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TX01-GeneralidadesdeToxicología

IntoxicacionesAgudas:SíndromesTóxicosyManejoGeneral

Dr.JoséE.VivesCalderón

Intoxicaciones:GeneralidadesElcursodeToxicologíavaaestarorientadoalaprácticamédicaaguda;básicamenteenlospacientesintoxicados que llegan a los servicios de emergencia. Según Paracelsus (1493-1541), quien seconsideraElPadrede laToxicología:“Todasustanciaes tóxicayningunaesnotóxica.Solo ladosisdeterminaqueunasustanciaseaonotóxica.”En la toxicología estamos hablando de sustancias químicas y toda sustancia química espotencialmentetóxica.NormalmentelassustanciasquedicenNoTóxicasenrealidadsonpocotóxicasolosonagrandescantidades.Lossíndromestóxicosesalgoquesehavenidodesarrollandoenlosúltimos30añosenlatoxicologíaclínicaynosayudanmuchoalahoradeabordarunpacienteconunaintoxicaciónyaqueelproblemadeestasesquesepuedenpresentarcomocualquiercosa;cualquiersignoosíntomaquesepuedeatribuir a múltiples entidades (dolor abdominal, vómitos, alteración del sensorio, convulsiones,disritmias, tremor, depresión respiratoria, hipotermia, hipertermia, hipotensión, bradicardia,taquicardia,fasiculaciones,prurito…)Elcursoclínicoyelpronósticodependenengranmedidadelabordajeinicialenemergencias.Esalgoqueelmédicodebetenerenmenteyaquesinosepiensapuedepasarfácilmentedesapercibidoysertratadocomootracosa.Elejemploclásicoeslaintoxicacióndigitálica:unaseñorade80-86añosquelleva 10 años tomando digoxina pero tiene varias semanas o incluso meses de estar con astenia,adinamia, sin aptito, le cuesta ver y levantarse, empieza con vómitos y diarrea, etc. por lo queconsulta en el servicio de emergencias. Posiblemente lo que le van a poner de diagnóstico es unsíndrome confusional omalestar general, lemandanunmontónexámenesbuscandounproblemainfecciosoometabólicoyeldiagnósticoseretrasahastaunasemanamientrasquealguienpiensaenunaintoxicación.Inclusolepuedenhacerrecetasparaquenolefalteladigoxina.Ejemplo:Pacientefemeninade54añosquerecibecrónicamenteantipsicóticostípicosyluegodeunaconvulsión ledieronÁcidoValpróico.Comoa los5díasdeestarrecibiendoelúltimomedicamentollegaconpalpitacionesysíncope,estabaacostadaydecíaque“seleibalaluz”.Lehicieronunelectroysalióesto:

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InicialmenteseveunEKGalteradoperotieneQRSnormalesyondasT,peroestasseencuentranmuyalejadas.Luegodelasmismascaeunaextrasístolequepuedenprovocartaquicardiasventricularesnosostenidas.Entonces,loquetieneesunSíndromedeQTProlongadoToxicoporlosantipsicóticosyelÁcidoValpróicoqueleestáncausandounadisritmia.Enelmomentoloquemenossepensófueenunaintoxicaciónporloqueselediotratamientoparataquicardiasventriculares:Amiodarona.Perolapaciente, en vez de mejorar, empeoró. Finalmente con un tratamiento indicado resolvió en unashoras.Nosoncuadrosdetodoslosdíasperohayquesaberreconocerlosytenerlosencuentadentrodelagamadeposibilidadesquepuedetenerunpaciente.Engeneral lamayoríade lascausasde intoxicaciónestánenelhogar (detergentes,medicamentos,insecticidasopesticidas…)ysedanyaseanniñosdeformaaccidentaloenocasionesadolescentesyadultos de forma intencional. La mayoría son en niños menores de 6 años y generalmente sonaccidentales por ingestión; depende de lo que tengan a lamano Estas suelen tener pocos efectosclínicos.

85%64%88%76%84%

SeproducenenelhogarEnniñosmenoresde6añosAccidentalesPoringestiónNosufrenefectosclínicosimportantes

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DiferenciasentreNiñosyAdultos:

Causas:

Niños

• Accidentales• Leves(pocoefectoclínico)• Bajamortalidad• >6-8años:Descartarabuso,experimentaciónointentodesuicidio.

Adultos

• Puedenseraccidentales,peromuchassonintencionales(abusorecreativodesustanciassimulacióndesuicidioosuciodio)

• Severas• 85%ameritaninternamiento

• Mayormortalidad

Causasmáscomunesdeexposición

• Productosdelimpiezadelhogar

• Analgésicos:acetaminofen,AINES(anteseralaaspirinaporqueexistíanpastillasde500mg,yano)

• Cosméticosyproductosdelimpiezapersonal

• Plantas(ej.Reinadelanoche)

• Antigripalesyantitusígenos• Hidrocarburos• Fármacosdeaplicacióntópica

• Pesticidas

Causasmáscomunesdemuerte

• Antidepresivos(enespeciallosATD)

• Analgésicos• Sedanteshipnóticos• Drogasrecreativas• Pesticidas(insecticidas,herbicidas,raticidas)

• Alcoholes• Drogascardiovasculares• Antiasmáticos• Anticonvulsivantes

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Rutasdeexposición:

DefinicionesToxicología: cienciaqueestudia las sustancias tóxicas y las alteracionesqueestasprovocanenelhombre, con el fin de prevenir, diagnosticar y tratar sus efectos. La toxicología nació de lafarmacología,perodespuésseintegróalamedicina.Tóxico: sustanciasusceptibledegenerarporunmecanismoquímico,accionesadversosenlossistemasvivos.Entonceselmecanismodeunaintoxicacióndebeserquímico.Veneno:aquellostóxicosqueseempleandeformaintencional(términojurídico).Envenenamiento:intoxicaciónhomicidao suicidaPonzoña:tóxicodeorigenanimalovegetal.Droga:describesustanciasdeabuso(términopopular)sinónimodefármacoomedicamento(anglicismo).Toxicidad:losefectosnocivosqueejercenlassustanciasquímicasenlosseresvivos(pormecanismoquímicosynofísicos)La toxicologíadespuésdeque se separóde la farmacología se empezóa complicar y sedividió endistintasramas.

Ingestión(+frec.)

Lamásfrecuenteeslamásutilizada

Inhalación(vaporesygases)

Dermica

Lapieltieneprotecciónporloquetienequesersustanciasmuy

liposolublesoestarlesionda/erosionada. Lasmucosasnotienenprotección.Elparaquates

hidrosoluble perodepende dequétanconcentradoesté

Mordedura/Picadura

Otras...Cualqeuirotraruta.

Porejemplo,endovenosa.

Ocular

Degases,vaporesysustanciasvolátiles.Puedeserenincendiosantesde

quemarseporCO.

Intoxicarsedeformasistémicaesdifícilperoalgunassustanciasque

caiganenlosojospodríanproducirconjuntivitis

Porejemplomordedurasdeserpientes,algunossíndromestóxicos

asociadoscosasdemaryalgunasarañas

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ClasificaciónEtiológicadelasIntoxicaciones:

Tambiénposeencaracterísticasfisicoquímicas

• Tóxicosgaseosos• Tóxicosvolátiles• Tóxicosorgánicosfijos(Ácidos,Neutros,Básicos)• Tóxicosminerales

ClasificacióndeGosselindelassustanciastoxicas(Seusamuypoco)

• Supertóxicas(menos5mg/Kg)• Extremadamentetóxica(5-50mg/Kg)• Muytóxica(50-500mg/Kg)(pesticidas)• Moderadamentetóxica(0.5-5g/Kg)• Débilmentetóxica(5-15g/Kg)• Prácticamenteatóxica(más15g/Kg)

Tambiénsepuedenclasificarsegúnsumecanismodeacción

Toxicologia

Clínica Analítica Alimentaría Laboral Forense Ecotoxicología

Intoxicaciones

Homicidas(Severas)

Suicidas(Severas)

Toxicomanías(Drogasdeabuso)

Suplicio/eutanásicas Accidentales

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Clasificaciónsegúnsuacción

Lostóxicosaligualquelosfármacosposeentoxicinética(ADME)ytoxidinamia(mecanismodeacciónde los tóxicos). Recordar que la toxicidad se mide con respecto a la cantidad o la dosis quesuministremos. Por ejemploun fármaco funciona a dosis terapéuticas, pero cuando suministramosdosisaltasseconvierteenuntóxico.Ahoracuandonosreferimosalaliberaciónentoxicinética,hablamosdeladisolucióndelasustanciaenelsitiodeabsorción.Porejemplo,cuandosetomaunatabletaconaguaylamismasediluyeenelestómago para luego ser absorbida. Por lo general la mayoría de sustancias se absorben en elintestino.Sepuedenhacercosasparatratardedisminuirlaabsorción:inducirvómito,lavadogástrico,utilizarcarbónactivado,lavadointestinaltotalytodassoncuestionadas.

Celulares

• Genotóxicos(pocoagudas)• ADNreactivos• ADNepigenéticos

• TóxicosMetabólicoscelualres

• Tóxicosdelaestructuracelular(lesióndeorgáno)

Sistémicos

• Tóxicosdelahomeostasis• Otros

Selectivos

• Selectividadorgánica• Selectividadtisular

NoSelectivos

• Cancerígenos• Tóxicodelareproducción

• Irritantes• Asfixiantes• Otros

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Después de que el tóxico se absorbe, debe ser biodisponible, lo que quiere decir que llegue a lacirculaciónsistémica.Unapartesequedaenintestinoyseeliminaporlashecesylaotrapartellegahígado,dondesedaelmetabolismodeprimerpasoyseinactivaunpocoeltóxico.Sinembargo,entoxicologíatenemosunadosisalta,porloqueelmetabolismodeprimerpasosesaturayporlotantonoesunprocesoefectivodeextracciónpresistémicadeltóxico. Seguidamenteeltóxicopuedesufrircirculaciónenterohepática.Primerolostóxicosmásliposolublessonlosquelleganmásalhígado,dóndesemetabolizanproduciendometabolitosmenosliposolubles.Luego,segúnseaelpesomolecular(PM)delosmetabolitosseeliminaránpororinaoporvíabiliar:sisondebajoPM seeliminanpororina (siempre y cuandoel riñónestebueno),mientrasque si losmetabolitostienenunPMmayora300DA(dalton)setienenqueeliminarporvíabiliar. Porlavíabiliarlosmetabolitoslleganalintestino,interactúanconlasbacteriasyluegosevuelvenaabsorber.Deestaformasecompletaelciclodelacirculaciónenterohepática. Lacirculaciónenterohepáticatienemuchatrascendenciaparalostóxicos,pueslosfármacosasufren2-3%decirculaciónenterohepáticasiendoutilizadosendosisfarmacológicas,peroadosistóxicasese2-3%esmayorcantidaddeltóxicopormástiempoenelorganismo. Estopasamuchoconfármacosquealteranelsensoriooquegenerantrastornosdeconducta,comoantihistamínicos,antidepresivos,antipsicóticos,benzodiacepinas,presentándosecuadroscíclicos,deformaque se tieneunpaciente que se duerme, a las horas se despierta y de unpronto a otro seencuentra desorientado y vuelve a dormirse (cuadro denominado coma cíclico), ya que cuando elmedicamento sufre circulación enterohepática, se absorbe de nuevo en el intestino y vuelve apresentarseelefectoenelpaciente. ¿Qué podemos hacer para evitar la circulación enterohepática? Administrar carbón activado, paraimpedirqueaquelloquellegóalintestinoporvíabiliar,seabsorba.

• AbsorciónPulmonar:

Enelcursoveremosalgunossíndromestóxicosporgases.Engeneral,losgasessepuedendividiren2grandesgrupos: 1.Irritantes:Porejemplolosgaseslacrimógenos.Puedengenerarirritaciónenlacarayvíasaéreas,pero tienen laventajadeque lapersonasientenmolestiasynopuede respirarbien,por loquesedesplaza a una zonamejor ventilada y así evitar que el irritante ejerza efectos en los alveólos yproduzcaefectossistémicos.2. Asfixiantes: Por lo general tienen olor, por lo que no se perciben. Ejemplos: el monóxido decarbono y el cianuro. La persona no se da cuenta que los está inhalando y estos gases ocasionanefectossistémicosqueporlogeneralbloqueanelmetabolismocelular.

• Absorcióndérmicaydemucosas.Nosecomentanadaalrespecto.

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Unavezqueelfármacoseabsorbeyesbiodisponible,vienelafasededistribución,dondeeltóxicollegaacirculaciónsistémicaysedistribuyeenlostejidos. Uno de los mayores determinantes de la distribución de una sustancia es el flujo sanguíneo: losórganos más perfundidos se van a exponer a mayor concentración de tóxico y aquellos organosmenorperfundidosrecibenmuchomenostóxico.Ej:lostendonescasinorecibennada,mientrasquelosriñones,elhígado,lospulmonesvanarecibirmuchomástóxicopormediodelacirculación. Unaformasencilladepercibirestacaracterísticadelafarmacocinéticadedistribuciónesmediantelosmodelos:

1. Modelomonocompartimental:Eselmássimple.Asumequeeltóxicosedistribuyeenunsolocompartimentoyqueencualquierpartedelcuerpohayunamismaconcentracióndetóxico.Esunarepresentaciónpocoexactadeloquesucede.

2. Modelo bicompartimental: El tóxico entra y se va a distribuirmuy rápidamente enun

compartimentocentral,queeselplasmay lostejidosquetenganmuchísimaperfusión,en dónde rápido se va a alcanzar una alta concentración. Luego, desde esecompartimento central, la sustancia se va a ir distribuyendo a un compartimentoperiférico,queconsisteentodoslosdemástejidosyórganosdelcuerpo.

Estemodelodeladistribuciónpermitereconocerquesetratadeunprocesoflujo-dependiente. Tenemosademásunavidamediadedistribución,queengeneralsueleserdesegundosaminutos,aunquehaysustanciasquedurandíasendistribuirse.

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Si la sustancia esmuy liposoluble, ¿cuál es el comportamiento del compartimento periférico?Unasustanciamuyliposolubletieneunavolumendedistribuciónmuygrande,puessequedaenlagrasade todoel cuerpoyporendeel compartimentoperiféricoesmuygrande y en cambio tieneunocentralprobablementemuypequeño.

Esto es importante en los tóxicos liposolubles, por que se distribuyen en la grasa y quedan mastiempoenelcuerpo.Segúnelmodelobicompartimental lasustanciaseeliminadelcompartimentocentraldirectamente,yaquelasustanciapormediodelaperfusiónviajaalosriñonesyalhígadoyahíseeliminapororinaoporvíabiliar.Peroenloscasosdondelasustanciaesmuyliposoluble,parasu eliminación debe darse otro fenómeno: el fenómeno de redistribución, en el que se da unequilibriodeconcentraciónentreelcompartimentocentralyelperiférico. En farmacología, cuando damos dosis periódicas o continuas demedicamentos, esperamos que seestablezcaeseequilibriodeconcentraciónenunnivelterapéutico,unequilibrioentreadministraciónyeliminación,peroentoxicologíaloquetenemosesunaintoxicaciónaguda(unaúnicadosisgrande),dondeinicialmentehayunagrancantidaddetóxicoenelcompartimentocentralquedespuéssevaadistribuir al periférico. Luego lo que queda en el compartimento central se va a ir eliminando, yconforme va disminuyendo la concentración en el compartimento central, lo que hay en elcompartimentoperiféricosedevuelvealcentral,estoeslaredistribución. Esteesunbuenmecanismodeeliminación,peroavecespuedeser malodependiendodel tóxico,comosucedeporejemploconlosorganofosforados. Los organofosforados afectan a la acetilcolinesterasa, que es la enzima que metaboliza a laacetilcolina (Ach) en las uniones colinérgicas, y al no haber acción de la acetilcoliesterasa en la

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terminacióncolinérgicahayexcesodeAchysedesarrollaunsíndromecolinérgico,debidoalaaccióndelorganofosforadoenelcompartimentoperiférico.Entoncessetieneunaprimeraoleadadetóxicodondeseeliminóel60%delascolinesterasas,aúnhayun40%bien,peroluegosevaeliminandoelorganofosforado del compartimento central y el tóxico se distribuye de nuevo del compartimentoperiféricohaciaelcompartimentocentral,dandolugaraunasegundaoleadadondesepuedeafectarel15%delascolinesterasasquequedabanbien(del40%quehabíaquedadofuncionalenlaprimeraoleada)yasísucesivamenteendiferentesoleadaspor redistribuciónbicompartimental,setratadeunprocesoquenoesestático.Estoexplicaporquéunpacientepuedeingresarconunaclínica,peroempeorarsucuadroconeltiempo.

3. Modelotricompartimental:Másfisiológicoperomuchomáscomplejo. Luegodeladistribuciónvienelaeliminación.Muchostóxicosseeliminanporelhígado,dóndesufrenun proceso de biotransformación, en el que hay algunas características que diferencian la partefarmacológicadelatoxicológica. Elhígadoutilizaenzimasparabiotransformara las sustancias. Se tienendos fases: la faseunoqueconsisteenreaccionesdeoxidación,hidrólisisydemásylafasedosdóndeseconjugansustancias.Lacinéticaenzimáticasepuededividiren:

• Cinética de orden cero (cinética deMichaelis-Menten o de saturación): Tiene una curva enformade“S”.Entremásdoy lasustanciamássemetaboliza,hastaqueelsistemasesatura.Antesdequeelsistemasesaturelacinéticadeeliminaciónesconstante,loquequieredecirqueseeliminaunacantidadconstantedelasustanciaporunidaddetiempo.

• Cinéticadeprimerorden(cinéticalineal):Dicequelavelocidaddeformacióndelosproductos

aumenta conforme aumenta la concentración del soluto, en este caso del tóxico. Es unacinéticadeeliminaciónnosaturable.

A dosis farmacológicasmuy pocas sustancias tienen cinética de eliminación de orden cero, pero adosis tóxicas sustanciasque en la farmacologíapresentancinéticadeeliminacióndeprimerorden(entremásseledamáselimina)pasanatenercinéticadeeliminacióndeordencero.¿Quétrascendenciatieneesto?Lavidamedia(V1/2)deunasustanciaeseltiemponecesarioparaquelaconcentraciónplasmáticadelmedicamentodisminuyaal50%delaconcentracióninicial.SiunasustanciatieneunaV1/2de12horas,12horasdespuésdequeselatomó,vaatenerlamitadensangreyalas12horassiguientes,lamitad de lamitad y así, hasta las 4-5 vidasmedias dónde ya casi no se tienenada y a las7 vidasmedias ya no se tiene nada→esto pasa con cinética de primer orden. Si en dosis tóxica alcanzócinéticadeeliminacióndeordencero,esasustanciaquesesuponíaqueteníaV1/2de12horas,ahoratieneunavidamediamayor. Elepamin(fenitoína)esunejemplodemedicamentoquetienecinéticadeeliminacióndeordenceroapenas en niveles ligeramente tóxicos. Si alguien se le dan por ejemplo 200mg/noche, alcanzando

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concentraciones plasmáticas terapéuticas de 10-20μg/L y una noche luego de darle la dosisconvulsiona entonces se le aumenta la dosis a 300mg y alcanza concentraciones plasmáticas de15μg/L, pero vuelve a suceder lo mismo y se le aumenta la dosis a 400mg/noche y al otro díaamanececonvértigo,ataxiayselemidenlosnivelesplasmáticosyestánen60μg/L,sevequenohayproporción,setratadeunacinéticadeeliminaciónnolinealodeordencero. En conclusión, hay que tener presente que haymedicamentos que a dosis tóxicas, pasan a tenercinéticadeeliminacióndeordencero.

Aquítenemosrepresentadaslas4fases: ü Absorciónü Picomáximoü Distribución: Delcompartimento centralhacia el compartimentoperiférico.Es laprimeraparte de la curva en laque lasconcentracionesempiezanadescender.ü Eliminación

Manifestacionesclínicasdelasintoxicaciones

Lasmanifestacionesclínicasdelasintoxicacionesdependende:1. Losmecanismosfisiopatológicosatravésdelcualactúanlostóxicos.2. Ladosisabsorbida.3. Lapresenciadecomplicacionesyenfermedadesconcomitantes.

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Engenerallatoxicidaddeórganossevaadarmásenelriñón,enelpulmónyenelhígadoporquetienengranperfusión.

Unmétodogeneralparaelmanejodecualquiertipodeintoxicacióneselsiguiente(realizandolospasosdelaAalaG):

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Estospasospermitenrealizaraccionesoportunasparaevitarlascomplicaciones,porquemuchospacientesintoxicadosnosemuerenporelefectodeltóxico,sinoqueporlascomplicaciones.

Porejemplo,enelcasodeunaintoxicaciónporingestadeunpesticidaorganofosforado,ledaalpacienteunsíndromecolinérgicoynuncaseasegurólavíaaéreatemprana,elpacientevomitaybroncoaspiray7díasdespuéselpacientesaledelaintoxicación,PEROtieneunaneumoníaporbroncoaspiración,haceunshocksépticoyfalleceacausadeésteúltimo.

¿Porquémuereelpacienteintoxicado?Comoyasemencionó,suelenmorirdebidoacomplicacionesquepudieronhabersidoprevenidasotratables.

ComplicacionesRespiratorias-lasmásfrecuentesson:• Obstruccióndelavíaaérea• Broncoaspiraciónysepsis• Parorespiratorio

ComplicacionesdelSNC-

• Depresióndelsensorio,coma• Convulsiones

ComplicacionesCardiovasculares-

• Hipotensión• Hipovolemia• Vasodilatación• Depresiónmiocárdica• Arritmias

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Otrascomplicacionesmenosfrecuentesson: HipoxiaTisular-

• Sustanciasqueinterfierenconeltransportedeoxígenoosuutilización(Ej:monóxidodecarbono,cianuro).

DañoTisularEspecífico-

• Hepatotoxicidad(Ej:acetaminofén)• Nefrotoxicidad• Toxicidadpulmonar

Trauma-Lapersonasetomaundepresordelestadodelaconciencia(Ej:alcohol,benzodiacepinas)sefueamanejar,chocaconeltrenyfalleceporeltrauma. Entonces,cuandonosenfrentamosaunaintoxicaciónagudatenemos2retosquedebenrealizarsesimultáneamente:

1. Diagnosticarlaintoxicación-Hayalgunosintoxicadosquenotraenuncuadrotanclaro,porloquehacereldiagnósticosevuelveunreto.Paraestosedeberealizarunaadecuadahistoriaclínica,examenfísicoexhaustivo,reconocersíndromestóxicosyefectuarlostestdiagnósticosquecorrespondan.

2. Iniciarelmanejogeneraldelaintoxicación-Conelfindeevitarlascomplicaciones,quesonlas

queproducenmásmortalidad(pasosdelaAalaG).ElpuntoGesmuyimportante,yaquehabránsituacionesenlasquenostraeneltóxicoperonosabemosquéesocómomanejarlo,porloquelomássensatoespedirayudaaloscentrosdeintoxicacionesoconsultareninternet.