitions







Contrôle des trousses

Intégrité du conditionnement (pas de flacon brisé)Étiquetage (présence du RCP, en français)Respect des conditions de conservationDate de péremption Conformité par rapport au médicament habituellement reçu


PLAN I. Rappels

II. Pourquoi?

III. Législation

IV. Définitions







Contrôle des médicaments prêts à l’emploi

Idem troussesAdéquation par rapport à l’activité commandée/autoriséeTitulaire OKMesure du débit de dose (contrôle source non scellée)Identification du radionucléideÉtiquetage sur l’ensemble des conditionnements (flacon, pot plombé, conditionnement externe)Mesure de l’activité à réception (+/- 10% / activité attendue)Après premier prélèvement, date et heure limite d’utilisation

VI. Contrôles des MRP prêts à l’emploi

PLAN I. Rappels

II. Pourquoi?

III. Législation

IV. Définitions







Contrôle des générateurs Mo99/Tc99m

idem précédent

Caractères organoleptique

Rendement d’élution

pH

identification

Pureté radionucléidique

Pureté radiochimique

Pureté chimique

VII. Contrôles des éluats

PLAN I. Rappels

II. Pourquoi?

III. Législation

IV. Définitions







Contrôle des préparations radiopharmaceutiques

Caractères organoleptique

pH

Pureté radiochimique

Contrôles microbiologiques


A. Objectifs d’un contrôle de qualité�� Comment s’assurer de la qualité?

�� Contrôles physiques (identification du radioisotope,

mesure de l’activité et de la concentration radioactive)

�� Contrôles chimiques (pureté radiochimique,

détermination du pH)

�� Contrôles galéniques (caractères)

�� Contrôles bactériologiques (ensemencement sur milieux de culture)

VIII. Contrôle qualité des préparations radiopharmaceutiques

A. Objectifs d’un contrôle de qualité

S’assurer de la qualité du médicament préparé�� pourquoi ? - recommandations AMM et RCP

- les impuretés administrées au patient entrainent une irradiation supplémentaire du patient et peuvent produire des images de mauvaise qualité pouvant gêner l’interprétation.


A. Objectifs d’un contrôle de qualité�� Contrôles chimiques Ex : détermination du pHIntérêt : - conditionne la complexation du radionucléide par le

vecteur- valeur de pH compatible avec celui du pH physiologique (5.5 – 8)- intervalle de pH pour lequel la stabilité de la préparation est maximale- peut entraîner la formation d’espèces chimiques indésirables (hydroxydes insolubles, ...)

Méthode : détermination avec du papier pH à comparer à norme fabricant

dépôt d’une goutte de la préparation sur du papier pHcomparaison à une échelle colorimétriquepH inadéquat :témoin : - d’une altération du marquage

- d’une anomalie de conservation- d’une contamination microbiologique (pH plus alcalin)


A. Objectifs d’un contrôle de qualité

�� 2 règles importantes :- dissocier la personne qui prépare de la personne qui contrôle, tant que possible

- établir une fréquence de contrôle selon critères locaux :�� systèmatique / aléatoire

�� par manipulateur / en fonction de la complexité prep

�� par numéro de lot

… ne pas hésiter à contrôler toute préparation douteuse !!


B. Définitions�� Pureté RadioChimique (PRC) = Rapport, exprimé en

pourcentage, de l’activité du radionucléide considéré, qui se trouve sous la forme chimique indiquée, à l’activité totale de ce même radionucléide présent dans la source.

�� Impuretés radiochimiques lors de préparations technétiées :

- le pertechnétate libre (99mTcO4-), qui n’a pas été réduit par

l’étain et/ou qui provient de la réoxydation du 99mTc réduit�� estomac, thyroïde, glandes salivaires

- le technétium réduit hydrolysé (99mTc-Réduit) qui comprend les colloïdes d’étain et de 99mTc et le 99mTc-dioxyde formépar hydrolyse du 99mTc réduit

�� foie


Recherche de ganglion sentinelle d’un cancer du sein avec du 99mTc-Nanocis®


Bilateral lymphoscintigrapy with 99mTc-SC: One of the injectionsinfiltrated the venous system causing reticuloendothelial uptakegenerally seen in a liver-spleen scan.


C. Les différentes méthodes de détermination de la PRC

�� Chromatographie Couche Mince (CCM)

�� Chromatographie sur colonne (Méthode Sep Pak)

�� Chromatographie liquide haute performance (HPLC)


C. Les différentes méthodes de détermination de la PRC�� Chromatographie Couche Mince (CCM)PRINCIPE : Séparation des constituants d’un mélange selon leur

affinité vis à vis d’une phase stationnaire fixée sur une plaque et d’une phase mobile ( = éluant = solvant ou mélange de solvants qui traverse la phase stationnaire)

Les molécules qui ont une forte affinité pour la phase stationnaire vont migrer plus lentement que celle qui n’ont pas d’affinité.

Exemple de phase stationnaire : Papier ITLC-SG, papier Whatman ...

Exemple de phase mobile : Acétone, NaCl 0,9%, éthanol ...


C. Les différentes méthodes de détermination de la PRC�� Chromatographie Couche Mince (CCM)

* Dépôt sur un support : * Migration :

dépôt de la préparation

FS : Front de solvant

Seuil de coupure

x

Cuve de chromatographiesaturée en vapeursde solvant

x

~~~~~~~~

x = dépôt

FS : Front de solvant

solvant

coupure

Plaque C.C.M.

FSZone de migration d’un constituant A



* Révélation/Détection de la radioactivité :

xSupport coupé Support non coupé

En 2 ou 3 morceaux

En multiples morceaux

Activimètre Compteur gamma gamma caméraradiochromatographe

�� lecture directe du support

x

...

A B

PRC = [activité MRP / activités (MRP + impuretés)] x 100



C H R e n é D u b o s - R a d i o p h a rm a c i e

f i c h i e r: 7 0 9 V D m é th o d e : M Y O V -TC d a te : 1 9 /1 0 /2 0 0 6 d u ré e : 1 2 :1 3 : 0 9

te m p s é c o u l é : 4 5 0 s c o n s ta n te d e l i s s a g e : 2 .5 m m H V : 8 6 9 V L L : 5 0 k e V U L : 2 0 0 k e V

o ri g i n e : 2 9 .9 m m fro n t s o l v a n t: 1 7 9 .9 m m

m m

0 .0 1 0 0 .0 2 0 0 .0

Cn

ts

0 .0

1 0 0 0 .0

2 0 0 0 .0

Tcré

duit

Tcré

duit

2

Tc-M

yovi

ew

BK

G1

TcO

4-



C H R e n é D u b o s - R a d io p h a rm a c ie

fi c h ie r: 7 0 9 V D m é th o d e : M Y O V -TC d a te : 1 9 /1 0 /2 0 0 6 d u ré e : 1 2 :1 3 : 0 9

te m p s é c o u l é : 4 5 0 s c o n s ta n te d e l i s s a g e : 2 .5 m m H V : 8 6 9 V L L : 5 0 k e V U L : 2 0 0 k e V

o ri g in e : 2 9 .9 m m fro n t s o l v a n t: 1 7 9 .9 m m

m m

0 .0 1 0 0 .0 2 0 0 .0

Cn

ts

0 .0

1 0 0 .0

2 0 0 .0

3 0 0 .0

4 0 0 .0

5 0 0 .0

Tcré

duit

Tcré

duit

2

Tc-M

yovi

ew

BK

G1

TcO

4-



C H R e n é D u b o s - R a d i o p h a r m a c i e

f i c h i e r : 7 0 9 V D m é t h o d e : M Y O V - T C d a t e : 1 9 / 1 0 / 2 0 0 6 d u r é e : 1 2 : 1 3 : 0 9

t e m p s é c o u lé : 4 5 0 s c o n s t a n t e d e l i s s a g e : 2 . 5 m m H V : 8 6 9 V L L : 5 0 k e V U L : 2 0 0 k e V

o r i g i n e : 2 9 . 9 m m f r o n t s o lv a n t : 1 7 9 . 9 m m

No Nom Pos Max. Pos rf_centre I %s I-BKG %sBKG

mm mm-mm Cnts % Cnts %

1 Tcréduit 35.0 25.0-45.0 0.03 6507.6 3.74 5773.9 3.40

2 Tcréduit2 55.5 45.0-65.0 0.17 5028.3 2.89 4301.7 2.53

3 Tc-Myoview 113.6 80.0-135.0 0.52 160428.5 92.23 158426.7 93.33

BKG1 140.0-150.0 362.6 --

4 TcO4- 171.1 160.0-180.0 0.93 1976.0 1.14 1249.4 0.74

Total 179338.5 103.10 172043.6 101.35

Sum 173940.5 100.00 169751.6 100.00

Rem 5027.6 2.89 2292.0 1.35

Commentaire:13981er flacon nouveau n° de lot


C. Les différentes méthodes de détermination de la PRC� Chromatographie sur colonne (Méthode Sep Pak)Principe : technique chromatographique qui repose sur une différence

d’adsorption des composés sur une colonne préparative


C. Les différentes méthodes de détermination de la PRC� Chromatographie sur colonne (Méthode Sep Pak)Méthode : - Conditionnement de la colonne

- Dépôt sur la colonne d’une faible quantité de la préparation à contrôler

- Elution avec différents solvants : rétention selon le coefficient de partage des molécules entre le solvant et la phase stationnaire

- Récupération des éluats et de la colonne dans des tubes

- Comptage à l’activimètre (ou au compteur gamma) des éluatset de la colonne


C. Les différentes méthodes de détermination de la PRC� Chromatographie sur colonne (Méthode Sep Pak)

� Récupération dans un tube de l’éluat� Comptage de l’activité de la colonne

et de l’éluat à l’activimètre

Éluat� 99mTcO4

-

�Complexe hydrophile (impuretés radiochimiques)

Colonne Complexe lipophile (traceur marqué au 99mTc)

P.R.C.(%)= A x100(A+B)

1) Conditionne-ment de la colonne avec du NaCl 0.9%2) Dépôt de la préparation sur la colonne 3) Elution avec du NaCl 0,9%

B : Activitéde l’éluat

A : Activité de la colonne


C. Les différentes méthodes de détermination de la PRC�� Chromatographie liquide haute performance (HPLC)Méthode très précise mais chronophage. Peu utilisée en routine.

Critères de choix d’une méthode de CQ en routine :

- Faisabilité- Rapidité

- Reproductibilité

- Fiabilité- Coût

- Limiter la mise en œuvre de solvants organiques


PLAN I. Rappels

II. Pourquoi?

III. Législation

IV. Définitions







IX. Contrôles d’environnement

Contrôles environnement

RadioprotectionContrôles des surfacescontrôles d’ambianceContrôle ventilation (dépression/nb renouvellement horaire)Contrôle du niveau de radioactivité ambiante

Classe D des locauxContrôle d’aérobiocontaminationContrôles particulaires

ContraintesDe temps

Délais courts, accepter de décaler si nouvelle préparation nécessaire

De coûtsLocaux, matériel, personnel, mais à mettre en relation avec le coût d’un examen ininterprétable

De moyensOrganisation du service adaptée, équipements àacquérir

Traçabilité, procédures internes (SAQ OK)Contrôles rapides, simples, fiables et économiquesMais contrôles indispensables!

IV. Conclusion

Nécessité de rédiger des procédures internes au service afin de standardiser les conditions de préparation et de contrôle et d’obtenir un médicament de qualité constante, quelle que soit la personne réalisant la préparation

UE 3.9 PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES 9 CONTRÔLE … · Contrôle des médicaments prêts à...

Documents

Transcript of UE 3.9 PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES 9 CONTRÔLE … · Contrôle des médicaments prêts à...