U Kursus Gynækologi 01- 082. Januar 2008

Basal Gynækologisk Endokrinologi

Lars Westergaard, Professor, dr. med

Mål og succeskriterium

• Mål:at give en oversigt over de basale mekanismer bag den endokrinologiske regulation af gynækolgiskefunktioner

• Succeskriterium:Kursisten mestrer den normale fysiologiske regulation af ovariefunktion og blødningsmønster, og får hermed redskaber til problemorienteret diagnostisk udredning af gynækologisk endokrinologisk dysfunktion

Hyppigste kliniske problemstillinger, som involverer endokrinologisk kontrol

• Kontraception• Klimakteriet• Hirsutisme• Anovulation:

Blødningsforstyrrelse/infertilitet

Den Ovulatoriske Cyklus

Fysiologisk regulation af ovariefunktion og blødningsmønster

Den ovarielle follikelOvariets endokrine/funktionelle enhed

Manipulation af ovariefunktionen med henblik

på assisteret befrugtningFysiologiske aspekter og kliniske konsekvenser

FOLLIKLEN OVARIETS ENDOKRINE/FUNKTIONELLE ENHED

OPGAVER:1. at opbevare/beskytte det hunlige gameter2. at kreere et intrafollikulært endokrinologisk miljø, som understøtter oocytens vækst og modning

3. at samarbejde med hypothalamus/hypofyse via gonadotropiner – FEED BACK - for at opnå dette4. via sin endokrinologiske virksomhed at forberede extra-ovarielle organer til graviditet5. at frigøre den fuldmodne oocyt ved ovulation så at fertilisering kan ske6. at omdanne sin endokrinologiske virksomhed efter ovulation til at understøtte implantation og

tidlig graviditet

oocyt

Cumulus oophorusgranulosa

Mural granulosa

Theca interna(vaskulariseret)

Theca interna(vaskulariseret)

Basal membran

Follikelvæske

FSH receptorer

LH/hCG receptorer

(uger)

12 24 36 Fødsel

(år)

1 2 12

N: oocyter < 100 8.000.000 1.000.000 300.000

Første ovulation, 11-12 år

Før fødsel

Føtal og neonatal ovariel udvikling

Oocytogenese(meiose)

Follikulogenese

Oogenese(mitose)

*)

*) Antallet af primordial follikler er endeligt før fødslen

OOGENESE:(4 -6- uger efter konception (pc))

• Primordiale kønsceller (få hundrede) migrerer fra Allantois og invaderer genitalkammen (4-6 uge) sammen med somatiske celler af mesonefrisk oprindelse

• Kønscellerne = oogonier deler sig mitotisk til max. ca. 8 mill. i mid-trimester.

(uger)

12 24 36 Fødsel

(år)

1 2 12

N: oocyter < 100 8.000.000 1.000.000 300.000

Første ovulation, 11-12 år

Før fødsel

Føtal og neonatal ovariel udvikling

Oocytogenese(meiose)

Folliculogenese

Oogenese(mitose)

*)

*) Antallet af primordial follikler er endeligt før fødslen

OOCYTOGENESE:(uge 9 – 24, pc)

• Oocyt = oogonium som er indgået i første meiotiske deling.

• Med indgang i meiose mister oogoniet sin mitotiskedelingsevne

• Første meiose fuldendes ikke, men standser op i den sene profase (det dictyate stadium), og genoptages og fuldendes først umiddelbart inden ovulation, hvilket kan finde sted op til 45 år efter at den meiotiske proces blev indledt

• De første meiotiske kønsceller (oocyter) kan i det human føtaleovarium observeres i 10. uge pc (Bendsen et al., 2006)

m

ov

10µµµµ

m100µµµµm

A B

500µµµµm

C

ov m

o

o

10µµµµm

D

le

le

pl

10µµµµm

Eo

E. Bendsen et al.: Number of germ cells and somatic cells in human fetal ovary.Hum. Reprod. 2006; 21: 30-35 .

Week 7 p.c: Oogonia + mitosis

Week 10 p.c : Germ cells in early meiosis – pre-leptoteneand leptotene stage of the prophase

(uger)

12 24 36 Fødsel

(år)

1 2 12

N: oocyter < 100 8.000.000 1.000.000 300.000

Første ovulation, 11-12 år

Før fødsel

Føtal og neonatal ovariel udvikling

Oocytogenese(meiose)

Folliculogenese

Oogenese(mitose)

*)

*) Antallet af primordial follikler er endeligt før fødslen

FOLLICULOGENESE:(12-38 uger pc)

• Oocyten omgives af et enkelt lag flade granulosa celler (af mesonefrisk oprindelse) og en PRIMORDIAL FOLLIKEL ER DANNET:

• Oocyter som ikke omgives af granulosa celler går til grunde

FOLLIKELVÆKSTSTADIER:PRÆANTRALE FOLLIKLER

• Allerede i føtallivet rekrutteres primordial follikler til vækst karakteriseret ved oocytforstørrelse og granulosa celle proliferation. Inducerende stimulus ukendt.

Primær follikel

Sekundær follikel

ANTRALE FOLLIKLER:• Ved follikel diameter på 0.15 mm dannes antrum (FSH induceret) og et

vaskulariseret theca celle lag differentiers, adskilt fra det avaskulæregranulosa lag af en basalmenmbran

Variation i oocyt antal og gonadotropin sekretionprænatalt og i barndommen, præpubertalt

1.000.000 300.000

REGULATION AF OVARIEL

FOLLIKELVÆKST OG

ATRESI

OVARIEL FOLLIKEL VÆKST OG ATRESI:• Pool af hvilende primordial follikler: Før fødslen er antallet af primordial follikler

endeligt (ca. 1 mill i det normale ovarium). De hvilende primordial follikler ligger i cortexregionen og udgør det depot hvorfra der dagligt rekrutteres 10 til 20 til vækst indtil depotet er tømt ved menopausen, ca. 50 år senere

• Allerede i føtallivet rekrutteres primordial follikler til vækst karakteriseret ved oocytforstørrelse og granulosa celle proliferation. Inducerende stimulus ukendt. Er en primordial follikel først rekrutteret vokser den kontinuerligt til atresi eller ovulation.

• Den nyfødte piges ovarium indeholder follikler i alle stadier af vækst (bortset fra det præovulatoriske) og atresi.

• Populationen af voksende follikler depleteres i præpuberteten p.gr.a. af atresi (100%) og efter puberteten ved ovulation (0.01%; i alt ca. 400 gennem en kvindes liv) eller atresi(99.9%).

Follikel stadier altid til stede i ovariet:

•Fra neonatal alder og indtil menopause. •Efter pubertet også til stede i perioder med amenorrhoe(graviditet, laktation, p-piller etc.)

LH puls-amplitude

Gonadotropin sekretionens variation gennem livet

HYPOTHALAMISKE STEROID-RECEPTORER

GnRH sekretion

Via hypothalamiskesteroidreceptorer påvirkes GnRH puls-generatoren

Den pulsatile gonadotropin sekretion:Forudsætningen for fysiologisk effekt

Ændringer i GnRH puls-mønsterændretLH/FSH ratio

Den endokrine regulation af ovariel follikelvækst

Gonadotropin-

independent

Ovarielle folliklers livsforløb

GONADOTROPIN-AFHÆNGIG ANTRAL FOLLIKELVÆKST I DET HUMANE OVARIUM

[Reproduced with permission from A. Gougeon].Source: Endocr Rev 1997 Feb;18(1):71-106

Den normale ovulatoriske cyklus starter som konsekvens af udeblevet graviditet:

• Corpus luteum degenererer i.l.a. 12-14 dage hvishCG stimulation udebliver.

Den hormonelle cyklus

De endokrinologiske konsekvenser af luteal regression

2 CELLE – 2 GONADOTROPIN

KONCEPTET FOR OVARIEL

STEROIDGENESE

2-celle- 2 gonadotropinkonceptet

for ovarieløstrogenbiosyntese

Steroidgenesen:

FSH stimuleret

LH stimuleret

Recruitment of small antral follicles for preovulatory development (late luteal phase)

RE

CR

UI T

ME

NT

Normalt ovarium:SMÅ ANTRALE FOLLIKLER, KLAR TIL AT RESPONDERE PÅ

PERIMENSTRUEL FSH STIGNING M.H.P. UDVIKLING TIL PRÆOVULATORISK STADIUM.

ALTID TIL STEDE INDTIL MENOPAUSEN

Follikel diameter: 2-6 mm

Antal: 4-6

STEROIDOGENESE: SUND ANTRAL FOLLIKEL, DIAMETER 2-6 MMAndrogent intrafollikulært miljø

OOCYTE

FOLLICULAR FLUID CIRCULATION

GRANULOSA

THECATHECATHECATHECA

FSHFSHFSHFSH----RRRRLHLHLHLH----RRRR

CHOLESTEROL

LHLHLHLHANDROSTENEDIONE

FSHFSHFSHFSH

E2E2E2E2

Androstenedione ng/ml Oestradiol ng/ml1148±160 65±30

(Westergaard et al,Hum Reprod, 1986)

∆4A

SELEKTION:FSH TÆRSKLEN

STEROIDOGENESE: SUND ANTRAL FOLLIKEL, DIAMETER > 6 MMØstrogent intrafollikulært miljø

OOCYTE

FOLLICULAR FLUIDCIRCULATION

GRANULOSA

THECATHECATHECATHECAFSHFSHFSHFSH----RRRR

LHLHLHLH----RRRR

CHOLESTEROL

LHLHLHLHANDROSTENEDIONE

FSHFSHFSHFSH

E2E2E2E2

Androstenedione ng/ml Oestradiol ng/ml876±200 1013±222

(Westergaard et al,Hum Reprod, 1986)

∆4A

Cytoplasmic maturation

The follicular phase of the menstrual cycle

SE

LE

KT

ION

Of a cohorte of 10-12, one follicle is selected for preovulatory growth during EF

KONTROLERET OVARIEL HYPERSTIMULATION = COHOVERORDENET PRINCIP: at omgå normal mono-follikulær vækst ved at

øge se-FSH over tærsklen gennem længere tid

NORMALT OVARIUM I MIDT-FOLLIKULÆR FASE: CD 6-8

Ustimuleret:Follikel diameter: > 10 mm

Antal: 1

Stimuleret: FSH tærsklen overskredetFollikel diameter: > 10 mm

Antal: 4-6

IVF CYKLUS

se-Østradiol (CC/hMG)

1

10

100

1000

10000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Se-Ø2pmol/l

CYKLUSDAG

100 CC

hMG/FSH 150-225

hCG 10.000ASP:

8 ooc.

The follicular phase of the menstrual cycle

Dominance

DO

MIN

AN

CE

NORMAL OVARY IN THE LATE FOLLICULAR PHASE: CD 9-12

Follicle diameter: 16-20 mm

Number: 1

CHOLESTEROLCHOLESTEROLCHOLESTEROLCHOLESTEROL

LH-R LH/LH/LH/LH/hCGhCGhCGhCG∆∆∆∆4A4A4A4A

FSH-R FSH-RFSHFSHFSHFSH

E2E2E2E2∆∆∆∆4A4A4A4A

CHOLESTEROLCHOLESTEROLCHOLESTEROLCHOLESTEROL

LH-RLH/LH/LH/LH/hCGhCGhCGhCG

P4P4P4P4

STEROIDOGENESE I STORE, SUNDE FOLLIKLER-DIAMETER > 12 MM

Progesteron domineret intrafollikulært miljø

NUCLEAR MATURATION

CYTOPLASMATIC MATURATION

Androstenedione ng/ml Oestradiol ng/ml Progestrone ng/ml58±10 1004±73 6544±387

(Westergaard et al,Hum Reprod, 1986)

Præ-ovulatorisk fase

Tidsinterval:

LH-top til ovulation (follikel-ruptur) = 24-28 t.

hCG inj. til ovulation (follikel-ruptur) = 36-38

Midt-luteal se-Progesteron > 25 nmol = normal CL funktion

• Uden hCG stimulation fra 5-7 dage efter

ovulation degenerer corpus luteum og en

ny cyklus starter med stigning af FSH

over tærsklen.