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TZD
• Peroxisome-proliferator-activated-receptors (PPARs) son una subfamilia de una superfamilia de 48 miembros de receptores nucleares que regulan la expesión génica en respuesta a proteínas ligando.
• PPAR α, PPARδ (β), PPARγ
L Natural: long chain FA linolenic acid
eicosanoids
Synthetic: fibric acids fenofibrate gemfibrozil WY 14643
Ligands
Examples:FA binding proteinFA beta oxidationacyl co-A oxidase
Target genes
Liver...
Tissues
PPARPPAR
PPAR alpha: “fatty acids - sensor, regulator of oxidation”
L
PPARPPAR
Natural: 15d-PGJ2 9,13 HODE (ox. linoleic acid)Synthetic: Thiazolidinediones • rosiglitazone
• pioglitazone
Ligands
adipocyte FABP (aP2)lipoprotein lipaseleptinGLUT4Target genes
fatliver
Tissues
PPAR gamma: “master switch in adipogenesis; lipid metabolism, glucose control”
Mecanismos de acción:
Insulinosensibilidad y secreción:
TZD disminuyen glucemia de ayuno y postprandial, y AGL; también insulinemia.
• Aumentan captación de glucosa estimulada por insulina en tejidos periféricos
• Aumentan sensibilidad hepática a la insulina• Aumentan insulinosensibilidad en tejido adiposo.• Aumento de peso y de la masa adiposa subcutánea.
Eficacia clínica de las TZD
• Aprobadas para el tto DBT 2 solas, asociadas a MTF o sulfonilureas; también a insulina.
• Efectos hipoglucemiantes: Disminuyen HbA1c 1-1.5
• Efectos sobre lípidos: aumento LDL 8-16% con rosiglitazona; aumento HDL 10% con ambas; disminución de TG, más con pioglitazona
Glucemia
Trigliceridos
HDL
FFA
TA
PAI-1
MMP9 PCR ICAM
Migración y prolif. de VSMC
LDL
Tiazolidindionas
Migración subendotelialdel monocito
Efectos de Glitazonas sobre los F. R. Cardiovascular y ateroesclerosis
FNT Stres oxidativo
Seguridad y Tolerabilidad
• Ganancia de peso• Retención de fluidos: edema periférico (4-6%)• Fallo cardíaco; en combinación con insulina es
2.5 veces mayor • Disminución leve de Hb y Hcrto• Hepatotoxicidad: tipo idiosincrática con
troglitazona. No es efecto de clase.
METFORMINA
Reduce Reduce HiperglucemiaHiperglucemia
SITIOS DE ACCIÓN DE LOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESFÁRMACOS ORALES
Retardan la absorción Retardan la absorción de los carbohidratosde los carbohidratos
AcarbosaAcarbosaMiglitoMiglito
ll
Estimulan la secreción Estimulan la secreción defectuosa de insulinadefectuosa de insulina
SulfonilureasSulfonilureas
Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la periférica a la
insulinainsulina
GlitazonasGlitazonasMetforminaMetformina
RepaglinidaRepaglinida
NateglinidaNateglinida
Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa
hepáticahepática
MetforminaMetformina
GlitazonaGlitazonass
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
INSULINOSENSIBILIZADORES
Mecanismo de acción
• METFORMINA DISMINUYE LA PRODUCCIÓN HEPATICA DE GLUCOSA
– Disminución de la gluconeogénesis– Disminución de la glucogenolisis• MEJORA LA SENSIBILIDAD PERIFERICA A LA INSULINA• DISMINUYE LA ABSORCION DE GLUCOSA INTESTINAL• MEJORA LA LA RESPUESTA DE LA CELULA BETA POR
DISMINUCIÓN DE GLUCO Y LIPOTOXICIDAD
METFORMINA EN EL TRATAMIENTO
• Dosis: 1500 a 3000 mg/día• Descenso de 50 a 70 mg % de glucemia y 1 a
2% de HbA1c.• No produce aumento de peso. Reduce la grasa
total y visceral. Disminuye el apetito.• Disminución de la insulina circulante.• Acidos grasos libres: reducción del 30%
Drugs 2003,63 (18)
Metformina: Tolerancia y efectos adversos
• Gastrointestinales: (60%) náuseas diarreas, dolor abdominal.
• Mala absorción de B12: (30%) poco relevante.• Acidosis Láctica: 0,03 casos c/1000 p/año.
Mortalidad 30-50%. No depende de la dosis, sino de la condición de base del paciente.
Drugs 2003,63 (18)
METFORMINA
Contraindicaciones:
• Insuficiencia Renal • Embarazo • Lactancia • Insuficiencia hepática • ICC • Estados hipoxémicos • Úlcera gastroduodenal activa • Alcoholismo.
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La FG estimada corresponde a una Creatinina serica con valores de:
1.3 mg/dl (linea completa)
1.5 mg/ dl (linea punteada)
Hombres (negrita) y mujeres (sin remarcar)