FARMACOLOGÍAGENERAL

Prof. Maribel BravoÁrea de Farmacología

UCLAUCLAUCLAUCLA

3 de Febr er o de 1964

UNIDAD III

FÁRMACOS CON ACCIÓN

EN EL SISTEMA NERVIOSO

UNIDAD IVLÍQUIDOS,

ELECTROLITOS Y FÁRMACOS CON

ACCIÓN EN EL SISTEMA

CARDIOVASCULAR

UNIDAD VAUTACOIDES,

GLUCOCORTICOIDESY FÁRMACOS CON

ACCIÓN EN EL SISTEMA

DIGESTIVO

UNIDAD IIQUIMIOTERAPIA

(ANTIMICROBIANOS, ANTIPARASITARIOS, ANTINEOPLÁSICOS)

Contenido teórico

• Importancia de la Farmacología. Conceptos básicos de farmacología. Ramas afines.

• Farmacocinética: Absorción, distribución, biotransformación y excreción de los medicamentos.

• Vías de administración de los fármacos.

• Conceptos de Vida media, DE50, DL50, Índice Terapéutico. Curvas dosis respuesta.

• Farmacodinamia: mecanismos de acción de los fármacos

Contenido práctico

• Formas y presentaciones farmacéuticas. Récipe médico. (Práctica 1)

• Cálculo de dosis. Sistema métrico decimal, aplicación de las diferentes conversiones y cálculo de la dosis correcta. (Práctica 2)

• Tipos de interacción entre fármacos: antagonismo y sinergismo. (Práctica 3)

FÁRMACO: CONCEPTO

• Es una sustancia que se utiliza con finesterapéuticos, diagnósticos o preventivos. Essinónimo de droga, sustancia activa que ocasiona uncambio en la acción biológica del organismo, a travésde sus acciones químicas, modificando laactividad celular. Al componente que dispone de laspropiedades farmacológicas se lodenomina principio activo.

FASES DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

1.Fase farmacéuticaDosisDisolución de la forma

farmacéutica (sal*)

Liberación del fármaco

FÁRMACO DISPONIBLE PARAABSORCIÓN

2.Fase farmacocinéticaAbsorciónDistribución Biotransformación o

metabolismo Excreción en leche Excreción en orina y heces Excreción en otros fluidos

orgánicos (sudor, saliva, etc.)

FARMACO DISPONIBLE PARA LA ACCIÓN (Biodisponibilidad)

*Los fármacos deben estar en forma de sal (sódica, potásica.

Clorhidrato, sulfato, etc)

3. Fase farmacodinámica

Farmacodinamia: Interacciónfármaco-receptor en el tejido ositio blanco (mecanismo de acción).

3. Fase farmacodinámica

Farmacodinamia: Interacciónfármaco-receptor en el tejido ositio blanco (mecanismo de acción).

FARMACOCINÉTICA

• Es el estudio del movimiento de losfármacos en el cuerpo y sudesplazamiento en los compartimientosorgánicos, su biotransformación yexcreción o eliminación.

• Es lo que el cuerpo le hace al fármaco.

Compartimientos orgánicos

Fuente: Maribel Bravo, 2019

1. Procesos involucrados en la Farmacocinética

I. Absorción

II. Distribución

III. Biotransformación y Metabolismo

VI. Excreción

Administración

Liberación de fármaco

Absorción

Fármaco en sangre

Distribución

Fármacos en los tejidos y órganos

Biotransformación -metabolismo

Hígado

Otros tejidos

Excreción

Riñón

Bilis

Heces

Leche

Otros fluidos

Procesos simultáneos que ocurren después de

administrar un fármaco a un animal

¿Qué pasa cuando un fármaco ingresa al organismo animal?

I. Absorción

Definición General: es el paso de sustanciasdesde diversos puntos del organismo haciala sangre.

Mecanismos de transporte de fármacos.

Paso de los fármacos a través de barreras orgánicas o membranas.

Transporte pasivo

• Difusión simple

• Difusión mediada por conductos

• Difusión facilitada o mediada por transportador

Difusión simple

• A favor de un gradiente de concentración

• No requiere gasto de energía

• Es el mas común en los fármacos

Difusión mediada por conductos

• Acuaporinas.

• A favor de un gradiente de concentración.

• No hay gasto de energía.

Difusión mediada por transportador ( Difusión facilitada)

• A favor de un gradiente de concentración.

• No hay gasto de energía.

• Es un proceso saturable.

Transporte activo: gasto de energía

• Primario: Uniporte

• Secundario:

• Simporte o cotransporte unidireccional

• Antiporte o cotransporte bidireccional

Transporte activo primario(mediado por ATP)

• En contra de un gradiente de concentración.

• Requiere gasto de energía (ATP).

Transporte activo secundario (cotransporte)

Goodman y Gilman, 2011

Mecanismos de transporte de fármacos.

PINOCITOSIS

Pocas moléculas o fármacos usan este mecanismo de

transporte. Sólo es usado por macromoléculas como

la insulina

Pregunta

•¿Qué diferencia hay entre fagocitosis y pinocitosis?

EXOCITOSIS

Estos procesos de transporte de membrana rigen el paso de fármacos a través de las

barreras biológicas o membranas.

II. DistribuciónSe define como el proceso mediante el cual el

fármaco absorbido se concentra en diferentesproporciones en todas las partes del organismo.

Factores que afectan la absorción y distribución de un fármaco

1. pKa de droga

2. pH del medio

3. Tamaño molecular

4. Concentración

del fármaco

5. Unión a proteínas

plasmáticas

6. Riego sanguíneo

del área

Las características de solubilidad y la

presencia o no de carga eléctrica, son los factores determinantes de la mayor o menor

habilidad de las drogas para atravesar las barreras orgánicas o membranas biológicas.

Forma no ionizada Forma ionizada

¿Qué es una molécula ionizada y no ionizada?

¿Cómo influye en su paso a través de las membranas?

MAYOR HABILIDAD PARA

ATRAVESAR MEMBRANAS BIOLÓGICAS

MENOR HABILIDAD PARA

ATRAVESAR MEMBRANAS BIOLÓGICAS

Factores que afectan la absorción y distribución

1. Influencia del pH:

Muchos fármacos son ácidos o basesdébiles, cuando están en solución, existen ensu forma ionizada o no ionizada en unaproporción determinada por el pH del medio.

Los ácidos son capaces de ceder (liberar)hidrogeniones (H+) y las bases son capacesde aceptar (captar) hidrogeniones.

• Ácido débil RCOOH ↔ RCOO- + H+

• Base débil RNH2 + H+ ↔ RNH3+

• Ácido fuerte HCl Cl - + H+

• Base débil NH3 + H+ NH4+

El término pH es una forma simple queexpresa la concentración de H+ en logaritmode base 10; esto es, cuando el pH varía unaunidad hacia el lado alcalino o ácido, entoncesla concentración de H+ es 10 veces menor omayor.

2. Influencia del pKa: Ka es la constante de disociación de una sustancia, lo cual se expresa como:

Ka [A+] [B¯]

[AB]

Concentración droga ionizada

Concentración droga NO ionizada

=

El pKa es el punto del pH en que la cantidad

de fármaco disociado o ionizado es igual a la

de no ionizado.

pKa=

El pH modifica el grado de disociación

(ionización) de un fármaco

[A+] [B¯] 50% ionizado

[AB] 50% NO ionizado

Ejemplo:

pKa

• Permanece no ionizado

• Se difunde fuera del medio que lo contiene

Fármaco ácido en pH ácido

• Se ioniza

• Permanece en el sitio que lo contiene

Fármaco ácido en pH alcalino

• Se ioniza

• Permanece en el sitio que lo contiene

Fármaco básico en pH ácido

• Permanece no ionizado

• Difunde fuera del medio que lo contiene

Fármaco básico en pH alcalino

Trampa iónica

•¿Según lo visto hasta ahora cuál es la definición de trampa iónica?

Factores que afectan la absorción y distribución de un fármaco

1. pKa de droga

2. pH del medio

3. Tamaño molecular

4. Concentración

del fármaco

5. Unión a proteínas

plasmáticas

6. Riego sanguíneo

del área

3. Tamaño de la molécula: Moléculas grandes nopueden atravesar membranas.

4. Concentración del fármaco: un gradiente deconcentración adecuado promueve la difusión oabsorción de fármacos.

5. Área de absorción y Riego sanguíneo del área: RS:Litros sangre / min. A mayor riego sanguíneo mayordistribución.

6. Unión a proteínas plasmáticas: Sólo es activo

el fármaco libre o no unido a proteínas plasmáticas.

III. Biotransformación o Metabolismo

• El metabolismo o biotransformación se definecomo los diferentes cambios químicos, inducidospor enzimas, que sufre un fármaco en el organismoantes de su eliminación, produciendo:

• Metabolitos con menor actividad o ninguna

• Metabolitos con mayor actividad

• Metabolitos tóxicos

• Biotransformación de fármacos liposolubles enhidrosolubles, para facilitar su excreción renal.

• Metabolitos activos a partir de profármacos.

Profármaco• Es una molécula sin actividad farmacológica la

cual es metabolizada a la forma activa medianteun proceso químico o enzimático, generalmentea nivel hepático.

• Son usados para superar barreras biológicas ofarmacológicas entre el lugar de administración yel sitio de acción o por motivos comerciales.

• Ejemplo: Enalapril, enrofloxacina.

Sitios donde ocurre la biotransformación o metabolismo

También en plasma, estómago, intestino, pulmón,cerebro, otros.

Hígadoprincipalmente

Fases del metabolismo• Reacciones de Fase I o No

Sintéticas:• Oxidación: son las más frecuentes, ocurren

principalmente en microsomas hepáticos (mayoría defármacos).

• Reducción: menos frecuentes, ocurren en

microsomas hepáticos (fármacos con grupo nitro NO2,disulfuro S:S)

• Hidrólisis: no requieren enzimas microsómicas y

ocurren en plasma (fármacos tipo éster o amidas)

• Reacciones de Fase II o Sintéticas (Conjugación)

Transforma los fármacos o metabolitos(de Fase I) liposolubles enhidrosolubles, para facilitar sueliminación o excreción.

Reacción de fase II

Tipo de reacción química

Enzima que cataliza la reacción

Especies deficientes

Glucuronidación Conjugación con Ac. Glucurónico.

UDP Glucuroniltransferasa

Gatos

Sulfatación Transferencia de un grupo sulfato

Sulfotransferasa Cerdos

Acetilación Adición de un grupo acetilo-COCH3

N-acetiltransferasa Caninos

Metilación Adición de un grupo metilo-CH3

Metiltransferasa -

Conjugación con glicina

Glicina-N-acilasa Aves y reptiles

Sistema microsomal(Enzimas del citocromo P-450)

• Localizado en retículo endoplásmico dehepatocitos.

• Son enzimas que catalizan las conjugacionesglucurónicas y la mayor parte de las oxidaciones.

• La liposolubilidad del fármaco es uno de losprincipales requisitos para que pueda sermetabolizado por los microsomas hepáticos.

Citocromo P450• Grupo de enzimas que son hemoproteínas

• Cada una se designa con las siglas CYP seguido de cifras yletras. Ejemplo: CYP1A2, CYP2C19.

• Constituyen el principal sitio de biotransformación defármacos y xenobióticos (sustancias extrañas)

• Su nombre se deriva de que ésta hemoproteína reducida yunida a monóxido de carbono da origen a un compuestorosado “ Pink” (P) que presenta una absorbancia de 450 nm(P450).

• Existen importantes variaciones entre especies en laexpresión y regulación de las enzimas P450, con unarepercusión terapéutica importante.

• El citocromo P450 puede ser inhibido o activado poralgunos fármacos.

• Inhibición de la actividad enzimática: • Existen inhibidores del metabolismo microsómico (Citocromo

P450) en los animales y el resultado es el aumento en el efectode ciertos fármacos.

Ejemplos:

• La eritromicina (antibiótico) reduce la tasa debiotransformación y consecuente eliminación de lacarbamacepina (antiepiléptico), aumentandopeligrosamente su concentración en sangre.

• La cimetidina (antagonista de receptores H2) inhibe elsistema microsomal enzimático (citocromo P450),aumentando el efecto de otros fármacos metabolizados poreste sistema o disminuyendo su biotransformación ametabolitos tóxicos.

• Inducción de la actividad enzimática: • Algunos fármacos pueden estimular las enzimas

microsómicas hepáticas para que éstas desarrollenmayor actividad, reduciendo la concentración deotros fármacos en la sangre.

• La inducción enzimática puede potenciar o reducir latoxicidad de un fármaco.

• Ejemplo: los barbitúricos (fenobarbital) son inductoresenzimáticos del citocromo P-450 lo que conduce a unareducción del efecto de anticoagulantes orales,bloqueantes beta-adrenérgicos, digoxina yglucocorticoides.

Factores que influyen en el sistema microsomal enzimático (Biotransformación)• EDAD: los recién nacidos o los geriátricos (edad

avanzada) tienen muy poca capacidad para metabolizar medicamentos.

• SEXO: sólo se ha demostrado en ratas macho mayor actividad del sistema microsómico enzimático (SME).

• ESTADO NUTRICIONAL: Animales mal nutridos, en inanición o caquécticos tienen baja actividad metabolizante.

Factores que influyen en el sistema microsomal enzimático

• ESTADO FUNCIONAL DEL HIGADO: en enfermedades hepáticas disminuye la actividad del SME.

• TEMPERATURA CORPORAL: baja temperatura corporal en estados de shock o anestesia, disminuyen la velocidad de biotransformación del SME.

• ESPECIE y GENÉTICA: existen diferencias en la cantidad de enzimas presentes por especie, genética o razas.

Pregunta para investigar

•Explique por qué ocurre toxicidad con paracetamol o acetaminofenen gatos.

•Contestar en la próxima clase.

Por qué ocurre toxicidad con paracetamol o acetaminofén en gatos:

Los gatos tienen unos niveles muy bajos deglucuronil transferasa y una actividad limitada paraconjugar los sulfatos, que, oxidados por el CP450dan lugar a un metabolito tóxico: N-acetil-para-benzoquinona-imina (NAPQ I). Este compuesto,mediante su unión covalente a macromoléculas,

interviene en la transformación de hemoglobina ametahemoglobina, formando los cuerpos deHeinz, aumentando la fragilidad osmótica de loseritrocitos, dando lugar a hemólisis y anemias.

Intoxicación con acetaminofén en gatosTratamiento: 1. Oxígeno: en animales cianóticos2. N-acetilcisteína:70 mg/kg por vía oral

cuatro veces al día.3. Cimetidina: inhibe el metabolismo

oxidativo hepático del acetaminofén, a la dosis de 10 mg/kg inicial, seguido de 5 mg/kg por vía oral cada 6 u 8 horas.

4. Vitamina C: reduce metabolitos tóxicos de metahemoglobina a hemoglobina a una dosis de 125 a 150 mg/kg, por vía oral o 30 mg/kg SC cada 6 horas durante dos días.

VI. ExcreciónSalida del fármaco o sus metabolitos al

exterior del organismo, por el cual se

termina la acción del fármaco.

• Renal

• Biliar

• Pulmonar

• Mamaria

• Salival

• A través de la piel

• A través de secreciones gastrointestinales

• Heces

• Genital

principales

Las vías de excreción son:

Procesos de excreción renal de fármacos

Filtración glomerular

Secreción tubular activa

Difusión pasiva a través del epitelio tubular renal (reabsorción)

Procesos de excreción renal de fármacos

Filtración glomerular: es un procesounidireccional que depende directamente de lafracción libre de la droga.

Secreción tubular activa: requiere de sistemastransportadores saturables y depende del flujoplasmático renal. Es el que causa el mayoraclaramiento farmacológico (clearence*)incluyendo la fracción del fármaco unida aproteínas plasmáticas.

• Difusión pasiva a través del epitelio tubular renal: Fármacos muy liposolubles tienden a reabsorberse y no se excretan bien por la orina.

*Clearence, depuración o aclaramiento renal: volumen de plasma que queda libre de un fármaco o sustancia por su paso por riñón por unidad de tiempo.

Efectos del pH urinario

• Un pH ácido de la orina favorece laeliminación de bases débiles y un pHbásico favorece la eliminación de ácidosdébiles.

• La acidificación o alcalinización de la orinafavorece la eliminación de sustancias ofármacos según sean bases o ácidos ypuede ser usado en intoxicaciones.

Excreción biliar

• Se eliminan por bilis los fármacos de alto peso molecular y que han sufrido

reacciones de conjugación y sustancias polares (Ionizadas)

Ciclo enterohepático(circulación enterohepática)

• Fenómeno de reabsorción, donde los fármacos liberadoscomo glucoconjungados, que van hacia el intestino a travésde la bilis, son reabsorbidos a la sangre tras haber sufridohidrólisis enzimática a nivel del intestino delgado, liberandoel fármaco activo que puede incorporarse a la circulación yser excretado luego por la orina. Provoca una prolongaciónde las concentraciones plasmáticas.

Vías más comunes de administración de los fármacos

•Enterales: oral, sublingual y rectal

•Parenterales: intravenosa, intramuscular,

subcutánea, intrarterial, intraperitoneal, intracardiaca, epidural, inhalatoria.

•Tópicas: • Cutánea

• Ocular, ótica, nasal, rectal, vaginal, intramamaria, intrauterina.

1. Vías enteralesVía oral

Absorción Utilidad Limitaciones

Variable, depende de muchos factores.

Más conveniente y económica, por lo común es más segura.

Requiere apego terapéutico del dueño del paciente.Biodisponibilidad puede ser errática.

2. Vías parenteralesa. Vía Intravenosa: (IV)

Absorción Utilidad Limitaciones

• Se evita laabsorción.

• Efectos inmediatos.

• Adecuado para volúmenes grandes y sustancias irritantes.

• Urgencias.

• Permite ajustar dosis.

• Aumenta el riesgo de efectos adversos.

• Las soluciones deben inyectarsecon lentitud.

• No adecuada para soluciones oleosas.

b. Vía Subcutánea: (SC)

Absorción Utilidad Limitaciones

• Adecuada para solucionesacuosas.

• Absorción lenta y sostenida en preparaciones de depósito.

• Adecuada para algunas suspensiones poco solubles e implantes de liberación lenta.

• No adecuada para volúmenes grandes.

• Posible dolor o necrosis por aplicación de sustancias irritantes.

c. Vía intramuscular: (IM)

Absorción Utilidad Limitaciones

• Adecuada para solucionesacuosas.

• Absorción lenta y sostenida en preparaciones de depósito.

• Adecuada para volúmenes moderados.

• Vehículos oleosos.

• Evítese durante el tratamiento con anticoagulantes

• Posible dolor o necrosis por aplicación de sustancias irritantes.

•Vida media (V1/2)• Es el tiempo necesario para que se reduzca 50% una

concentración plasmática determinada de un fármaco.Es un parámetro fundamental para conocer losintervalos de aplicación.

(50 mg)

(25 mg)

(12,5 mg)

(6,25mg)

(3,125 mg)

(1,56 mg)

(0,78mg)

V ½= 2 horas

Curvas dosis respuesta

100%

50%

DE50

INDICE TERAPÉUTICO (IT)

• El IT indica el margen de seguridad de unadroga. Es el cociente entre la DL50/DE50.Mientras más alejado esté la dosis efectivade la letal, mayor será el margen deseguridad de la droga.

• Dosis efectiva 50 (DE50): es la dosis que resulta eficaz para el 50% de la población (experimental)

• Dosis letal 50 (DL50): es la dosis que resulta letal para el 50% de la población (experimental)

• Eficacia: la eficacia se refiere a la respuestaterapéutica máxima que un fármaco puedeinducir a una dosis determinada.

• Potencia: La potencia se relaciona con lamagnitud de la dosis. Decimos que una drogaes más potente, cuando con una dosis menorse consigue la misma respuesta de otra drogacon igual acción.

EFEC

TO (

%)

1 2 3 4 5 DOSIS (mg)

qu

INVESTIGAR LOS SIGUIENTES TÉRMINOS PARA EL EXAMEN

• Tolerancia a los fármacos

• Resistencia a los fármacos

• Efectos adversos de los fármacos

• Efectos secundarios de los fármacos

• Placebo

FARMACODINAMIAEs el estudio de los efectos bioquímicos yfisiológicos de los fármacos y de sus mecanismosde acción.

Estudia cómo una molécula de un fármaco o susmetabolitos interactúan con otras moléculasoriginando una respuesta (acción farmacológica).

Se refiere a los efectos del fármaco sobre unorganismo.

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Receptores fisiológicos

• Proteínas: normalmente

actúan como receptores

para ligar reguladores

endógenos (p.ej.,hormonas,

neurotransmisores, factores

de transcripción), en

procesos de transporte (p.

ej., Na+ K+ ATPasa) o

proteínas estructurales (p.

ej., tubulina).

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Enzimas

• Enzimas de vías metabólicas o

reguladoras

(p.ej.,dihidrofolatoreductasa,

aceticolinesterasa,

ciclooxigenasas).

Sitios de acción no mediados

por receptores

• Dependientes de las propiedades Físico-químicas no específicas del fármaco:

Propiedades osmóticas: ej.,Manitol (Diurético osmótico,expansor plasmático).

• Agentes quelantes:

Fuertes uniones concationes metálicos. Usados enintoxicaciones.

ej: dimercaprol se une almercurio o al plomo (quelación).

Localización de receptores

• Membrana celular o en la superficie

• Intracelular• Intracitoplasmático

• Intranuclear

• Mitocondrial (esteroides, tiroxina, vitamina A)

Tipos de receptores

AGONISTAS• Se denomina agonistas a fármacos que se

unen a receptores fisiológicos y simulanlos efectos reguladores de un compuestode señalización endógeno

ANTAGONISTAS• Se denomina antagonistas a fármacos que

bloquean o reducen la acción de unagonista.

AGONISTA ANTAGONISTA

Receptor ocupado por antagonista impide la unión del agonistaa su receptor

Variabilidad Biológica:• Se refiere al hecho de que no todos los individuos

reaccionan del mismo modo ante la misma droga.Una curva dosis - respuesta de un individuo puedeser muy diferente a la obtenida para otro.

• La respuesta a los fármacos puede cambiar por laenfermedad o porque se haya administrado elfármaco con anterioridad.

• El intervalo de administración de un fármaco seestablece de acuerdo a las concentraciones a lascuales la probabilidad de obtener una respuestaeficaz es elevada.

1 2 3 4 5 6 7 Dosis

% R

esp

ues

ta

100

1

Curva de variabilidad biológica

Para ajustar la dosis de un fármaco se usa el intervalo terapéutico eficaz en el 95% la población estudiada.

95%

Farmacodinamia(mecanismos de acción)

Farmacocinética

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN EXCRECIÓN