Tumore della Mammella: Ruolo dell Endocrinologo? · Tumore della Mammella: ... Subtype of breast...

Rimini,5-8novembre2015

Tumore della Mammella: Ruolo dell’Endocrinologo?

Prof. Vincenzo Toscano: Roma Dr. Antonio Frassoldati: Ferrara

Dr. Lorenzo Gianni: Rimini



Aisensidell’art.3.3sulconfli>odiinteressi,pag17delRegolamentoApplicaBvoStato-Regionidel5/11/2009,dichiarochenegliulBmi2annihoavutorapporBdireGdifinanziamentoconiseguenBsoggeGportatoridiinteressicommercialiincamposanitario:

-  AstraZeneca-  Eisai-  Merck

Conflitti di interesse


Partiamo dalla Clinica

•  Donna di 47 anni •  Stato premenopausale •  Sottoposta ad intervento chirurgico di

quadrantectomia SE dx e biopsia di linfonodo sentinella

•  E.I: carcinoma duttale infiltrante, G2, pT2 N1 •  RE 85%, RPg 5%, Ki67 40%, HER2 non

amplificato •  Chemioterapia, RT, IA x 5aa (amenorrea da CT)



•  Donna di 47 anni •  Stato premenopausale

•  In anamnesi •  Familiarità per carcinoma mammario:

•  nessuna •  Storia mestruale:

•  Menarca 14 aa •  Cicli mestruali irregolari (oligomenorrea; periodi di

amenorrea) •  Nessuna gravidanza



•  Donna di 47 anni •  Stato premenopausale

•  In anamnesi •  Diagnosi di PCOS e trattamento con

Estroprogestinici per alcuni anni •  Obesità (BMI 32) •  Iperglicemia a digiuno ed ipertrigliceridemia


Quali aspetti preventivi di possibile interesse dell’endocrinologo?

1.  Legati alla prevenzione del CM a.  Quanto incide l’età del menarca nel rischio di

tumore mammario? b.  Quanto incide l’uso di EP utilizzati in fase

adolescenziale sul rischio di CM? c.  Quanto la HRT dopo la menopausa? d.  Quanto incidono la persistenza di cicli

anovulatori e l’esposizione ad estrogeni aciclici?

e.  Quanto incidono il peso o l’incremento del grasso viscerale?

f.  Quanto incide l’obesità o la cattiva alimentazione correlata nel rischio di CM?


Sottotipi di carcinoma mammario

Ann Oncol 2013


Factors Influencing Risk of Breast Cancer

Mahoney et al, CA Cancer J Clin 2008


Fattori di rischio riproduttivi e sottotipi di CM

Anderson, BCRT 2014


PCOS e rischio di CM – metanalisi

Barry, Hum Reprod.Update, 2014

a) breast cancer in women with PCOS compared with controls. b) breast cancer in PCOS compared with controls in women under 54 years old.


Ipotesi di correlazione fra PCOS e carcinoma mammario

•  Alterazioni ormoni sessuali •  Iperandrogenismo •  Riduzione di SHBG

•  Alterazioni metaboliche •  Insulino-resistenza ed iperinsulinemia


Livelli sierici di Androgeni in premenopausa e rischio di CM*

* Pre e post-menopausa Dorgan, Breast Can Res 2010



1.  Legati alla prevenzione del CM a.  Quano incide l’età del menarca nel rischio di







Contraccezione ormonale e rischio di tumore

Cibula, Hum Reproduct Update, 2010

Uso prima della prima gravidanza, e per durata > 4 aa sembra associato a rischio aumentato (1.4).

Nessun effetto sulla sopravvivenza


Altre condizioni di possibile aumento di rischio: Uso precoce di estroprogestinici?


Durata della contraccezione ormonale e rischio di carcinoma mammario ER+ e TN

Phipps, JNCI 2011

155 723 women enrolled in the Women’s Health Initiative: NO clear significant association between lifetime duration of OC or age at first use, independently from BC subtype





adolescenziale sul rischio di CM? c.  Quanto incide la HRT dopo la menopausa? d.  Quanto incidono la persistenza di cicli





Terapia sostitutiva ormonale e rischio di carcinoma mammario

Chlebowski, JNCI 2012

Supposed effect of exogenous estrogen on BC development. Prospective randomized trials only in 1993 from WHI


Subtype of breast cancer and hormone replacement therapy

Chlebowski, JNCI 2012


Livelli ormonali endogeni e cancro mammario in premenopausa

Breast cancer risk was positively associated with circulating concentrations of oestrogens and androgens Unopposed oestrone and androgens seem particularly active in increasing BC risk

Key, Lancet Oncol 2013


Odds ratios (ORs) for breast cancer associated with a doubling in concentrations of hormones and SHBG,

subdivided by oestrogen receptor status

Key, Lancet Oncol 2013


Carcinogenesi da estrogeni

Yager, NEJM 2006


BMI vs tipo di obesità

Abdominal waist over hip circumferences (WHR) as a simple index of body fat distribution

Dissociate adipose tissue located in the abdominal cavity (intra-abdominal or visceral adipose tissue), from the abdominal adipose tissue located subcutaneously

Fat shape


Possibili rapporti fra tessuto adiposo e CM

Mauro, Frontiers Oncol 2015

La prevalenza di grasso viscerale è prevalente nel maschio, regolata dagli ormoni sessuali. Nella donna, è stato ipotizzato un legame fra uno stato di iperandrogenismo, la produzione extraovarica di estrogeni e lo sviluppo di grasso viscerale.


Sindrome metabolica e carcinoma mammario

deHaas, Lancet Oncol 2010


Singole componenti della SM e rischio di CM in post-menopausa

•  SM nel complesso: 1.52

•  BMI/ circonferenza addominali: 1.12 (p = 0.068) •  Iperglicemia: 1.19 (p = 0.005) •  Ipertensione: 1.13 (p = 0.027) •  Ipertrigliceridemia 1.08 (p = 0.248) •  Basse HDL:1.39 (p = 0.008) to (p < 0.001)

Per l’obesità, sotto i 50 aa, più frequente associazione con TN vs Luminali+ HER2+ (OR 1,8)


Trattamenti oncologici e SM

deHaas, Lancet Oncol 2010

Numerosi trattamenti oncologici, attraverso un effetto sulla produzione ormonale endogena, sono associati allo sviluppo a lungo termine di SM, mediato dall’aumento di grasso viscerale


Resistenza insulinica, Iperinsulinemia e cancro


SM e rischio di carcinoma mammario

Bhandari, Int J Breast cancer 2014

Rischio aumentato solo nella post-menopausa

Capasso et al. Diabetology & Metabolic Syndrome 2014


SM e Carcinoma mammario

case-cohort study on 22,494 women recruited in 1993-1998 to four Italian centres (Turin, Varese, Naples, Ragusa) of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) and followed-up for up to 15 years. A random subcohort of 565 women was obtained and 593 breast cancer cases were diagnosed

Agnoli, PLOSone 2015


Partiamo dagli stili di vita

•  Dieta adeguata per riduzione progressiva del peso •  Effetti su iperinsulinemia e resistenza

insulinica, regolazione di IGFs, metabolismo degli ormoni sessuali, infiammazione cronica, secrezione adipokine e VGF, stress ossidativo, sistema immunitario

•  Ruolo ancora da definire per la nutrigenomica

•  Nello studio WINS (Women’s intervention nutrition study) una riduzione del peso del 4% ha determinato una riduzione del 24% nella incidenza di recidive di tumore mammario


Diete specifiche?

•  L’utilizzo di diete ad elevato contenuto di particolari costituenti è stato ritenuto utile •  Whey protein:

•  precursori per la formazione di glutatione, con effetto antiossidante

•  Derivati della soya: •  isoflavoni, inibitori delle

proteasi ed inibitori proteino-chinasi: effetto antiproliferativo

•  Dieta chetogenica

•  Aumento del metabolismo ossidativo mitocondriale

•  Induzione di uno stress metabolico ossidativo selettivo nelle cellule neoplastiche

•  Maggiore sensibilizzazione agli effetti dei trattamenti oncologici

Effetti clinici non dimostrati


Continuiamo la Storia Clinica

•  Donna di 47 anni •  Stato menopausale chemio-indotto

•  Terapia adiuvante con IA delle aromatasi per 5 anni •  Dopo 1 aa: densitometria ossea con T-score

femorale e vertebrale = - 2,5 DS •  Dopo 2 anni: crollo vertebrale osteoporotico •  Comparsa di diabete tipo II e dislipidemia, con

aumento Colesterolo Tot/LDL, e TG



2. Legati alla gestione di trattamenti concomitanti in corso di terapie per il carcinoma mammario a. trattamenti per la prevenzione degli effetti

scheletrici legati alla menopausa o all’uso di inibitori delle aromatasi

b. trattamenti per la gestione della sindrome metabolica o del diabete


Fracture risk in post-menopausal women

•  20% of menopausal women have osteoporosis in US

•  52% have low bone mineral density (T-score* between -1 and -2,5) at the hip

•  In women 50 years of age or older, the lifetime risk for any type of osteoporotic fracture is approximately 50%.

* T-score: number of SDs by which measured bone mass deviates from the mean of the young normal population of the same sex at a given site


Estrogen levels and fracture risk


Estimated changes in lumbar-spine BMD

Perez, ASCO 2006

Coleman, Lancet 2007


Fractures in AI trials in menopausal women

1 Odds ratio .2 .5 1.5 5 10 15

ATAC

BIG 1-98

MA 17

ABCSG8/ARNO95

Italian

Combined


AI vs TAM: Incidenza di fratture ossee in corso di OT

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Lancet 2015;386(10001):1341-52 (supplementary appendix)


BMD in premenopausa: effetto dei trattamenti

•  Terapia (2 anni, 2 coorti): •  LHRH •  Tamoxifen •  LHRH + TAM •  Controllo

•  Total-body bone density: basale, +12, +24, e +36 mesi

Sverrisdòttir A', et al. J Clin Oncol 2004; 22:3694


ABCSG-12 bone-mineral density substudy

Gnant M, et al. Lancet Oncol 2008;9(9):840.


ESMO guidelines: Recommended algorithm for managing bone health during cancer treatment.

aIncludesaromataseinhibitorsandovariansuppressiontherapy/oophorectomyforbreastcancerandandrogendeprivaBontherapyforprostatecancer.

bIfpaBentsexperienceanannualdecreaseinBMDof≥10%(or≥4%–5%inpaBentswhowereosteopaenicatbaseline)usingthesameDXAmachine,secondarycausesofbonelosssuchasvitaminDdeficiencyshouldbeevaluatedandanBresorpBvetherapyiniBated.UselowestT-scorefromspineandhip.

cSixmonthlyi.v.zoledronicacid,weeklyoralalendronateorrisedronateormonthlyoralibandronateacceptable.dDenosumabmaybeapotenBaltreatmentopBoninsomepaBents.

eAlthoughosteonecrosisofthejawisaveryrareeventwithboneprotecBondosesofanBresorpBves,regulardentalcareanda>enBontooralhealthisadvisable.

Coleman R, et al. Ann Oncol 2014; 25 (Supplement 3): iii124.


Prevenzione della perdita di BMD durante la terapia con IA

!  Evidenza generale di impatto positivo su BMD. !  Minor evidenza di riduzione del rischio fratturativo


Metanalisi studi adiuvante bisfosfonati: fratture

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet. 2015; 386(10001):1353; supplementary appendix

Informazionisullefra>uredisponibilisoloin13341(71%)delle18766donne.Fra$ure:- BifosfonaB:422/6649(6.3%)- Controlli:487/6692(7.3%)(RR0.85,95%CI0.75–0.97;2p=0.02)Rischiodifra$uraa5anni:- BifosfonaB:5.1%- Controlli:6.3%Effe>olimitatonelprimoanno,maggiorefrail2°e4°anno,piccolobeneficioaggiunBvodopoil5°anno(incompletaconstatazione?)


Denosumab adiuvante: trial ABCSG-18

Gnant M, et al. Lancet 2015; 386: 433 denosumab 60 mg or placebo administered subcutaneously every 6 months in 3420 EBC women receiving aromatase inhibitor



2. Legati alla gestione di trattamenti concomitanti in corso di terapie per il carcinoma mammario a. trattamenti per la prevenzione degli effetti

scheletrici legati alla menopausa o all’uso di inibitori delle aromatasi

b. trattamenti per la gestione della sindrome metabolica o del diabete


Diabete e CM – ruolo di metformina?

Dowling, J Mol Endoc 2012


Dati scientifici a supporto?

Studio WHI: 68.019 donne in postmenopausa, 3401 diabetiche. Ad un FU medio di 11,8 aa, sono stati diagnosticati 3273CM invasivi

Chlebowski, JCO 2012


Metformina e rischio di CM

Numerosi possibili effetti confondenti

Studi in pazienti diabetiche

Gandini, Canc Prev res 2014


Dati simili nel DM tipo 1?

•  Studio Svedese (Zendehdel, 2003): •  29.187 pazienti, aumento complessivo del 20% del rischio

di cancro, in particolare stomaco, cervice e endometrio (S.I.R.* 1.2, I.C. 95% 1.0 – 1.3).

•  Studio Inglese (Swerdlow, 2005): •  28.900 pazienti, aumento del rischio di tumori ovarici

(S.I.R.* 2.14, IC 95% 1.22 – 3.48).

* Standardized Incidence Ratio


Insulina e rischio di CM

hazard ratios for risk of breast cancer among insulin glargine users. Breast Cancer Res 2015


Carcinoma mammario Ruolo dell’endocrinologo?

•  Possibile ruolo nella identificazione di soggetti a rischio di tumore •  Stati di iperandrogenismo pre-menopausale •  Condizioni di aumento del grasso viscerale •  Presenza di sindrome metabolica •  Condizioni di prolungata esposizione estrogenica in post-

menopausa •  Possibile ruolo nel trattamento di complicanze dei

trattamenti oncologici •  Osteopenia/porosi e rischio frattura •  Controllo adeguato del diabete •  Prevenzione della SM secondaria ai trattamenti,

attraverso uso di diete personalizzate e stili di vita adeguati

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