UNIVERZITET U BEOGRADU

FAKULTET VETERINARSKE MEDICINE

Katedra za hirurgiju, ortopediju i oftalmologiju

TUMORI KOSTNOG TKIVA

Diplomski rad

Oliver Stevanović

Beograd, 2013.

UNIVERZITET U BEOGRADU

FAKULTET VETERINARSKE MEDICINE

Katedra za hirurgiju, ortopediju i oftalmologiju

TUMORI KOSTNOG TKIVA

Diplomski rad

Oliver Stevanović

Beograd, 2013.

UNIVERZITET U BEOGRADU

FAKULTET VETERINARSKE MEDICINE

Katedra za hirurgiju, ortopediju i oftalmologiju

MENTOR:

Dr Jugoslav Vasić, redovni profesor

ĈLANOVI KOMISIJE:

Dr Jugoslav Vasić, redovni profesor

Dr Nikola Krstić, redovni profesor

Dr Darko Marinković, docent

KRATAK SADRŽAJ

Neoplastiĉne bolesti su zdrastveni problem ĉoveka i ţivotinja. U ovom

radu su prikazani podaci o uĉestalosti, patologiji, terapiji i prognozi.

tumora kostnog tkiva kod ţivotinja. Tumori kostnog tkiva se reĊe javljaju

od tumora koţe, mleĉne ţlezde, digestivnog sistema, tako da postoji

mnogo manje literaturnih podataka o ovim tumorima koji su dostupna

veterinarima. Zastupljenost tumora kostnog tkiva iznosi oko 5% svih

tumora. Maligni tumori se ĉešće javljaju od benignih tumora kostiju.

Radiološka analiza predstavlja metodu izbora prilikom dijagnoze ovih

tumora, ali se ona potvrĊuje histopatološkim metodama dijagnostike.

Terapija zavisi od tipa tumora, lokalizacije i progresije. Uglavnom se

svodi na hirurške tehnike koje se dopunjuju hemioterapijom i

radioterapijom. Pošto su kod ţivotinja ĉešći maligni tumori, prognoza

bolesti je najĉešće loša.

Ključne reči: tumori kostnog tkiva, ţivotinje, dijagnoza

SUMMARY

Neoplastic diseases are a health problem of humans and animals. This

paper presents the data about prevalence, pathology, therapy and

prognosis of bone tissue tumors in animals. Tumors of bone tissue are

less common tumors of the skin, mammary gland, digestive system

tumors. So there is much less literature reports about these tumors, which

are available to veterinarians. Prevalence of tumor bone tissue is

approximately 5% of all tumors. Malignant tumors are more common

then benign bone tumors. Radiographic analysis is the method of choice

in the diagnosis of these tumors, but it is necessary to be confirmed by

histopathological diagnostic methods. Treatment depends on the tumor

type, location and tumor progression. Basically, therapy is reduced to

surgical techniques that is complemented with chemotherapy and

radiotherapy. In animals are more common malignant tumors, and

because of that prognosis is usually poor.

Keywords: tumors of the bone tissue, the animals, the diagnosis

SADRŽAJ

UVOD.......................................................................................................................1

1. HISTOLOŠKA ORGANIZACIJA KOSTNOG TKIVA...................................2

2. POJAVLJIVANJE I ETIOLOGIJA TUMORA KOSTNOG TKIVA……...…6

3. DIJAGNOSTIKA TUMORA KOSTNOG TKIVA………………….…...…..10

4. KLASIFIKACIJA TUMORA KOSTNOG TKIVA …......…............…..…....14

5. MALIGNI TUMORI KOSTNOG TKIVA…………………………………...17

6. BENIGNI TUMORI KOSTNOG TKIVA………......…………...…...............26

7. TUMORU SLIĈNE LEZIJE.………………………………..………………..28

8. ZAKLJUĈCI.....................................................................................................29

9. LITERATURA…………...…………….……………….…………………….30

1

UVOD

Neoplastiĉne bolesti su zdrastveni problem ĉoveka, ali i ţivotinja.

Naţalost, uĉestalost neoplazmi kod ţivotinja raste, što je posebno

primetno kod pasa i maĉaka. Jedan od razloga što se veterinarska

onkologija bavi uglavnom ljubimcima je u tome što psi i maĉke imaju

duţi ţivotni vek od ekonomskih ţivotinja. U prilog ovome govori

ĉinjenica pas i maĉka imaju sa ĉovekom veliku socijalno-psihološku

povezanost, tako da su ove ţivotinje za vlasnike postale nešto više od

ljubimaca.

Neoplazme su najĉešĉi uzrok smrti pasa i maĉaka (Withrow, 2007), a

samim tim ovo je najveći razlog zbog ĉega se u prethodnih nekoliko

godina razvila veterinarska onkologija. U literaturi se nalazi mnogo više

radova iz fundamentalne onkogeneze, nego iz klasiĉne onkologije što je

veterinarima-kliniĉarima od manje koristi. Dostignuća i zakljuĉci takvih

studija se retko mogu praktiĉno primeniti.

Tumori kostnog tkiva se reĊe javljaju od tumora koţe, mleĉne ţlezde,

digestivnog sistema itd., tako da postoji mnogo manje literaturnih

podataka o ovim tumorima koja su dostupna veterinarima. Uprkos

ovome, prognoza oboljelih ţivotinja kod kojih je dijagnostikovan neki

maligni tumor kostiju je skoro uvek loša. U Srbiji ne postoji podaci o

zastupljenosti i biologiji tumora kostnog tkiva kod ţivotinja. Prethodnih

godina se poklanja veća paţnja tumorima muških i ţenskih genitalnih

organa (Marinković i sar. 2006), tumorima koţe (Aleksić- Kovaĉević i

sar. 2005; Stevanović i sar. 2013), hematopoetskim tumorima (Aleksić-

Kovaĉević i Jelesijević, 2001) i tumorima mleĉne ţlezde (Jelesijević i

sar. 2003; Magaš i sar. 2007; Stevanović i sar. 2013). Ovo ukazuje da se

relativno retko dijagnostikuju tumori kostiju kod ţivotinja u Srbiji.

Cilj ovog rada da se pregledno prikaţu najnoviji podaci raširenosti,

patologiji i terapiji tumora kostnog tkiva i naglasi znaĉaj i mogućnosti

pravilne dijagnoze ovih onkoloških oboljenja kod ţivotinja.

2

1 HISTOLOŠKA ORGANIZACIJA KOSTNOG TKIVA

Kosti predstavlaju organe skeletnog sistema i u njihovoj izgradnji, pored

kostnog tkiva, u manjoj meri uĉestvuju i druga tkiva: epitelno tkivo,

glatko mišićno tkivo i nervno tkivo (Bumbaširević, 2005). Osnovna uloga

kosti je u izgradnji skeleta koji pruţa potporu i omogućava odrţavanje

telesnog oblika i kretanje, štiti vitalne organe u kranijumu i grudnoj

duplji i kostnu srţ smeštenu u kostima. TakoĊe, kosti su metaboliĉki

aktivni organi, jer predstavljaju depo kalcijuma, fosfora i drugih

minerala. Na osnovu oblika sve kosti u organizmu ţivotinja su podeljene

na: duge, kratke, nepravilne i ploĉaste. U svakoj od navedenih kostiju se

nalazi specifiĉan vid histološke organizacije tkiva koji ovim kostima daje

posebne morfološke osobine. Pored toga skelet koga grade kosti moţemo

da podelimo na aksijalni (kiĉmeni stub) i apendikularni (kosti

ekstremiteta).

Kostno tkivo je specijalizovano vezivno tkivo koje se sastoji od kostnih

ćelija i ekstracelularnog matriksa.

1.1 Klasifikacija kostnog tkiva

Pre svega, kostno tkivo se deli na zrelo (sekundarna ili lamelarna kost) i

nezrelo (fibrozna ili primarna kost). Kod lamelarne kosti, koja predstavlja

zreo oblik kostnog tkiva, mineralizovani matriks se sastoji od kostnih

listića – lamela, u kojima su kolagena vlakna matriksa rasporeĊena u

paralelne snopove. Kod fibrozne kosti vanćelijski matriks je nepravilnog

izgleda pošto su kolagena vlakna meĊusobno isprepletana. Fibrozna kost

se sreće u toku osteogeneze, a lamelarna kost je zamenjuje u fazi rasta

ţivotinje.

Kostno tkivo lamelarne kosti se pojavljuje u dva osnovna oblika:

kompakta (kortikalna) kost i spongioza (trabekularna) kost. Kompakta se

nalazi na površini kostiju i predstavlja gusto, solidno kostno tkivo

proţeto mikroskopski vidljivim kanalićima. Spongioza se sastoji od

kostnih gredica i ploĉica rasporeĊenih u vidu sunĊeraste mase sa brojnim

šupljinama u kojima je smeštena kostna srţ ili druga meka tkiva.

3

1.2 Histološka graĊa kortikalne kosti

Osnovna odlika kortikalne kosti je matriks, koji je u vidu pravilnih

kostnih ploĉica, lamela, promera 3-7 µm. Na periferiji, ispod periosta,

nalazi se sistem paralelno postavljenih lamela koji prati spoljašnju

površinu kosti i naziva se spoljašnji cirkumferentni sistem lamela. Sliĉno

ovome, uz unutrašnju granicu kompakte prema medularnom kanalu

nalazi se unutrašnji cirkumferentni sistem lamela. Najzastupljeniji sistem

lamela u kompakti je Haversov sistem lamela, koji se sastoji od

koncentriĉno postavljenih lamela oko Haversovog kanala u kome se

nalaze krvni kapilari, nervna vlakna i ćelije. Haversovi kanali su paralelni

sa duţom osovinom kosti i meĊusobno su ograniĉeni cementnom linijom.

Ceo sistem lamela ograniĉen jednom cementnom linijom, debljine 1-2

µm, ĉini osnovnu morfološku jedinicu kortikalne kosti koja se naziva

osteon. Pored toga, prateći koncetriĉan raspored lamela u Haversovom

sistemu zapaţaju se male šupljine, lakune u kojima su smešteni osteociti.

Od lakuna se pruţaju mali kanalići (canaliculi ossei) koji povezuju

lakune sa Haversovim kanalom. Putem ovih kanala se vrši izmena

hranjivih materija i gasova izmeĊu osteocita i kapilara u Haversovom

kanalu. IzmeĊu osteona nalaze se intersticijalne lamele, koje

predstavljaju angularne fragmente prethodnih osteona, jer je poznato da

se u kostima vrši stalno proces remodeliranja kosti pri ĉemu nastaju novi

osteoni. Haversovi kanali su povezani sa periostom i medularnim

kanalom pomoću kosih kanala koji su još poznati kao Folkmanovi kanali.

Periost (periosteum) predstavlja vezivno tkivnu strukturu koja oblaţe

kost sa spoljašnje strane i pripaja se za nju putem penetrirajućih snopova

kolagenih vlakana, nazvanih Šarpejeva vlakna. Sastoji se od spoljašnjeg

sloja koga ĉine nepravilno gusto vezivo tkivo i unutrašnjeg dela

(cambium) koji je rastresitije graĊe, više vaskularizovan i celularan.

Periost nedostaje na mestu pripoja tetiva i na površini prekrivenom

zglobnom hrskavicom.

4

1.3 Histološka graĊa spongiozne kosti

Spongiozna kost se sastoji od kostnih gredica, trabekula koje su

meĊusobno povezane, a izmeĊu kojih se nalaze šupljine ispunjene

kostnom srţi. Matriks se sastoji od lamela koje su rasporeĊene u vidu tzv.

trabekularnih paketa meĊusobno odvojenim cementnim linijama.

Površina trabekula je prekrivena endostom (endosteum).

1.4 Ćelije kostnog tkiva

Kostno tkivo ĉine sledeći tipovi ćelija: osteoprogenitorne ćelije,

osteoblasti, osteociti i osteklasti. Osteoprogenitorne ćelije se nalaze u

unutrašnjem - celularnom sloju periosta tako da oblaţu Haversove kanale

i endosteum. Potiĉu od mezenhimske matiĉne ćelije i imaju sposobnost

diferencijacije u osteoblaste.Osteoblasti su jasno polarizovane ćelije koje

se nalaze na kostnim površinama koje prekrivaju u grupama, a imaju

kockast ili nisko prizmatiĉan oblik. Imaju ulogu u sintezi praktiĉno svih

organskih komponenti kostnog matriksa, ukljuĉujući molekule kolagena,

nekolagenih proteina i proteoglikana. Osteoblasti luĉe osteoid koji

naknadno mineralizuje. Osteociti su zrele kostne ćelije koje nastaju od

osteoblasta kada se ovi, deponujući matriks, potpuno okruţe sa njim.

Pravilno su rasporeĊeni u mineralizovanom matriksu, smešteni u lakune.

Osteoklasti su ćelije koje nastaju fuzijom mononukleusnih progenitora

monocitno – makrofagne ćelijske loze. Njihova funkcija je u resorpciji

kosti, pa tako sa osteoblastima imaju centralnu ulogu u stvaranju skeleta i

regulisanju mase kosti, remodeliranju kosti nakon frakture, regenaraciji

kostnog tkiva itd.

1.5 Vanćelijski matriks kostnog tkiva

Matriks zrele kosti deponovan je u obliku lamela koje sa sastoje od

organskog dela u kome su u vidu kristala organizovane mineralne

materije. Neorganske materije saĉinjavaju oko 65% mase sveţe kosti,

organska nešto više od 20%, dok oko 10% mase ĉini voda. Organski deo

matriksa (osteoid) ĉini najvećim delom kolagen (90%) prisutan u vidu

vlakana i manjeg dela iz razliĉitih glikoproteina, proteoglikana i lipida

5

koji ĉine amorfnu komponentu matriksa ili osnovnu supstancu. U

osnovnoj supstanci najzastupljeniji je mali protein, osteokalcin koji je

specifiĉan za kost i ĉini 1-2% ukupne mase proteina.

Neorganski deo matriksa sastoji se od kristala sliĉnih hidroksiapatitu,

samo što se za razliku od ĉistog hidroksiapatita, u kostnim kristalima

nalaze pored kalcijuma i fosfata nalaze karbonati, natrijum citrat,

magnezijum, u manjoj meri fluoridi, kao i veliki broj dvovalentnih

katjona. Kristali hidroksiapatita se nalaze vezani za kolagena vlakna, ĉije

je prisustvo nephodno i za sam proces mineralizacije. Imaju oblik

ljuspica, iglica ili ploĉica duţine do 10 mm.

1.6 Vaskularizacija kosti

Duge kostu su vaskularizovane na tri naĉina, putem nutritivnih krvnih

sudova, metafizno – epifizne vaskularne mreţe i periostalne mreţe.

Nutritivne arterije predstavljaju grane glavnih arterija sistemske

cirkulacije. Ulaze u kost kroz dijafizni korteks putem nutritivnih otvora

gde dospevaju do medularnog kanala. Periostealni arterijski sistem potiĉe

od većih krvnih sudova koji takoĊe ishranjuju mišiće koji okruţuju kost.

U odreĊenim anatomskim regionima, gde nema mišićnih pripoja postoji

znatno smanjena periostelna vaskularna mreţa. Epifize i metafize kostiju

ishranjuju epifizne i metafizne arteriole koje se granaju iz periostealne

vaskularne mreţe.

6

2 POJAVLJIVANJE I ETIOLOGIJA TUMORA KOSTNOG

TKIVA

2.1 Pojavljivanje tumora kostnog tkiva

Tumori kostnog tkiva su retki kod ţivotinja i prvenstveno se javljaju kod

pasa i maĉaka, ali su dijagnostikovani i kod ostalih ţivotinja. U populaciji

pasa i maĉaka neoplazme kostiju se javljaju oko 5% od svih tumora

(Morris i Dobson, 2001).

MeĊutim, taĉna uĉestalost tumora kostiju je nepoznata i razlikuje se u

zavisnosti od studije i istraţivanja. Tako npr. u nedavnom istraţivanju je

utvrĊeno da se tumori kostiju i zglobova javlaju u 2,23% sluĉajeva od

svih tumora dijagnostikovanih kod pasa (Šoštarić – Zuckerman i sar.

2013). Velikim istraţivanjem, koje je obuhvatilo pojavljivanje i

zastupljenost pojedinih tipova tumora kod pasa je dokazano da se tumori

kostnog tkiva javljaju u 0,94% sluĉajeva (Gamlem i sar. 2008). S druge

strane ostali autori izveštavaju da je zastupljenost tumora kostiju pasa

iznosila 3,6% (Merlo i sar. 2008). Postoje odreĊena odstupanja u vezi sa

procentualnom zastupljenosti tumora kostnog tkiva u zavisnosti od mesta

i vremena kad je istraţivanje izvedeno. MeĊutim, većina istraţivanja koja

su prouĉavala pojavljivanje i zastupljenost ovih tumora su vršena na

psima, reĊe na drugim ţivotinjama kod kojih su neoplazme kostiju još

reĊe (Morris i Dobson, 2001).

Zabeleţeno da prevalenca tumora kostnog tkiva kod maĉaka iznosi

2,43% (Shida i sar. 2010). Dorn i sar. (1968) tvrde da incidenca tumora

kostnog tkiva iznosi 4,9 sluĉaja na 100000 maĉaka po godini.

Pored toga vaţno je napomenuti da su kostni tumori opisani kod konja,

goveda, ovaca i svinja, tako da se u literaturi uglavnom opisuju u formi

prikaza sluĉaja (Williamson i Byrne, 2006; Prins i sar. 2012; Bush i sar.

2007).

7

2.2 Etiologija tumora kostnog tkiva

Etiologija tumora kostnog tkiva je nepoznata. MeĊutim, neki od faktora

koji mogu da imaju ulogu nastanku i patogenezi kostnih tumora su

opisani. S obzirom da je osteosarkom najzastupljeniji tumor kostiju, sva

nova zapaţanja o etiologiji tumora kostnog tkiva su upravo vezana za

njega. Postojale su predpostavke da virus moţe da izazove neke maligne

tumore kostiju, ali to nikad nije potvrĊeno (Owen, 1969). Uglavnom

danas postoji mišljenje da se etiologija ovih neoplazme zasniva na

fiziĉkim i molekularno-genetiĉkim faktorima.

Teorija fiziĉkih faktora je se zasniva na jednostavnim zapaţanjima da se

neki od kostnih tumora (osteosarkomi) pojavljuju na kostima koje su

najviše opterećene masom tela i kod kojih dolazi do kasnog srastanja

epifiza. Pored toga ovoj teoriji ide u prilog da se ovi tumori javljaju

uglavnom kod velikih rasa pasa i na mestima gde je došlo do mehaniĉkih

mikrolezija kosti. Primarni maligni tumori kostiju imaju predispoziciju da

se javljaju na meta-epifiznim regionima dugih kostiju skeleta (distalni

radius, proksimalni humerus, distalni femur i sl.). TakoĊe, je zapaţeno da

se navedeni tumori javljaju ĉešće na kostima prednjih ekstremiteta. Brz

rast dugih kostiju kod mladih ţivotinja i stres kostiju koji nastaje usled

teţine vode do mikrofraktura su vaţni implicitni faktori za nastanak

kostnih tumora. Npr. osteosarkom pasa se dovodio u vezu sa zarastanjem

fraktura, hroniĉnim osteomijelitisom, kostnim infarktima, jonizujućem

zraĉenjem, osteohondritis dissecans – om, artroplastijom i malignom

transformacijom kostnih cista (Gellasch i sar 2002).

Teorija molekularno-genetiĉkih faktora je danas prihvaćena. Molekularna

biologija, odnosno nauka o kancerogenezi je oblast eksperimentalnog i

laboratorijskog rada koja je dokazala faktore koji imaju kljuĉnu ulogu u

razvoju i nastanku nekih tumora kostnog tkiva. Alteracije na Rb i p53

genu, koji predstavlaju tumor supresorske gene, oĉigledno vode do

nastanka osteosarkoma kod pasa (Araki i sar. 1991; Strauss i sar. 1992).

TakoĊe, promene u signalnoj transdukciji faktora rasta, citokina i

hormona imaju ulogu u patogenezi kostnih tumora. Studije koje su

ispitivale ekspresiju IGF -1 (insulin growth factor), njegovog receptora

8

IGF- 1 R i HGF- a (hepatocyte growth factor) na ćelijske kulture

osteosarkoma pasa su pokazale da navedeni citokini daju doprinos u

formiranju malignog fenotipa tumora (MacEwen i sar. 2004).

Prekomerna ekspresija erbB-2, protoonkogena koji kodira HER- 2

(growth factor receptor 2), ima ulogu u malignoj transformaciji pojedinih

ćelija kosti (Flint i sar. 2004). Drugi vaţan tumor supresor – PTEN je

takoĊe mutirao u linijama ćelija osteosarkoma pasa i samim tim ima

vaţnu ulogu u patogenezi bolesti (Levine i sar. 2002). Izraţena ekspresija

tirozin kinaze je zabeleţena kod mastocitoma pasa, ali nije potvrĊena kod

kostnih tumora.

Vaţnu ulogu u kancerogenezi imaju i enzimski sistemi ciklooksigenaza

koji su vaţni faktori u nastanku medijatora prostaglandina, prostanoida,

tromboksana i sl. Ekspresija ciklooksigenaze – 2 (COX-2) je u ćelijama

osteosarkoma pasa moţe biti jedan od predikcionih faktora tumora

(Mullins i sar. 2004). Izvršene su studije koje ispituju koncentacije

faktora angiogeneze kod ţivotinja sa tumorima kostiju. Vaskularno –

endotelijalni faktor rasta (VEGF) je bio povećan u serumu koda pasa kod

kojih je dijagnostikovan osteosarkom, dok su tragovi angiostatina

(inhibitora angiogeneze) naĊeni u urinu pasa sa primarnim malignim

tumorima kostiju (Wergin i sar. 2004; Pirie – Shepherd i sar. 2002).

Tumorska progresija i rast su direktno povezani sa ćelijskom

proliferacijom i apoptozom. Trenutno praktiĉni znaĉaj za patologa imaju

tzv. faktori proliferacije koji su ukljuĉeni u predikciji rasta i

metastaziranja neoplazmi, kao i u predikciji kliniĉkog ishoda kod

obolelih ţivotinja. Faktor proliferacije Ki - 67 se dokazuje

imunohistohemijskim metodama je izraţeniji na ćelijama osteosarkoma

nego hondrosarkoma pasa (Ohta i sar. 2004). Svi molekularno-genetiĉki

faktori koji su povezani sa nastankom i progresijom malignih tumora

kostiju (osteosarkom) kod pasa su prikazani u tabeli 1.

9

Tabela 1: Molekularno-genetiĉki faktori koji su povezani sa nastankom i

progresijom malignih tumora kostiju pasa

Na kraju ovog izlaganja vaţno je napomenuti da proliferacija i apoptoza

tumorskih ćelija osteosarkoma moţe biti modifikovana in vitro i in vivo

uslovima. Ashton i sar. (2005) su dokazali da apoptoza, diferencijacija i

inhibicija rasta tumorskih ćelija moţe biti modifikovana bifosfonatima

(zolendronat) tako što se oni vezuju za receptor retionske kiseline (RAR).

Ovo zapaţanje pokazuje da se bifosfonati mogu koristiti kao

hemioterapeutska sredstva protiv kostnih tumora u budućnosti.

Faktor Komentar

p53 Mutiran u mnogim sluĉajevima

IGF-1/IGF-1R Doprinosi malignom fenotipu

HGF/c-met Doprinosu malignom fenotipu

erbB-2/HER-2 Prekomerno ispoljen u tumorskim

ćelijama

PTEN Mutiran u tumorskim ćelijama

Sis/PDGF Prekomerno ispoljen u tumorskim

ćelijama

Matriks metaloproteinaze Prekomerno ispoljen u tumorskim

ćelijama

Ezrin Protein membrane koji povezan sa

metastatskim fenotipom

ostesarkoma

COX-2 Neregulisana ekspresija

Angiogeni faktori rasta VEGF povećan u serumu,

angiostatin u urinu obolelih pasa

Telomeraza reverzni

transkriptaza gen

Neregulisan u tumorskim ćelijama

10

3 DIJAGNOSTIKA TUMORA KOSTNOG TKIVA

Suština veterinarske onkologije je u taĉnoj dijagnozi bolesti. Prilikom

dijagnoze kostnih neoplazmi treba krenuti od anamneze bolesti, preko

kliniĉkog i laboratorijskog pregleda, imidţing tehnika, pa sve do konaĉne

dijagnoze. Na osnovu taĉne dijagnoze kliniĉar ili hirurg moţe da primeni

adekvatne terapijske postupke, a samim tim mogu dati prognozu bolesti.

Pošto su uglavnom tumori kostnog tkiva više problematika male kliniĉke

prakse, tako da će se u ovom delu o dijagnostici kostnih tumora više

posvetiti paţnja kostnim tumorima kod pasa i maĉaka.

3.1 Istorija bolesti i kliniĉka slika

Psi i maĉke sa primarnim tumorima apendikularnog skeleta uglavnom

pokazuju znakove hromosti ili su dovedeni kod veterinara zbog

lokalizovanog otoka na ekstremitetima. S druge strane ţivotinje kod kojih

je tumor lokalizovan na aksijalnom skeletu imaju jak bol, odbijaju hranu

ili šetnju. Kod tumora na kostima glave primetna je facijalna asimetrija i

deformacija kao i hiperestezija sa ili bez neuroloških abnormalnosti.

Sistemski znaci slabosti (temperatura, kaheksija) su retki. Kliniĉki tok

moţe biti akutan, hroniĉan ili progresivan. Tumori koji su lokalizovani na

kiĉmenom stubu mogu da izazovu paralizu, dok su respiratorni simptomi

retki i uglavnom su povezani plućnim metastazama.

3.2 Hematološka i biohemijska dijagnostika

Ne uoĉavaju se veće abnormalnosti u hematološkim i biohemijskim

parametrima pasa i maĉaka kod kojih je dijagnostikovan neki od

primarnih malignih tumora kostiju. Preoperativno je zabeleţen porast

alkalne fosfataze (AP) u serumu oboljelih ţivotinja. Povećana ukupna

AP, kao i izoennzim AP koji potiĉe iz kostiju je u direktnoj korelaciji sa

lošom prognozom. Pored toga, u serumu je zabeleţena smanjena

koncentacija gvoţĊa, cinka i hroma, dok je povećan nivo feritina

(Kazmierski i sar. 2001).

11

3.3 Radiološka dijagnostika

Radiološka dijagnostika predstavlja nezaobilaznu proceduru u

dijagnostici neoplastiĉnih procesa lokalizovanih na kostima. Dijagnoza

neoplazni kostnog tkiva zahteva veliko iskustvo radiologa i paţlivo

razmatranje rendenograma, CT snimaka. Obzirom da su tumori kosti

podeljeni na maligne i benigne, tako će i radiološki nalaz zavisiti od

bioloških karakteristika tumora. Najĉešća rendgenološka promena tumora

kostiju je destrukcija kosti ili osteoliza. Kod benignih tumora slika

osteolize je jasna, a sam deformitet kosti ĉak izostaje. Intaktna senka

kortikalisa oblaţe primarni tumor. Kod malignih tumora je prisutna

destrukcija kortikalisa. Diferencijacija izmeĊu malignih i benignih

tumora ne predstavlja problem za radiologa. U rendgenološkoj dijagnozi

predstavlja veći izazov razlikovanje malignh procesa kosti od

osteomijelitisa, hipertrofiĉne pulmonalne osteopatije, traume kosti itd.

Stvaraje ranih periostealnih naslaga ja karaktetistika mnogih

proliferativnih, inflamatornih, pa i neoplastiĉnih procesa na kostima.

Maligniteti se brţe šire i postoji demarkaciona linija izmeĊu zdravog i

bolesnog tkiva (Šehić i Butković, 1990). Radiološka dijagnostika mora

dati sledeće informacije:da li je lezija monostotiĉna ili poliostotiĉna, o

lokalizaciji lezije (epifizna, metafizna, intramedularna, periostealna), o

prirodi lezije (fokalna, multifokalna, litiĉna, proliferativna), o gustini

kostne mase, o odgovoru kosnog tkiva na tumor, o promeni kortikalisa,

reakciji susednog mekog tkiva ili zgloba. Prilikom rendegenografije

samih kostiju, potrebno je uraditi rendgenografiju toraksa, da bi se

eventualno iskljuĉile metastaze primarnog malignog tumora.

Kompjuterizovana tomografija je takoĊe indikovana i preporuĉena za

pregled toraksa. CT je predstavlja sofisticiraniju metodu od

konvencionalne rendgenografije, jer moţe lakše da otkrije manje

neoplastiĉne lezije koje su metastazirale na pluća.

Scintigrafija moţe pomoći prilikom utvrĊivanja multifokalnih kostnih

neoplastiĉnih lezija. Ova metoda je indikovana kod dijagnoze multipnog

mijeloma kostiju.

12

Ultrazvuĉna dijagnostika se koristi prilikom korišćenja FNA (fine needle

aspiration) tehnike za uzorkovanje kostnih tumora. Naime, ultrazvuk

moţe da vizuelizuje osteolitiĉnu kostnu masu i samim ti olakša sam

proces uzorkovanja.

Slika 1: A. CT snimak toraksa sa detektovanim plućnim metastazama. B.

Rendgenogram proksimalnog femura psa sa osteosarkomom. Zapaziti: a)

Goldmanov trougao (elevacija periosta);b) destrukcija kortikalisa; c)

gubitak trabekularne graĊe; d) progresija tumora u meko tkivo – obrazac

„sunĉevih zraka“;

3.4 Makroskopska, citološka i histopatološka dijagnostika

Prilikom makroskopskog opisa tumora mora se obraditi paţnja na oblik,

veliĉinu, boju i izgled na preseku neoplastiĉne mase. Makroskopske

osobine tumora kostiju zavise od tipa i prirode tumora. Maligni tumori

imaju tendenciju brzog rasta i uglavno su nepravilno oblika sa

tendencijom da infiltruju zdravo tkivo. Uz to moţemo da zapazimo

mnoge sekundarne alteracije u vidu nekroze, hemoragija i sl. Kod

benignih tumora slika je drugaĉija, to su uglavnom spororastuće

nodularne mase koje ne ispoljavaju progresiju i metastatske osob

13

Slika 2. Makroskopska slika osteosarkoma noge psa

Citološka i histopatološka dijagnostika je poslednja stepenica u

postavljanju defintivne dijagnoze neoplastĉnih promena kostnog tkiva.

Uglavnom, postavljanje taĉne dijagnoze zahteva od patologa veliko

znanje i iskustvo, jer se ĉesto postavlja pogrešna dijagnoze zbog

nedovoljne koliĉine podataka iz prethodnih analiza. Citološka

dijagnostika je nedovoljna za dijagnozu tumora, ali ako je prethodno

poznata anamneza i izvršen kliniĉki i radiološki pregled moţe biti

dovoljna da se postavi opravdana sumnja. Nedavno su postavljani

citološki kriterijumi za postavljanje dijagnoze osteosarkoma pasa, tako da

iskusan patolog uz pethodne podatke o pacijentu moţe da postavi

definitivnu dijagnozu (Thompson i Pool, 2001). Pored osteosarkoma

citologija se moţe upotrebiti za dijagnozu plazmocitoma kostne srţi, dok

je manje korisna u dijagnozi fibrosarkoma, hodrosarkoma,

hemangisarkoma i benignih tumora kostiju. Razlog je slabija celularnost

(benigni tumor) ili celularna heteregost navedenih malignih tumora kosti.

Histopatološka dijagnoza je najbolji metod da se postavi definitivna

dijagnoza i da se na osnovi mikroskopskih osobina da mišljenje o

patološkim osobinama tumora. Uglavnom se koriste rutinske metode

bojenja prilikom pripreme histološkog preparata (HE).

Imunohostohemijske metode se retko koriste kod dijagnoze neoplastiĉnig

promena na kostima. Navedena metoda moţe biti korisna prilikom

14

diferencijacije nekih metastatskih karcinoma i melanoma od primarnih

malignih tumora kostiju. Ako patolog ima neadekvatan i loš histološki

preparat ispred sebe, zatim ako nije siguran u dijagnozu bolje je da se

napravi novi preparat ili ponovi dijagnostiĉka procedura. Pogrešna

dijagnoza je struĉna greška koja je gora opcija od izgubljenog vremena

koje potrebno da se izradi novi preparat ili da se ponovi neki

dijagnostiĉki postupak.

Slika 3: A. Citološka slika osteosarkoma. B. Citološka slika fibrosarkoma

3.5 Uzorkovanje kostnog tkiva

Uzorkovanje kostnog tkiva podrazumeva biopsiju kosti. Izvodi se kao

otvorena inciziona, zatvorena ili trepanobiopsija. Pre samog postupka

potrebno je izvršiti radiografsku analizu lezije. Prednost otvorene biopsije

u tome što se moţe uzeti veći uzorak kosti, i to ĉak sa više mesta.

Nedostatak ove metode je što se izvodi uglavnom neposredno pred

hiruški zahvat i moţe dovesti do formiranja hematoma, lokalne

diseminacije neoplastiĉnih ćelija i sl. (De Santos i sar. 1979). Zatvorena

biopsija uz pomoć Jamšidi igle je bezbedniji metod. Pored toga se izvodi

zatvorena biopsija sa Mišelovim trepanom koja moţe dovesti do frakture

(Wykes i sar. 1985).

15

4 KLASIFIKACIJA TUMORA KOSTNOG TKIVA

Primarni tumori kostiju su ĉesti kod pasa, nešto reĊi kod maĉaka, a skoro

da se ne pojavljuju kod ostalih domaćih ţivotinja. Histološki gledano,

mogu nastati iz mezenhimskih ćelija koje se nalaze u kosti, ukljuĉujući

ćelije progenitore kostnog tkiva i hrskavice, ćelija vezivnog, masnog i

vaskularnog (epitelnog) tkiva. Sekundarni tumori kostiju su uglavnom

karcinomi koji su metastazirali iz nekih drugih organskih sistema. Retki

su kod ţivotinja (Thompson, 2007)

Pravilna klasifikacija je od znaĉaja za prognozu bolesti. Klasifikacija i

gradiranje tumora se obavlja iskljuĉivo na osnovu histopatoloških

osobina tumora, koje moraju biti poznate dijagnostiĉaru. Iz ovog

proizilazi ĉinjenica da veterinarski patolog mora dobro znati morfološke

osobine tumorskih ćelija.

Patolog koji interpretira histološki nalaz mora da ima informacije o

anamnezi, kliĉkoj slici i radiloškoj dijagnozi. Samo na taj naĉin će

postaviti taĉnu dijagnozu i pravilno klasifikovati kostnu leziju. Danas se

koristi WHO šema za klasifikaciju tumora i tumoru - sliĉnih lezija

kostnog tkiva koja se bazira na histopatološkom nalazu (tabela 2)

16

Tabela 2: Histološka klasifikacija tumora kostnog tkiva prema WHO

šemi (Slayter i sar.1994)

BENIGNI TUMORI TUMORU SLIČNE LEZIJE

Osteom Fibro zna displazija

Osifikujući fibrom Solitarna cista kosti

Miksom vilice Jukstakortikalna kostna cista

Osteohondrom Epidermoidna cista falangi

Osteohondromatoza maĉaka Osifikujući miozitis

Hondrom Vilonodularni sinovitis

Hemangiom

MALIGNI TUMORI

Centralni

Sinovijalni sarkom

Osteosarkom

loše diferentovan

osteblastiĉni

hondroblastiĉni

fibroblastiĉni

telangiektatiĉni

giant cell tip

Hondrosarkom

Fibrosarkom

Hemangisarkom

Giant cell tumor kosti

Multilobularan tumor kosti

Periferni

Periostealni hondrosarkom

Periostealni fibrosarkom

Maksilarni fibrosarkom

Periostealni osteosarkom

Parostealni osteosarkom

Sinovijalni sarkom

Liposarkom

Mijelom

Maligni limfom

17

5 MALIGNI TUMORI KOSTNOG TKIVA

Karakteristike malignih tumora su brz rast, infiltracija i destrukcija

zdravog tkiva kosti, ĉeste metastaze, teška kliniĉka slika oboljelih

ţivotinja, radikalne terapeutske metode (amputacija) i loša prognoza.

Osteosarkom i hondrosarkom su najzastupljeniji primarni tumori kostiju

koji se javljaju u 90% maligniteta kostiju pasa i maĉaka.

5.1 Osteosarkom

Osteosarkom je najzastupljeniji maligni tumor kostiju apendikularnog

skeleta pasa i maĉaka. Većina osteosarkoma je uglavnom lokalizovana u

metafiznoj regiji dugih kostiju i potiĉe od mezenhimskih ćelija kosti. Ako

se ostesarkomi razviju iz medularne šupljine nazivaju se centralni

osteosarkomi (ĉešće), a ako se razviju iz samog periosta nazivaju se

periferni osteosarkomi (reĊe). Postoje dva tipa perifernih osteosarkoma:

periostealni osteosarkom koji ima sliĉne patološke karakteristike kao

centralni osteosarkom i parostealni koga karakteriše bolja diferencijacija

ćelija, sporiji rast i povoljnija prognoza nego kod centralnog

osteosarkoma.

Javlja se u 80% sluĉajeva svih primarnih tumora kosti kod pasa, i 70%

sluĉajeva svih tumora kod maĉaka. Kod ostalih ţivotinja se retko javlja.

Prosek godina pasa kod kojih je dijagnostikovan osteosarkom iznosi 7,5

- 8 goina, a maĉaka 10,5 godina. Zabeleţena je povećena incidencija kod

velikih rasa pasa i to: bokseri, nemaĉki ovĉar, irski seteri, rotvajler i doge

(Brodey i Riser, 1969; Misdorp i Hart 1979). Ĉešće se javlja kod muţjaka

nego kod ţenki, što je primećeno i kod maĉaka (Brodey i Riser, 1969).

Najzastupljenija lokalizacija neoplazme je metafiza radijusa i proksimalni

deo humerusa na prednjim ekstremitetima, kao i distalni deo femura i

proksimalni deo tibije na zadnjim ekstremitetima pasa i maĉaka. Na

mandibuli je dijagnostikovan kod ovaca, goveda i konja.

Osteosarkom je progresivna neoplazma koja dovodi do brze smrti.

Diferencijalno dijagnostiĉki treba iskljuĉiti: sekundarne malignitete,

gljiviĉne i bakterijske osteomijelitise, frakture, artritise i hipertrofiĉne

osteopatije. Pošto se tumor najĉešće javlja na kostima ekstremiteta, prvi

18

simptom je šepanje ţivotinja. Nakon nekoliko sedmice se javlja otok koji

je ispoĉetka hladan, ali vremenom postaje topao. Uz otok nastaje bol

ţivotinje koji je primećuje prilikom kretanja ili palpacije lokalizovanog

tumora (Ling i sar. 1974). Na zahvaćenom ekstremitetu se zapaţa atrofja

mišića, kao i uvećanje regionalnih limfnih ĉvorova. Prilikom lokalizacije

osteosarkoma na aksijalnom skeletu se zapaţa samo uvećanje kosti.

Moguće su frakture kao sekundarna pojava kod neoplastiĉnog procesa.

Makroskopski nalaz osteosarkoma zavisi od bioloških karakteristika

tumorskih ćelija i matriksa koje stvaraju. Neki osteosarkomi su iskljuĉivo

litiĉni, dok su drugi produktivni, ali najĉešće se zapaţa kombinacija

navedenih. Kao sekundarne patološke lezije su ĉesta krvavljenja, nekroze

(ţute zone) i frakture. Produktivne osteosarkome karakteriše periostealna

reakcija, formiranje novog koštanog tkiva koje infiltruje zdravo kostno

ali i meko tkivo. Histološki se zapaţaju maligni osteoblasti koji

produkuju veliku koliĉinu osteoida. Maligni osteoblasti predstavljaju

vretenaste ćelije, okrugle bazofilne citoplazme sa ekscentriĉno-

hiperhromatiĉnim jedrom. Mitotiĉne figure su ĉeste. Pored toga, pod

mikroskopom se zapaţaju hijaline i eozinofilne mase matriksa koji

okruţuje ćelije i podseća na „ostvrca“. Pored osteoida mogu se zapaziti

fibrinske nakupine sa krvavljenima. Zapaţa se endostealna i periostelna

reakcija u formi inflamacije koja moţe da iskomplikuje interpretaciju

nalaza. Na osnovu histoloških osobina osteosarkomi se mogu podeliti na

sledeće subtipove: loše diferentovani, osteoblastiĉni, hondroblastiĉni,

fibroblastiĉni, telengiektatiĉni i giant cell ostesarkom. Navedeni

subtipovi osteosarkoma se razlikuju, ne samo u morfologiji, već i po

prognostiĉkim faktorima. Teleangiektatiĉni osteosarkom ima dubioznu

prognozu.

U rendgenskoj slici, osteosarkom se moţe prikazati u vidu litiĉkog

procesa, koji dovodi do lize i destrukcije kostne supstance, usled ĉega

nastaju erozije i oštećenja korteksa sa prodiranjem tumorske mase u

okolna meka tkiva. Litiĉki osteosarkom u ranoj fazi bolesti ĉesto daje

metastaze na plućima. Tumefakcije u plućnom parenhimu uoĉljive su u

vidu jasno ograniĉenih zasenĉenja intenziteta senke mekih tkiva, koja

podsećaju na topovsko zrno.

19

Slika 4: Histološki nalaz osteosarkoma

Osnovu terapijskog i sanacionog tretmana osteosarkoma ĉini hirurški

tretman. Najĉešći hirurški zahvat kod apendikularnog osteosarkoma

predstavlja amputacija. U literaturi se navodi da neke teške degenerativne

bolesti zglobova ne predstavljaju kontraindikaciju za amputaciju, jer će

psi defekt odliĉno kompenzovati i u najgorem sluĉaju razviti lakši

osteoartritis. U sluĉaju dijagnoze osteosarkoma je indikovana kompletna

skapularna - za prednji i koksofemoralna amputacija - za zadnji

ekstremitet. Ovaj vidi amputacije je sigurniji, jer se odstranjuje ceo

neoplastiĉni proces i pored toga je estetski prihvatljiviji. MeĊutim, ako je

osteosarkom metastazirao na pluća amputacija nema veći znaĉaj u

tretmanu, što je odmah povezano sa lošom prognozom. Pored amputacije,

kod nekih sluĉajeva se radi i limb salvage hirurška procedura. Limb

salvage procedura se izvodi kad su pacijenti već teški ortopedski ili

neurološki sluĉajevi ili jednostavno kad vlasnik ne prihvata amputaciju

kao izbor. Suština limb salvage procedure je zamena amputiranog ili

odstranjenog dela kosti sa veštaĉkom kosti (alograft) ili metalnim

implantatom (endoproteza).

20

Slika 5: Limb salvage tehnika gde su korišteni metalni implantati

(endoproteze)

Pored hirurških procedura u terapiji osteosarkoma kod pasa se moţe

koristiti i radioterapija. Iako su kostni tumori radiorezistentni, u praksi

zraĉenje izaziva veliki stepen nekroza malignih ćelija osteosarkoma. U

suštini, uloga radioterapije je da umanji rast tumora i da pospeši hirurški

tretman. Hemoterapija je takoĊe našla svoje mesto u leĉenju kostnih

tumora. Danas postoji veliki broj citostatika, ali za tretman neoplazmi

kostiju se najviše koriste: cisplatin, karboplatin i doksorubicin. U

literaturi postoje protokoli koji koriste navedene citostatike i neke njihove

kombinacije. Oĉigledno je da hemoterapija produţava srednje vreme

preţivljavanja pasa koji su oboljeli od osteosarkoma i drugih malignih

tumora kostiju. Tako npr. upotreba karboplatina u dozi 30mg/m2 ĉetiri

puta na svaki 21 dan produţava proseĉno vreme preţivljavanje 257 dana,

ali uz amputaciju ekstremiteta (Bergman i sar. 1996). Kod maĉaka se

samo primenjujue amputacija bez potporne terapije citostaticima.

21

Prognoza bolesti zavisi od samog tretmana, histološkog subtipa i od

ĉinjenice da li je dao metastaze. MeĊutim, ako se pristupi samo

amputaciji, koja je najĉešća, psi uglavno preţive 3 - 4 meseca ţivota

(Dernell i sar. 2001). Prognoza kod maĉaka posle amputacije je nešto

bolja i iznosi od 24 - 44 meseca (Bitetto i sar. 1987). Kod drugih

ţivotinja nema podataka o prognozi i terapiji kod kojih je

dijagnostikovan osteosarkom.

5.2 Hondrosarkom

Hondrosarkom je drugi po zastupljenosti maligni tumor kostiju pasa i

pojavljuje se uglavnom u 10% sluĉajeva svih tumora kostiju (Thompson i

Pool, 2002). Neoplastiĉne ćelije hondrosarkoma stvaraju veliku koliĉinu

fibrilarnog hrskaviĉavog matriksa koji se razlikuje od osteoida. Primarni

hondrosarkom u u odnosu na mesto nastajanja moţe biti: centralni

(medularna šupljina) i periferni (periost), sliĉno kao i osteosarkomi.

Sekundarni hondrosarkom nastaje malignom alteracijom hondroma. Za

razliku od osteosarkoma ovi tumori se ĉešće pojavljuju na pljosnatim

kostima, i to: rebrima, turbinatama i karliĉnim kostima. Velike rase su

predisponirane (bokser, nemaĉki ovĉar, zlatni retriver), dok je kod manjih

rasa redak. Obole psi su većinom proseĉne starosti 5,9-8,7 godina, a

maĉke 8,8 godina. Kod maĉaka se uglavnom javlja na skapuli i treći je po

pojavljivanju, odmah posle fibrosarkoma.

Hondrosarkom je ĉvst tumor koji se sastoji od nekoliko lobula

izgraĊenih od hijaline hrskavice. Karakteristiĉno je da rastu ekspanzivno

i imaju ĉvrstu kapsulu koja ih dobro ograniĉava od ostalog tkiva. Nazalni

hondrosarkomi mogu da dovedu do destrukcije turbinalija i nosa, što se

manifestuje u vidu hemoragija i nekroze. Histološki su sastavljeni od

neoplastiĉnih ćelija sa spljoštenim jedrom i velikim jedarcetom,

binuklearnih ćelija i hondrocita sa jednim ili više jedara. Kod dobro

diferentovanih hondrosarkoma retke su mitotske figure, što nije sluĉaj sa

loše diferentovanim kod koga su ĉeste ove pojave zbog povećanog

mitotskog indeksa. Na rendgenskom snimku se najĉešće zapaţa litiĉki

razor kosti cistiĉnog izgleda, sa retkim periostalnim kalcifikacijama.

22

Hondrosarkom metastazira vrlo retko. Zbog toga jedini tretman

hondrosarkoma je lokalna kontrola tumora amputacijom ili intenzivnom

ekscizijom. Potporna (adjuvantna) terapija citostaticima je nepotrebna.

Proseĉno preţivljavanje pasa je bolje nego kod osteosarkoma i iznosi

samo sa amputacijom ekstremiteta 540 dana (Popovitch i sar. 1994). Kod

hondrosarkoma koji su bili lokalizovani na rebrima pasa, proseĉno

preţivljavanje nakon ekscizije tumorske mase (en bloc) je bilo ĉak 1080

dana (Pirkey-Ehrhart i sar. 1995). Nema podataka o leĉenju i prognozi

hondrosarkoma kod maĉaka.

5.3 Hemangiosarkom

Primarni hemangiosarkom je redak tumor endotela koji je zastupljen je

manje od 5% svih tumora kostiju kod pasa. Retko se javlja kod ostalih

ţivotinja, ali je opisan kod goveda i konja. Hemangisarkom se javlja kod

pasa srednjih godina (prosek 6 godina) i to kod rasa bokser i nemaĉki

ovĉar. Uglavnom se lokalizuje na dugim kostima, pelvisu, sternumu,

maksili itd. Hemangiosarkom je tumor koji je sklon metastaziranju i

progresivnom rastu tako da dovodi ĉesto do destrukcije kosti. Na

popreĉnom preseku je graĊen od tamnog, prokrvljenog sunĊerastog tkiva,

gumaste konzistencije. Histološki se uoĉavaju anaplastiĉne mezenhimske

ćelije koje su prekursori vaskularnog endotela. U organizmu oboljele

ţivotinje se uoĉavaju kao multipli neoplastiĉni procesi i ĉesto je

nemoguće utvrditi primarnu alteraciju. Vrlo je vaţno razlikovati

hemangiosarkom od telangiektatiĉnog osteosarkoma.

U leĉenju hemangiosarkoma se koriste ciklofosfamid, vinkristin i

doksorubicin ili kombinacije navedenih citostatika. Prognoza je loša zbog

ĉestih metastaza u pluća, jetru, slezinu, srce, skeletnu muksulaturu itd. U

zavisnosti stepena metastaze i njihove lokacije zavisi kliniĉki ishod

bolesti. U studiji koja je pratila leĉenje hemangiosarkoma slezine

zabeleţeno je proseĉno preţivljavanje pasa od 277 dana uz primenu

mifamurtida (Vail i sar. 1995). U sanaciji se primenjuje i hirurška

ekscizija tumora.

23

5.4 Fibrosarkom

Fibrosarkom je primarni maligni tumor koji se retko pojavljuje u kostima

kod ţivotinja. IzgraĊen je od neoplastiĉnih fibroblasta i vezivnog tkiva

kojo potiĉe iz medularnog kanala kosti. Tumorske ćelije stvaraju veliku

koliĉinu vezivnog tkiva, ali ne osteoida i hrskaviĉavog tkiva. Suviše je

malo sluĉajeva opisano da bi se moglo reći da postoji predispozicija za

lokalizaciju fibrosarkoma u kostima. MeĊutim, kao i kod drugih sarkoma

kosti zapaţeno je da se više javlja na metafizama dugih kostiju.

Prilikom sanacije fibrosarkoma je neophodno izvesti kompletnu hiruršku

resekciju, ali samo onda kada je locirana primarna lezija. Moguće su

metastaze na srce, perikard i koţu (Wesselhoeft i sar. 1991). U literaturi

ne postoje podaci o delotvornosti hemioterapije fibrosarkoma kostiju.

5.5 Multilobularni osteohondrosarkom

Multilobularni ostehondrosarkom je spororastući, potencijalno maligni

tumor kostnog tkiva koji se ĉesto pojavljuje i na koţi. Tumor je najĉešće

lokalizivan na lobanji pasa, maĉaka i konja. Retka je neoplazma koja se

javlja kod velikih rasa pasa proseĉne starosti oko 8 godina.

Slika 6: Radiografski snimak osteohondrosarkoma mandibule psa

24

Histološki, ovi tumori se sastoje od lobula koji se nalaze u centru

hrskaviĉavog ili kostnog tkiva. Okruţeni su vretenastim ćelijama.

Radiografski uoĉavamo: solitarne graĊu, jasno su ograniĉeni od zdrave

kosti sa manjom ostelizom i povećanim radiodenzitetom.

U sanaciji se primenjuje samo potpuna ekscizija tumorske mase, što vodi

do proseĉnog preţivljavanja pasa do maksimalno 800 dana. Moguće su

metastaze i recidivi nakom kompletne ekscizije. Uĉinci radioterapije i

hemioterapije u leĉenju nisu poznati.

5.6 Liposarkom

Liposarkom je maligni tumor kostiju koji izgraĊen od ćelija koje

predstavljaju progenitore adipocita u kostnoj srţi. Postoji malo podataka

o liposarkomu kostiju u veterinarskoj medicini. Opisan je kod zlatnog

retrivera u distalnom delu humerusa gde je izazvao osteolitiĉni proces sa

jasnom zonom periostealne reakcije u vidu novostvorene kosti (Brodey i

Riser, 1966). Drugi sluĉaj je utvrĊen kod labradora u formi

ekstramedularnog angioliposarkoma koji je zahvatio pršljenove. Oba

sluĉaja su imala lošu prognozu.

5.7 Plazmocitni mijelom i maligni limfom

Plazmocitni mijelom je maligni tumor kostne srţi pasa i maĉaka koji je

sastavljen od neoplatiĉnih plazmocita. Odlikuju ga multipna i diskretna

osteolitiĉna ţarišta u kostnoj srţi. Inaĉe, tumorski plazmociti su

ukljuĉeni u proces hematopoeze. U rendgenskoj slici se prikazuje kao

rasvetljena ovalna ili okrugla zona, bez periostalne reakcije i perifokalne

osteoskleroze okolnog tkiva

Maligni limfom se moţe javiti u vidu primarnog malignog tumora kostiju

kod pasa, ljudi i goveda. Ĉešće je zastupljen u sklopu multicentriĉnog

limfoma kod pasa i maĉaka, pa i goveda. Postoji jedan izveštaj o 9 pasa

koji su oboljeli od limfoma koji se lokalizovao u kostima (Thompson i

Pool, 2002). Prema autoru, 6 od 9 pasa je bilo mlaĊe od godinu dana

starosti. Limfomi su bili lokalizivani na dugim kostima apendikularnog

skeleta.

25

5.8 Sekundarni tumori kostiju

Pored plazmocitnog mijeloma i malignog limfoma u kosti mogu da

metastaziraju tumori iz drugih organskih sistema i organa. Takvi tumori

su sekundarni tumori kosti. Proces širenja tumora u organizmu moţe

nastati per continuitatem, limfogenim i hematogenim putem. Kada je reĉ

o kostima muţjaka, prve po zastupljenosti su metastaze sa prostate (25–

30%) (LeRoy i sar. 2006). Zatim slede metastaze sa pluća, mokraćne

bešike, rektuma, debelog creva i bubrega. Kod ţenki, 30–40% metastaza

na kostima potiĉu od mleĉnih ţlezdi; zatim od uterusa, kolona, rektuma,

tireoidne ţlezde i jajnika. U manje od 5% sluĉajeva, primarni tumori su

se javili na testisima, cerviksu, jednjaku, jeziku i jetri (Rosol i sar. 2003).

Metastaze koje potiĉu sa bilo kog primarnog mesta mogu biti

osteolitiĉne, osteoplastiĉne (osteoblastiĉne) i mešovite. Osteolitiĉne

metastaze su najĉešće i njihovo determinisanje je sa radiološkog aspekta

teţe. Ovde se lezije manifestuju u vidu ovalnih i okruglih razora u

spongiozi, praćenih gubljenjem kostnih trabekula i gredica, bez stvaranja

periostalnih naslaga. Ipak, postoje odreĊena tkiva koja izazivaju ĉešće

osteoblastiĉne reakcije na kostima. To su prvenstveno neoplazmatski

izmenjena prostata, fibrozne neoplazme mleĉnih ţlezda i sklerozirajući

karcinomi abdomena. Promene na kostima se javljaju u vidu obimnih

endostalnih i periostalnih naslaga razliĉitog izgleda (igliĉaste, trnaste,

lukoviĉaste), koje stvaraju osteosklerotiĉne zone veće površine. Ove

manifestacije su najĉešće na lumbosakralnom delu kiĉme, karlici,

proksimalnoj dijafizi femura i humerusa, lobanji, rebrima i skapuli.

26

6 BENIGNI TUMORI KOSTNOG TKIVA

Benigni tumori kostnog tkiva karakteriše jasan, lokalan i neprogresivan

rast sa retkim metastazama. Histološki se zapaţa dobra diferencijacija

ćelija sa manje ili više regluarnim ekstracelularnim matriksom. Benigni

tumori se lako saniraju i imaju dobru prognozu.

6.1 Osteom

Osteom je glatka i solitarna kostna masa koju karakteriše spor i

ekspanzivan rast. Teško se razlikuje od zdravog kostnog tkiva.

Lokalizovani su na periostu. Retki su tumori, meĊutim najviše su

zastupljeni na kostima glave goveda i konja. Pojavljivanje, uĉestalost i

zastupljenost osteoma kod pasa i maĉaka u odnosu na godine, pol i rasu

nije poznata. Opisani su na mandibuli, maksili i frontalnim sinusima.

Histološki se uoĉavaju široke trabekule zrelog tkiva ograniĉene sa

osteblastima sa iregularnom organizacijom. Pored toga, mikroskopski se

mogu videti elementi vaskularnog i masnog tkiva. Kliniĉka manifestacija

zavisi od veliĉine, lokalizacije i mase tumora. Saniraju se širokom i

izdašnom ekscizijom koja je praćena dobrom prognozom.

6.2 Hondrom

Hondrom predstavlja benigni tumor ekspanzivnog rasta izgraĊen od

hrskaviĉavog tkiva. Na osnovu lokacije podeljen je na: enhondrom

(potiĉe od medularnog kanala) i ekhondrom (potiĉe najĉešće iz periosta).

Retki su tumori, ali su opisani najĉešće kod konja i pasa. Nije utvrĊena

rasna i polna predispozija. Kliniĉki manifest zavisi od lokalizacije i

veliĉine tumora. Okruglog su oblika, solitarni, dobro ograniĉeni od

okoline jakom fibroznom kapsulom. Otklanjaju se hirurškom ekscizijom.

6.3 Multipla hrskaviĉava egzostoza

Karakteristika ove promene je da nastaje iz periosta od hrskaviĉavog

tkiva procesom endohondralne osifikacije. Javlja se kod pasa, maĉaka i

konja. U pasa je opisana kao bolest brzo-rastućih pasa, a kod maĉaka se

smatra da je etiološki faktor virus (FeLV). Sinonimi za oboljenje su

27

osteohondromatoza ili osteohondrom. Benigna je promena sa dobrom

prognozom nakon rutinskog hirurškog zahvata.

6.4 Osifikujući fibrom i fibrozna displazija

Osifikujući fibrom je redak oseo-fibrozni tumor glave mladih konja koji

se lokalizuje na mandibuli. Postoje izveštaju da se javlja kod maĉaka,

pasa i ovaca. Tumor se sastoji od vretenastih fibroblasta koji se

transformišu u osteoblaste koji stvaraju spikule nove kosti. Teško se

razlikuje od osteoma, fibrozne displazije, fibrozne osteodistrofije i sl.

Fibrozna displazija je retka anomalija koja prati poremećaj rasta i

razvijanja mezenhimskog tkiva kosti. U suštuni ova lezija nije

neoplazma. Opisana je kod mladih ţivotinja i to kod: konja, pasa i

maĉaka. Moţe se javiti na svim kostima i to u obliku glatke, jasno

kontinurane i ekspanzivne fibro-kostne lezije.

28

7 TUMORU SLIĈNE LEZIJE

Mnoge neneoplastiĉne promene se moraju diferencijalno razdvojiti od

benignih tumora kostiju. MeĊu njima su najĉešće kostne cista.

Najĉešća tumoru sliĉna lezija je solitarna kostna cista koja se javlja na

metafizama dugih kostiju dece i mladih pasa. Rasna predispozicija je

primećena kod doberman pinĉera. Opšte gledano, ovo je monostotiĉna i

poliostotiĉna kostna lezija koju karakteriše osteoliza i ekspanzivan rast

praćen erozijama korteksa sa malim stepenom periostelne reakcije.

Šupljina ciste je ispunjena crvenom teĉnošću u kojoj se nalaze vlakna

veziva i makrofagi. Etiologija i patogeneza solitarnih cista je nepoznata,

ali se pretpostavja da nastaju usled oštećenja krvne drenaţe na mestima

endohondralne osifikacije (Thompson, 2007). Pored solitarnih cista u

literaturi su opisane: aneurizmalne kostne ciste, subhondralne kostne ciste

(kod konja opisane u sklopu osteohondroze) i epidermoidne ciste falangi

pasa. Tretman se svodi na hiruškoj kiretaţi teĉnosti koja ispunjava cistu,

kao i upotrebom autogenog kostnog grafta.

Pored cisti kostiju, tumoru sliĉna lezija je i eksuberantni kalus frakture,

koji se sastoji od oblasti neorganizovane kostne mase u vidu primitivnog

kostnog, hrskaviĉavog i vezivnog tkiva na mestu preloma.

Slika 7: Kostna cista u medularnom kanalu ulne

29

8 ZAKLJUĈCI

1. Prilikom dijagnostike tumora kostnog tkiva je potreban

multidisciplinaran pristup struĉnjaka iz oblasti onkologije,

patologije, radiologije i hirurgije, jer se na taj naĉin smanjuje

mogućnost greške u dijagnozi, terapiji i prognozi neoplastiĉnih

bolesti kostiju.

2. Najĉešći maligni tumor kostiju predstavlja osteosarkom koji ima

najveĉi maligni potencijal, dok je osteom najĉešća benigna

neoplazma.

3. Uprkos maloj zastupljenosti i pojavljivanju ovi tumori

predstavljaju veliki problem u praksi iz tog razloga što imaju

veliki maligni potencijal i što su ĉesto uzrok smrtnog ishoda

ţivotinja.

4. Hirurške procedure predstavljaju najvaţnije metode u terapiji

tumora kostiju.

5. U Srbiji nema podataka o zastupljenosti, pojavljivanju,

patološkim osobinama i terapiji ţivotinja oboljelih ţivotinja, tako

da ovaj revijalni prikaz najsavremenijih podataka o tumorima

kostnog tkiva treba da pruţi pomoć kliniĉarima da što lakše

dijagnostikuju i leĉe ove tumore.

30

9 LITERATURA

1. Aleksić-Kovaĉević S, Kukolj V, Marinković D, Kneţević M,

2005, Retrospective study of canine epithelial and melanocytic

tumors, Acta Veterinaria (Beograd) 55, 319-326.

2. Aleksic-Kovaĉević S, Jelesijević T, 2001, Morphological,

histopathological and immunohistochemical study of canine

malignant lymphoma, Acta Veterinaria (Beograd) 51, 245-254.

3. Araki N, Uchida A, Kimura T et al, 1991, Involvement of the

retinoblastoma gene in primary osteosarcomas and other bone and

soft tissue tumors, Clin Orthop, 270, 271-277.

4. Ashton JA, Farese JP, Milner RJ et al, 2005, Investigation of the

effect of pamidronate disodium on the in vitro viability of

osteosarcoma cells from dogs, Am J Vet Res, 66, 885-891.

5. Bergman PJ, MacEwen EG, Kurzman ID et al, 1996, Amputation

and carboplatin for treatment of dogs with osteosarcoma: 48 cases

(1991–1993), J Vet Int Med, 10,76-81.

6. Bitetto WV, Patnaik AK, Schrader SC et al, 1987, Osteosarcoma

in cats: 22 cases (1974–1984), J Am Vet Med Assoc 190, 91-93.

7. Brodey, R.S., and Riser, W.H,1969, Canine osteosarcoma: A

clinico-pathologic study of 194 cases, Clin Orthop, 62,54–64.

8. Bumbaširević V, 2005, Histologija, Medicinski fakultet, Beograd

9. Butković V, Šehić M, 1990, Osnove specijalne veterinarske

rendgenologije, Veterinarski fakultet, Beograd

10. Bush JM, Fredrickson RL, 2007, Equine osteosarcoma: a series of

8 cases, Veterinary Pathology, 44, 247-9.

11. Dernell, WS, Straw, RC, Withrow, SJ (2001)Tumors of the

skeletal system. In Withrow, SJ, MacEwen, EG(Eds.): Small

animal clinical oncology, Saunders, Philadelphia

12. DeSantos LA, Murray JA, Ayala AG, 1979, The value of

percutaneous needle biopsy in the management of primary bone

tumors, Cancer 43,735-744.

13. Dobson J, Morris J, 2001, Small animal oncology, 1st edition,

Oxford:Blackwell Science Ltd

14. Dorn CR, Taylor DO, Schneider R, Hibbard HH, Klauber MR,

1968, Survey of animal neoplasms in Alameda and Contra Costa

Counties, California. II. Cancer morbidity in dogs and cats from

Alameda County. J. Natl. Cancer Inst. 40, 307-318.

31

15. Flint AF, U’Ren L, Legare ME et al, 2004, Overexpression of the

erbB-2 proto-oncogene in canine osteosarcoma cell lines and

tumors, Vet Pathol 41, 291-296.

16. Gamlem H, Nordstoga E, Glatre E, 2008, Canine neoplasia-

introducory paper, APMIS Suppl. 125, 5-18.

17. Gellasch KL, Kalscheur VL, Clayton MK et al, 2002, Fatigue

microdamage in the radial predilection site for osteosarcoma in

dogs, Am J Vet Res 63:896-869.

18. Jelesijević T, Jovanović M, Kneţević M, Aleksić-kovaĉević S,

2003, Quantitative and qualitative analysys of AgNOR in benign

and malignant canine mammary gland tumors. Acta Veterinaria

(Beograd), 53, 353-360.

19. Kazmierski KJ, Ogilvie GK, Fettman MJ et al, 2001, Serum zinc,

chromium, and iron concentrations in dogs with lymphoma and

osteosarcoma, J Vet Intern Med, 15,585-588.

20. Levine RA, Forest T, Smith C, 2002, Tumor suppressor PTEN is

mutated in canine osteosarcoma cell lines and Tumors, Vet

Pathol, 39, 372-378.

21. LeRoy, B. E., Thudi, N. K., Nadella, M. V., Toribio, R. E.,

Tannehill-Gregg, S. H., Van Bokhoven, A., Davis, D., Corn, S.,

Rosol, T. J, 2006, “New bone formation and osteolysis by a

metastatic, highly invasive canine prostate carcinoma xenograft”,

The Prostate, 66, 1213–22

22. Ling, G.V., Morgan, J.P., and Pool, R.R, 1974, Primary bone

tumors in the dog: A combined clinical, radiographic, and

histologic approach to early diagnosis, J Amer Vet Med Assoc 16,

55–67.

23. MacEwen EG, Pastor J, Kutze J et al, 2004, IGF-1 receptor

contributes to the malignant phenotype in human and canine

osteosarcoma, J Cell Biochem, 92,77-91.

24. Marinković D, Pavlović N, Magaš V, Aleksić-Kovaĉević Sanja,

2006, Patohistološka slika tumora testisa i jajnika u period 1999.-

2003., Veterinarski glasnik, 60, 51-60.

25. Magaš V, Jović S, Nešić V, Bacetić V, Aleksić Kovaĉević S,

2007, Morphological and immunohistochemical assays of

surgicaly removed mammary gland tumors in bithches. Acta

Veterinaria (Beograd) 57, 37-45.

26. Merlo D, Rossi C, Pellegrino M, Ceppi M, Cardelino U, Capurro

A, Ratto P, Sambusso L, Sestito V, Tanara G, 2008, Cancer

32

incidence in pet dogs findings of the animal tumor registry of

Genoa, Italy, J. Vet. Intern. Med. 22, 976-984.

27. Misdorp,W., and Hart, A.A.M, 1979, Some prognositic and

epidemiologic factors in canine osteosarcoma. J Natl Cancer Inst

62,537–545.

28. Mullins MN, Lana SE, Dernell WS et al, 2004, Cyclooxygenase-2

expression in canine appendicular osteosarcomas, J Vet Intern

Med 1, 859-865.

29. Ohta G, Sakai H, Kachi S et al, 2004, Assessment of proliferative

potentials of canine osteosarcomas and chondrosarcomas by MIB-

1 immunohistochemistry and bromodeoxyuridine incorporation, J

Comp Pathol 131, 18-27.

30. Owen LN,1969, Transplantation of canine osteosarcoma, Eur J

Cancer, 5, 615-620.

31. Popovitch CA, Weinstein MJ, Goldschmidt MH et al, 1994,

Chondrosarcoma: a retrospective study of 97 dogs (1987–1990), J

Am Anim Hosp Assoc 30, 81-85.

32. Prins D,Wittek T,Barrett D,2012, Maxillary osteosarcoma in a

beef suckler cow, Irish Veterinary Journal, 65, doi:10.1186/2046-

0481-65-15

33. Pirie-Shepherd SR, Coffman KT, Resnick D et al, 2002, The role

of angiostatin in the spontaneous bone and prostate cancers of pet

dogs, Biochem Biophys Res Commun 292, 886-891.

34. Pirkey-Ehrhart N, Withrow SJ, Straw RC et al, 1995, Primary rib

tumors in 54 dogs, J Am Anim Hosp Assoc 31, 65-69. 35. Rosol, T. J., Tannehill-Gregg, S. H., Le Roy, B. E., Mandl, S., Contag,

C. H, 2004, “Animal models of bone metastasis”, Cancer Treatment

and Research, 97, 47–81. 36. Shida Takuo,Tohru Yamada, Takuya Maruolo, Takuo Ishida,

Hiroko Kawamura, Haruo Takeda, Hiroki Sugiyama, Takeshi

Ishikawa, Tetsuro Ito, Hiroo Madarame, Hideki Kayanuma,

Tsunenori Suganuma, 2010, A Retrospective Study in 1,070

Feline Tumor Cases of Japan, J Jpn.Vet. Can. Society, 1, 1-7.

37. Slayter MV, Boosinger TR, Pool RR, Damrich K, Misdorp W,

Larsen S,1994. Histological classification of Bone and Joint

Tumors of Domestic Animals. Armed Forces Institute of

Pathology and American Registry of Pathology and the World

Health Organization Second Series, Vol. 1. AFIP, Washington,

DC, USA

38. Soštarić-Zuckerman, Severin K, Hohšteter M, Artuković B, Beck

A, Gudan Kurilj A, Saboĉanec R, Dţaja P, Grabarević Ţ, 2013,

33

Incidence and types of canine tumours in Croatia, Veterinarski arhiv,

83, 41-45. 39. Stevanović O, Radoja D, Vuĉićević D, Marinković D, Aleksić-

Kovaĉević S, 2013, Morfologija, gradacija i uĉestalost

mastocitoma kod pasa, Veterinarski glasnik, 67, 153-162.

40. Stevanović O, Savić I, Glišić A, 2013, Pojavljivanje, zastupljenost

i tipovi tumora mleĉne ţlezde kuja u Beogradu, 24. Savetovanja

veterinara Srbije - Zbornik radova, 71-72.

41. Strauss PG, Mitreiter K, Zitzelsberger H et al ,1992, Elevated

p53 RNA expression correlates with incomplete osteogenic

differentiation of radiation-induced murine osteosarcomas, Int J

Cancer, 50, 252-258.

42. Thompson K, 2007, Bones and Joints, In: Grant M (ed) Jubb,

Palmer and Kennedys pathology of domestic animals, Elsevier

Ltd

43. Thompson K, Pool R, 2002, Tumors of Bones, In: Meuten D (ed.)

Tumor of Domestic Animals, Blackwell Publishing Ltd

44. Vail DM, MacEwen EG, Kurzman ID et al, 1995, Liposome-

encapsulated muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine (L-

MTP-PE) immunotherapy for splenic hemangiosarcoma in the

dog: A randomized multi-institutional clinical trial, Clin Cancer

Res 1,1165-1170.

45. Withrow SJ, Why worry about cancer in pet animals?, 2007, In:

Withrow S, Vail D., Withrow and Macewen’s small animal

oncology,Missouri,Saunders Ltd

46. Williamson MM, Byrne A, 2006, Mandibular osteosarcoma in

pig, Australian Veterinary Journal,84, 202-203.

47. Wergin MC, Kaser-Hotz B, 2004, Plasma vascular endothelial

growth factor (VEGF) measured in seventy dogs with

spontaneously occurring tumours, In Vivo 18,15-19.

48. Wesselhoeft Ablin L, Berg J, Schelling SH,1991, Fibrosarcoma

in the canine appendicular skeleton, J Am Anim Hosp Assoc, 27,

303-309.

49. Wykes PM, Withrow SJ, Powers BE,1985, Closed biopsy for

diagnosis of long bone tumors: accuracy and results, J Am Anim

Hosp Assoc 21, 489-494.