Udział mechanizmów immunologicznych w patogenezie chorób ... · prezentacja antygenu Aktywacja...

Dr hab. med. Paweł Hrycaj

Udział mechanizmów immunologicznych w patogenezie

chorób reumatycznych

Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej

Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Co to jest nadwrażliwość?

Choroba posurowicza,

alergiczne zapalenie

pęcherzyków płucnych,

choroby autoimmunologiczne

(k.z.n, t.r.u., r.z.s.)

Przeciwciała (IgG) tworzące

kompleksy immunologiczne,

pobudzenie dopełniacza

Typ III (kompleksów

immunologicznych)

Anafilaksja, alergie atopowe,

pokrzywki

Swoiste przeciwciała IgE, aktywacja

komórek tucznych

Typ I (natychmiastowy,

anafilaktyczny

Alergie kontaktowe, reakcje

odrzucenia przeszczepu,

gruźlica, trąd, sarkoidoza

Swoiste limfocyty CD4+ (Th1)

Cytokiny, makrofagi, bazofile

Niekiedy tworzenie ziarniniaków

Typ IV (opóźniony)

Reakcje potransfuzyjne,

choroba hemolityczna

noworodków, anemie

hemolityczne, cytopenie,

choroby autoimmunologiczne

(pęcherzyca, miastenia)

Przeciwciała IgG i/lub IgM obecne

na komórkach, pobudzenie

dopełniacza, cytotoksyczność

limfocytów, komórki NK

Typ II (cytotoksyczny)

ChorobyMechanizmTyp

Typy nadwrażliwości

Jak układ immunologiczny

rozpoznaje własne antygeny?

Komórka prezentująca antygen(Antigen Presenting Cell, APC)

MHC II MHC I

MHC II + peptyd MHC Class I + peptyd


Komórka T CD4+Komórka T CD8+

Receptor dla antygenu (TcR)

TcR

MHC IIMHC I


Tolerancja

centralna

wybrane komórki T

anergia/delecja/supresja

� Mimikra molekularna

� Nierównowaga Th1/Th2

� Pole cytokinowe

� Defekty kostymulacji/aktywacjiSzpik kostny

Grasica Uwalnianie autoreaktywnych

komórek T

prekursory linii T

Tolerancja

obwodowa

Autoimmunizacja

� Odpowiedź immunologiczna skierowana przeciwko własnym antygenom

� Może być nieswoista narządowo (SLE, RZS,GVHD) lub swoista narządowo (stwardnienie rozsiane, cukrzyca typu I, małopłytkowości autoimmunologiczne)

� Dotyczy 5-7% populacji

� Często nasilone objawy kliniczne

� Zakażenia (ekspresja antygenów wirusowych na powierzchni komórek

gospodarza, superantygeny, poliklonalna aktywacja komórek układu

odpornościowego, uwalnianie neoantygenów, mimikra molekularna,

zaburzenia funkcji immunocytów)

� Powstawanie zmienionych własnych antygenów w wyniku przyłączania się do

nich obcych cząsteczek, na przykład leków

� Modyfikacja struktury antygenów własnych w wyniku działania zmienionych

mechanizmów wewnątrzustrojowych

� Zaburzenia hormonalne

� Zaburzenia mechanizmu odróżniania struktur własnych i obcych - self-nonself

(defekty rozpoznania antygenu, poliklonalna aktywacja immunocytów,

defekty prezentacji antygenów)

� Zaburzenia pola cytokinowego

Najważniejsze mechanizmy odpowiedzialne za rozwój autoimmunizacji

Mimikra molekularna

Wirus

Płytka krwi

Pomocnicza

komórka T

Receptor dla antygenu (TCR)

Miejsce przyłączania prezentowanego peptydu (agretop) Superantygen

Antygen MHC klasy II

Makrofag (APC)

Rola superantygenów

MHCII

Makrofag(APC)

Fagocytoza

1.

MHCII

Makrofag(APC)

Fagocytoza

1.

MHCII

Makrofag(APC)

Niszczenie

2.

Fagocytoza

1.

MHCII

Makrofag(APC)

Niszczenie

2.

Aktywacja APC

Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN)

Fagocytoza

1.

MHCII

Makrofag (APC)(APC)

Niszczenie

2.Nieprawidłoweprzetwarzanie

Aktywacja APC


Fagocytoza

1.

MHCII

Makrofag (APC)(APC)

Niszczenie


Aktywacja APC


3.Peptydy

Fagocytoza

1.

MHCII

Makrofag (APC)(APC)

Niszczenie


Aktywacja APC


3.Peptydy

4.Nieprawidłowaprezentacjaantygenu

Fagocytoza

1.

MHCII

Makrofag (APC)(APC)

Niszczenie


Aktywacja APC


3.Peptydy

4.Nieprawidłowaprezentacjaantygenu

Aktywacjakomórek TCD4+TcR

Immunopatogeneza

reumatoidalnego zapalenia stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów

Definicja

Reumatoidalne zapalenie stawów (r.z.s.) jest

przewlekłą, zapalną, układową chorobą tkanki

łącznej charakteryzującą się nieswoistym,

symetrycznym zapaleniem błony maziowej,

występowaniem zmian pozastawowych i powikłań

narządowych. Choroba prowadzi do uszkodzenia

integralności strukturalnej i funkcjonalnej narządu

ruchu, czego konsekwencjami są niepełnosprawność,

kalectwo i przedwczesna śmierć chorych.

Występowanie

� Dotyczy 0.8% – 2% ogólnej populacji

� Roczna zachorowalność 60 – 80

przypadków/100.000

� Częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn

� Szczyt zachorowań przypada na okres między

30 a 50 r.ż.

Zajęcie stawów rąk w przebiegu r.z.s.

Zajęcie stawów w przebiegu r.z.s.

Osteoklasty

Kość

Osteoblasty

Chondrocyty

Kość

PGE2IL-8

IL-6

Osteoklasty Osteoblasty

TNF IL-1

Naczynia żylne

Neutrofile

Błona maziowa

Torebka stawowa

Łuszczka

Patologia reumatoidalnego zapalenia stawów

Patologia reumatoidalnego zapalenia stawów

Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów

� Czynnik reumatoidalny?

� Zakażenie?

� Białka szoku termicznego?

� Cytokiny?

� „Shared epitopes” i komórka T

� Rola synowiocytów błony maziowej

� Rola białek błony maziowej zawierających cytrulinę?

Rola zakażenia i komórek dendrytycznych

?Polimorfizm –238 -308TNF-α

3,1196R/RTNFR2

17A (w połączeniu z HLA-

DRB1)CTLA-4

16F/F (w połączeniu z HLA-

DRB1)FCGR3a

3.8Shared epitopeHLA-DRB1

Iloraz szans Allel/GenotypGen

Geny odpowiedzi immunologicznej

w reumatoidalnym zapaleniu stawów

*0408L Q R R R A GDw14DR 4



*1001

*0404

*0401

*0101

RR locus i allel

DR 10

DR 4

DR4

DR 1

Swoistość

serologiczna

L Q R R R A VDw14

L Q R R A A GDw1

L R R R R A G

L Q K R A A GDw 4

Sekwencja aminokwasówWariant

* Q =glutamina, K=lizyna, R=arginina, A=alanina, G=glicyna, V=walina, L=leucyna

Polimorfizm genu DRB1


Polimorfizm genu DRB1


� objawy pozastawowe częstsze u chorych HLA-DR4-

pozytywnych

� częste występowanie objawów pozastawowych

u mężczyzn z obecnością dwóch aleli DRB1*04*04

� częstsze występowanie zespołu Felty’ego u chorych

HLA-DR4-pozytywnych

Ollier i wsp.

Weyand i wsp.

Starkebaum i wsp.

� nadżerkowa postać r.z.s. u chorych HLA-DR4-

pozytywnych, szczególnie u kobiet z wczesnym

początkiem choroby

Jaraquemada i wsp.

Young i wsp.

� Lepsza odpowiedź na leczenie skojarzone MTX, SS

i hydroksychlorochiną u chorych z obecnością alleli

*0404, *0401 lub *0405

O’Dell i wsp.

WynikiAutorzy

- HLA-DRB1 *04/*01 +<15 mg/l CRP >15 mg/l

5%

95%

Nienadżerkowa postać r.z.s.

Nadżerkowa postać r.z.s.

84%

16%

Nienadżerkowa postać r.z.s.

Nadżerkowa postać r.z.s.

Stratyfikacja chorych na r.z.s na podstawie HLA-DRB1 i CRP

HLA-DRLst-1LT-βTNF-αLT-αHLA-B

-1031T/C -863C/A -857C/T –376C/A –308G/A –244G/A –238G/A +70C +489G/A

+1

Locus TNF

IL-4

IL-10

IL-11

IL-13

IL-18BP

IL-6

TGF-ββββ

IFN-γγγγ

GM-CSF

IL-8

Inne chemokiny

Cytokiny

Prozapalne

Cytokiny

PrzeciwzapalneTNF

IL-1

IL-15

IL-16

IL-17

IL-18

IL-1-RA

sIL-1-R1

sTNF-R

Rola cytokin w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów

Makrofag/Monocyt

Bodziecprozapalny TNFαααα

TNF, IL-1, IL-6

Cytokiny, cząsteczki

adhezyjne, czynniki

krzepnięcia, NO

Angiogeneza

Produkcja

przeciwciał

IL-2, IFN-γγγγ,

inne cytokiny

Gorączka,

senność

Odpowiedź ostrej fazy

Zahamowanie aktywności

lipazy lipoproteinowej

IFN-ββββ, kolagenaza

Proteoliza

Resorpcja tkanki kostnej

Osteoklast

Kość

Monocyt

Endotelium

Komórka T

Wątroba

Tkanka tłuszczowa

Tkanka łączna

OUN

Komórka B

Mięśnie

Naczynia

TNF

TNF

TNF

RANKL

Pre-Osteoklast Osteoklast

Resorpcja kości i

powstawanie nadżerek

Rekrutacja komórek

CD4+/CD8+

Aktywacja

synowiocytów

+ GM-CSF

Różnicowanie Aktywacja

+ IL-1

OPG

TNF-INH

TNF-INH

TNF-IN

H

TNF-INH

Rank

TNF a układ RANK-RANKL-osteoprotegryna

Etanercept

Fragment Fc

ludzkiej IgG1

Zewnątrzkomórkowa

domena ludzkiego

receptora p75 dla TNF

SS

S

S

S S

CH2S

S

S

S

CH2

CH3CH3

S S

Adalimumab

V H

C H1

SS

SS

CH2

CH3CH3

SS

VH

CH 1

SS

VL

CL

SS

SS

CH2

S SS S

SS

V L

C L

SS S

SS

S

C H1

Ludzkie przeciwciało monoklonalne

o swoistości anty-TNF

Infliximab

Fragment stały

ludzkiej IgG1 (75%)

V H

C H1

SS

SS

CH2

CH3CH3

SS

VH

CH 1

SS

VL

CL

SS

SS

CH2

S SS S

SS SS

C H1

Fragmenty zmienne mysich

przeciwciał monoklonalnych

swoistych dla TNF (25%)

V L

C LSS

SS

Antagoniści TNF

„Złe komórki” w błonie

maziowej?

czy

Limfocyt Synowiocyt

Charakterystyka synowialnych komórek T

� Komórki T tworzą agregaty przypominające grudki chłonne

� Antygeny powierzchniowe wskazują na stan przewlekłej aktywacji (ekspresja CD45RO, CD69, receptorów dla chemokin)

� Komórki T błony maziowej wykazują wysoki stopień zróżnicowania (znaczące skrócenie telomerów)

� Synowialne komórki T reagują słabo na pobudzanie TCR

� Środowisko błony maziowej sprzyja przetrwaniu dojrzałych komórek T

� Aktywność cytokin prozapalnych przekracza aktywność cytokinprzeciwzapalnych

� Dominacja linii limfocytów pomocniczych Th1

Charakterystyka komórek T CD4+ poddanych

przewlekłej ekspozycji na TNF

� Wzmożona ekspresja antygenów aktywacji (CD69)

� Słaba odpowiedź na stymulację TCR

� Zahamowanie produkcji cytokin

� Rozprzężenie mechanizmów transdukcjisygnału przez TCR

� Zahamowanie transkrypcji genu CD28

Morfologia i zmienione funkcje aktywowanych

synowiocytów błony maziowej (aSBM) u chorych na

reumatoidalne zapalenie stawów

� aSBM umiejscowione w powierzchownych warstwach błony maziowej chorych na r.z.s. wykazują cechy aktywacji typowe dla komórek inwazyjnych (zaokrąglony kształt, duże, jasne jądra komórkowe, duże jąderka)

� W hodowli aSBM mogą wzrastać mimo braku kontaktu z podłożem i nie wykazują cech inhibicji kontaktowej

� Charakterystyczną właściwością aSBM chorych na r.z.s. jest ich zdolność do przylegania do chrząstki stawowej i głębokiego naciekania macierzy chrząstki

� Stan aktywacji (czasem określanej terminem częściowej transformacji) aSBM ma charakter trwały i nie wymaga podtrzymania przez cytokiny prozapalne

Zmiany szlaków sygnałowych w aSBM chorych na


� Wzmożona ekspresja AP-1, która koreluje z ekspresją mRNAdla c-fos i c-jun in situ i aktywnością choroby

� Nasilona aktywacja NF-κB w aSBM

� Mutacje somatyczne genu p53 w aSBM chorych na r.z.s. (podobieństwo do komórek nowotworowych)

� aSBM nie wykazują ekspresji mRNA dla białka supresorowegoPTEN

� Proto-onkogen c-myc wykazuje wzmożoną ekspresję w aSBMchorych na r.z.s., a jego zahamowanie poprzez transfer genowy hamuje wzrost aSBM

� Transfer genu dojrzewania p16INK4a hamuje wzrost aSBM in

vitro i zmniejsza nasilenie adjuwantowego zapalenia stawów u szczurów

Zaburzenia apoptozy aSBM u chorych na


� Zaburzenia apoptozy aSBM zą istotną przyczyną przerostu błony maziowej u chorych na r.z.s.

� Brak apoptozy aSBM może wynikać z ich braku wrażliwości na czynniki proapoptotyczne lub defektu wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych

� Oporność aSBM na apoptozę wynika z nadprodukcji cząsteczek hamujących apoptozę, głównie na drodze Fas/Apo-1/CD95

� Tylko 20% aSBM jest wrażliwych na apoptozę indukowaną Fas

� Wzmożona ekspresja sentryny (SUMO-1) dotyczy aSBMpołożonych w powierzchownych warstwach błony maziowej, podczas gdy prawidłowe synowiocyty wykazują znikomą ekspresję białka

� Wydłużone przeżycie aSBM w błonie maziowej chorych może nasilać niszczenie tkanek stawowych chorych na r.z.s.

Wzmożona ekspresja białek adhezyjnych na powierzchni

aSBM chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

� Na powierzchni aSBM wykazano ekspresję β1-integryn (VLA-3,

VLA-4 i VLA-5)

� Przeciwciała neutralizujące β1-integryny hamują częściowo

przyłączanie się aSBM do macierzy chrząstki stawowej

� Integryny pełnią funkcję receptorów dla fibronektyny i ułatwiają

adhezję aSBM do powierzchni chrząstki stawowej

� Ekspresja genów c-fos i c-myc jest swoiście stymulowana przez

zależna od integryn adhezję komórek

� Białka adhezyjne uczestniczą w złożonych mechanizmach

rekrutacji komórek w miejscu zapalenia i wpływają na ekspresję

metaloproteinaz

Rola aSBM w degradacji substancji podstawowej

chrząstki stawowej

� aSBM znacząco wpływają na degradację substancji podstawowej chrząstki stawowej poprzez ekspresję metaloproteinaz (MMP) i katepsyn

� Powierzchniowe aSBM błony maziowej są głównym źródłem MMP

� Obecność MMP typu błonowego (MT-MMP) wykazano w aSBMpowierzchniowych warstw błony maziowej chorych na r.z.s.

� MT1-MMP i prawdopodobnie MT3-MMP mają znaczący udział w degradacji substancji podstawowej chrząstki stawowej chorych na r.z.s.

� Transfekcja fibroblastów proto-onkogenem ras prowadzi do transformacji komórkowej, której towarzyszy wzmożona produkcja katepsyny L

� Cytokiny prozapalne (IL-1, TNF) pobudzają produkcję katepsyn B i L w fibroblastach błony maziowej

� Katepsyna K może uczestniczyć w degradacji substancji podstawowej chrząstki stawowej przez aSBM i makrofagi

Wpływ aSBM na makrofagi i limfocyty błony maziowej

chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

� aSBM odgrywają znaczącą rolę w aktywacji makrofagów błony maziowej i ich

różnicowanie do osteoklastów

� aSBM produkują duże ilości czynnika różnicowania osteoklastów (Osteoclast

Differentiating Factor, ODF) in vivo, co koreluje z ich zdolnością do indukcji

osteoklastogenezy w monocytach krwi obwodowej in vitro

� Interakcja synowialnych makrofagów i fibroblastów może odbywać się poprzez

bezpośredni kontakt komórek w wyniku łączenia CD55 na powierzchni aSBM

z CD97 na powierzchni makrofagów

� aSBM wpływają na gromadzenie się i przeżycie limfocytów w błonie maziowej

chorych

� aSBM są ważnym źródłem IL-16, która pełni rolę chemoatraktanta dla

komórek T CD4+

� aSBM powstrzymują apoptozę komórek B i T w błonie maziowej chorych

Przeciwciała anty-CCP u chorych na r.z.s

� Opisane 40 lat temu jako „czynnik

przeciwokołojądrowy” (ang. antiperinuclear factor)

� Występują u znacznego odsetka chorych na r.z.s.

� Występują znacznie wcześniej niż czynnik

reumatoidalny

� Wysoka czułość i swoistość

� Znaczenie predykcyjne i prognostyczne

Przeciwciała przeciw cyklicznemu

peptydowi zwierającemu cytrulinę - nie

tylko marker choroby?

Przeciwciała przeciw peptydom zawierającym cytrulinę u


� Deiminacja reszt argininy w łańcuchach polipeptydowych katalizowana jest

przez zależny od Ca2+ enzym deiminazę peptydylargininy (PAD) i prowadzi

do zmiany dodatnich reszt argininowych w polarne, lecz nie posiadające

ładunku elektrycznego reszty cytruliny

� Peptydy zawierające cytrulinę mogą być celem humoralnej odpowiedzi

immunologicznej u chorych na r.z.s (przeciwciała IgG)

� Zmienione peptydy wykazują 100-krotny wzrost powinowactwa do dodatnio

naładowanej „kieszonki” P4 w cząsteczce MHC II wykazującej obecność

„shared epitope”

� Allel HLA-DRB1*0402 allele, który związany jest ze zmniejszonym ryzykim

r.z.s., ma ujemnie naładowaną „kieszonkę” P4, która lepiej przyłącza peptydy

bogate w argininę niż te zawierające cytrulinę

� Istnieje ścisła korelacja między występowaniem przeciwciał przeciw

peptydom zawierającym cytrulinę a obecnością „shared epitopes” u chorych

na r.z.s

� Błona maziowa chorych na r.z.s. zawiera nieprawidłowe białka bogate w reszty

cytrulinowe (nieprawidłowe łańcuchy α i β fibrynogenu, cytrulinowana wimentyna)

� Białka zawierające cytrulinę występują w cytoplazmie monocytów/makrofagów błony

maziowej oraz jako złogi w położone w głębszych warstwach zrębu maziówki

� W niektórych doświadczalnych zapaleniach stawów w błonie maziowej stawów

objętych zapaleniem wykrywa się białka zawierające reszty cytrulinowe i

podwyższona aktywność PAD

� U osobników z wrażliwym genotypem (nosicieli „shared epitopes”?) cytrulinowane

białka mogą być celem odpowiedzi imunologicznej toczącej się w tkankach

stawowych

� Podanie cytrulinowanego fibrynogenu indukuje zapalenie stawów przypominające

r.z.s. u myszy transgenicznej dla ludzkich „shared epitopes”

� Polimorfizm genu PAD14 (chromosom 1p36) związany jest u japończyków z

rozwojem r.z.s.

Przeciwciała przeciw peptydom zawierającym cytrulinę u


Immunopatogeneza

tocznia rumieniowatego układowego

Toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek („pętle drutu”)

Toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek

Kompleksy immunologiczne na granicy skóry właściwej i naskórka

Czynniki

hormonalne

Czynniki

genetyczneCzynniki

środowiskowe

Patogeneza tocznia rumieniowatego układowego

Czynniki genetyczne

� Rodzinne występowanie tocznia

� Autoprzeciwciała i obniżona aktywność supresorowa u krewnych chorych na

toczeń

� Różnice w częstości występowania tocznia w różnych populacjach

� Związek z antygenami HLA (min. A1, B8, DR3)

� Skojarzenie z określonymi markerami Gm, obecnością nieczynnych alleli dla

składowej C4 dopełniacza, wolny typ

acetylacji wątrobowej

Czynniki środowiskowe

� czynniki fizyczne (promieniowanie UV)

� Leki i substancje chemiczne

� Autoprzeciwciała u pracowników labo-ratoryjnych wykonujących oznaczenia u

chorych na toczeń

Czynniki hormonalne

� Częstsze występowanie tocznia u kobiet

� Zaburzenia w przemianie hormonów sterydowych

Zmiany w subpopulacjach limfocytów, zmieniona aktywność komórek regulatorowych,

obniżona produkcja IL-2, zaburzenia funkcji komórek NK i produkcji IL-1 w monocytach

Zaburzenia supresji i aktywacji komórek B

Produkcja autoprzeciwciał

Uszkodzenie tkanek, rozwój tocznia układowego

Przykładowe leki indukujące toczeń

Hydralazyna

Prokainamid

Chinidyna

Pochodne chloropromazyny

Izoniazyd

Metyldopa

D-penicylamina

Sole złota

Doustne środki antykoncepcyjne

Antagoniści TNF

Toczeń indukowany lekami (drug-induced lupus)

Zwykle łagodny przebieg

W obrazie klinicznym dominują objawy ogólne, zmiany skórne i

zapalenie stawów

Dobra odpowiedź na kortykoterapię

Wysokie miano przeciwciał antyhistonowych w surowicy, niskie

miano przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA

Często wolny typ acetylacji wątrobowej

Dobre rokowanie

SLE and apoptosis

U chorych na toczeń obserwuje się wysokie stężenie surowicze krążącego DNA w postaci tzw. nukleosomów (odcinki dwuniciowego DNA o długości ok. 162 par zasad azotowych, nawinięte na rdzeń białkowy zawierający m.in. białka histonowe

Ciałka hematoksylinowe, spotykane niekiedy w sąsiedztwie kłębuszków nerkowych u chorych na toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek, stanowią w istocie rodzaj „fragmentów apoptotycznych”.

Zakażenia i narażenie na promieniowanie UV mogą prowadzić do okresowego wzrostu apoptozy i zużycia składowych dopełniacza, zwłaszcza C1q.

Osłabiona fagocytoza obumarłych w wyniku apoptozy komórek i ich fragmentów może prowadzić do utrzymywania się podwyższonych stężeń antygenów wewnątrzkomórkowych w surowicy i indukcji odpowiedzi autoimmunologicznej.

Defekty eliminacji produktów apoptozy w toczniu rumieniowatym układowym

Wpływ surowicy na fagocytozę komórek apoptotycznych. Makrofagi uzyskane od

zdrowych ochotników inkubowano z komórkami Jurkata w obecności 30%, 20%,

10%, 5% i 1% surowicy uzyskanej od osób zdrowych. Równocześnie inne makrofagi

inkubowano z surowicą uzyskaną od 20 chorych na SLE w okresie remisji i

zaostrzenia choroby. Indeks fagocytarny określono jako liczbę komórek Jurkata

sfagocytowanych przez 100 makrofagów. Dane przedstawiają średnie i odchylenia

standardowe, liczba gwiazdek reprezentuje poziom istotności statystycznej.

Miano przeciwciał anty-SAP u 189 chorych na toczeń rumieniowaty układowy (54 chorych na

klinicznie aktywny toczeń, 135 chorych na toczeń w okresie remisji, 54 zdrowych ochotników w

grupie kontrolnej. Wg Zandman-Goddard, G et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1698-1702

Układ interferonów typu I u ludzi

Induktory interferonów typu I - dwuniciowe RNA, cząstki wirusów, małe kompleksy immunologiczne, bakterie, pierwotniaki, pewne linie komórkowe

Geny kodujące interferony typu I - 13 genów kodujących podtypy IFN-α, 1 gen kodujący IFN-β, 1 gen kodujący IFN-ω i ich produkty

Komórki produkujące interferony typu I - granulocyty obojętnochłonne, tzw. komórki naturalnie produkujące IFN-α(niedojrzałe komórki dendrytyczne, monocyty poddane działaniu cytokin)

Komórki odpowiadające na interferony typu I - limfocyty Th1, komórki dendrytyczne

Stężenie surowicze interferonu-α (IFN-α) jest podwyższone u chorych na toczeń rumieniowaty układowy

Stężenie surowicze IFN-α u chorych na toczeń koreluje z ciężkością choroby, mierzoną liczbą zajętych narządów

Leczenie za pomocą IFN-α może indukować przeciwciała przeciw-jądrowe, przeciwciała skierowane przeciw dwuniciowemu DNA, a czasami pełnoobjawowy toczeń

Komórki zawierające mRNA dla IFN-αsą obecne w zajętych tkankach chorych na toczeń (Rycina)

Układ interferonów typu I a toczeń

Wzmożona apoptoza

(promieniowanie UV, zakażenia i.t.p.),

AutoAg

Upośledzona eliminacja autoantygenów

(niedobór C1q, C4, MBL, zaburzenia funkcji

makrofagów)

AutoAb

INF-αααα

Zakażenie

NIPCs

Patogeneza tocznia rumieniowatego układowego

IL-12INF-γγγγ

Kom.

Th

Kom. B

APC

Ilościowe zmiany w przekaźnictwie sygnałów przez TCR i BCR

w limfocytach osób zdrowych i chorych na toczeń

Abbreviations: BCR, B-cell receptor; InsP3, 1,4,5-inositol trisphosphate; TCR, T-cell receptor.

Protein Tyrosine

Phosphorylation

InsP3

Ca2+

Early immune-response

gene transcription

Antigen receptor

Protein Tyrosine

Phosphorylation

InsP3

Ca2+

Early immune-response

gene transcription

Lupus T-cell

lacking

TCRζζζζAntigen receptor

Czy jest ktoś, kto całkowicie zrozumiał

naturę chorób reumatycznych?

Udział mechanizmów immunologicznych w patogenezie chorób ... · prezentacja antygenu Aktywacja...

Documents

Transcript of Udział mechanizmów immunologicznych w patogenezie chorób ... · prezentacja antygenu Aktywacja...