Tumorimmunológia és környéke

Növekedési faktoroktól való függetlenedésOsztódásgátló faktoroktól való függetlenedés

Apoptózis gátlódása

Elveszett genetikai stabilitás

Angiogenezis indukciójaMetasztázisképzés

Civilizációs betegség? Ames véleménye.

5-6 egymástól független genetikai elváltozás szükséges egymalignus tumor kialakulásához

A FAP génmutációja/elvesztése

RendellenesDNS metiláció

K-RAS mutáció

A P53 funkcióelveszik

További mutációk

A DCC funkcióelveszik

Normálepitél

Hiperproliferálóepitél

Koraiadenoma

Intermedieradenoma

Későiadenoma Karcinoma Metasztázis

A több lépéses tumorigenezis legjobban ismert példája:familiáris polipózis

Genetikai instabilitásuk miatt a tumorok további “neutrális”mutációkat gyűjthetnek be

Microarray technikával kimutatható, hogy a tumorok génjeinekkifejeződése igen nagy százalékban megváltozik

Merlo et al. Nature Reviews Cancer advance online publication;published online 16 November 2006 | doi:10.1038/nrc2013

Egy (viszonylag) új koncepció: tumor őssejtek (tumor stem cells)

I. A tumorok potenciális antigéneket hordoznak

II. A tumorok nem viselkednek immunogénként

III. A tumorok immunogénné tehetőek

Immune surveillance

Immunszupprimált betegekben gyakoribbakká válnak:•a bőr tumorai•a vérképzőrendszer tumorai:•limfomák és leukémiák

a vérképzőrendszer “különleges”autoimmunitás és leukémia

Egy ellenvélemény: immunszupprimált betegekben(és immundeficiens egerekben) csak egyes tumorokválnak gyakoribbá.Létezik egyáltalán immune surveillance?

A virus-indukálta tumorok virális antigéneket hordoznak, amelyeka humorális és a celluláris immunválasz célpontjai lehetnek

HPV, HBV, HCV, KSHV, EBV, HTLV-1

A tumorokban endogén retrovírusok is aktiválódhatnak

HERV-K

Szövet-specifikus differenciálódási antigének:tirozináz, TRP-1, TRP-2 (melanoma)

CEA (karcinoembrionális antigén)

Tumor-here (embrionális) antigénekMAGE, BAGE, GAGE család (melanoma)

NY-ESO-1 (melanoma)RAGE (vesekarcinoma)

Sejteflszíni antigénjeiken keresztül a tumorok támadhatóakellenanyagokkal, önmagukban vagy „felfegyverezve”

A tumorantigének tolerogén kontextusban prezentálódnak

A tumorok elveszíthetik antigénjeiket/MHC molekuláikat

A tumorok immunszuppresszív mediátorokat termelhetnek

A tumorok szuppresszor sejteket generálnak

Létezik egyáltalán tumorellenes immunválasz?Érvek pro és kontra...

A tumorimmunológia első számú modellje: a melanoma

Tumorsejt-vonalstabilizálása

T sejt-vonal kialakítása tumorsejtekkel történő stimulálással

T sejt proliferáció, citotoxicitás vagy citokin-termelés jelzi a keresett antigént hordozó plazmidot

cDNS génbank MHC-azonos targetsejtek(pl. fibroblasztok) transzformálásaa génbankkal

stimulálás

Tumorantigének meghatározása tumorspecifikus T sejt-vonalak felhasználásával

TRP1 tumorantigén peptiddel és vagy irradiált tumorsejtekkel vakcinált egerek B16 melanoma-specifikus citotoxicitása in vitro restimuláció után

NKMHC-I KIR

KAR

inhibition

CTLMHC-I TcR

killing

CTLTcR

NKKIR

KAR

killing

Tumor immunosurveillance: pro

Tumor immunosurveillance: contra

Bone marrow

MSC T NK

tumorendotél

és mátrix

TREG DC/MF DC/MF

Ennek ellenére az immunrendszerrávehető tumorok megtámadására

Egy kis SCI-FI: terápiás tumorvakcinák fejlesztése

A legtöbb citokin (talán a TGF-béta kivételével)a vele transzformált tumorok rejekcióját okozza.Egyesek specifikus tumorellenes immunválaszt isindukálnak.

Sipuleucel-T (Provenge)

Autologous blood dendritic cells exposed to GM-CSF fused to prostatic-acid phosphatase (PAP).

The vaccine may stimulate an antitumor T-cell response against tumor cells expressing PAP.

Antigenics’ Oncophage:

HSP-peptide complexes derived from a patient’s tumor.

Extracellular HSPs send a danger signal to the immune system via the CD91 receptor on antigen-presenting cells

(APCs).

Stimuvax® (BLP25 liposome vaccine) in Phase 3 Trial

MUC1 is a protein over expressed on lung cancer, breast cancer, prostate cancer and colorectal cancer

CDX-110

EGFRvIII, a functional variant of the epidermal growth factor receptor (EGFR) present on malignant glioblastoma and some other tumors, but not in normal tissues.

EGFRvIII is a transforming oncogene that can directly contribute to the cancer cell growth.

GRNVAC1

Dendritic cells pulsed with RNA for the protein component of telomerase and a portion of a lysosomal targeting signal.

GRNVAC1 is injected into the patient's skin.

PROSTVAC™

Two different Poxviruses encoding prostate specific antigen (PSA) plus three immune enhancing co-stimulatory molecules, B7.1, ICAM-1, and Lfa-3 (TRICOM).

Vaccinia-PSA-TRICOM is replication competent for immune priming.

Fowlpox-PSA-TRICOM, a non-replicating virus forrepetitive immune boosting.

BiovaxIDAnti-idiotypic vaccine against IgG producing B cell tumorsbased on in vitro produced immunoglobulin conjugates

NeuVax™ (E75)

A small peptide (E75) derived from HER2/neu, a protein expressed by tumors.

The AC Vaccine technology

Cancer cells are treated with dinitrophenyl (DNP)(„hapteneized”).

Haptenized cells induce response against the original tumor.

The immunity is tested by DTH, the results of which correlate with 5-year survival.

És egy huszárvágás: T sejt receptorral transzformált autológ T sejtek

További terápiás lehetőségek, nem science fiction:

A tumort okozó mikroorganizmus eltávolítása (Helicobacter)

Vakcinálás onkogén vírusok ellen (pl. HBV, HCV, HPV 16)

Támadás a tumor nem malignus komponensei ellen:

Anti-angiogenetikus terápia

A tumor stroma/a tumor-infiltráló makrofágok befolyásolása