TÜBERKÜLOZ

BULAŞMA, TANI, KORUNMA

VE TEDAVİ

TB dünyanın en eski hastalıklarından birisidir.

Avrupa’da neolitik insan vertebralarında, Mısır mumyalarında TB lezyonlarının gösterilmesi hastalığın milattan 4 bin yıl önce bile yeryüzünde varlığını göstermektedir.

TB basili ilk olarak 1882 yılında Robert Koch tarafından bulunmuş ve bulucusunun ismi nedeniyle “Koch basili” olarak anılmıştır.

M. Tuberculosis’inMikrobiyolojik özellikleri

• M.tuberculosis complex: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M microti

• Aside dirençli boyanırlar• Dokuda granülamatöz

yanıta neden olurlar.

Mycobacterium Tuberculosis

• Üremesi için hem in vivo hem in vitroortamda oksijene gereksinim duyan zorunlu aerob , hareketsiz ve istemli intrasellüler bir mikroorganizmadır.

• Mycobacterium Tuberculosis (Myc TB) çoğalma süresi 12-24 saat olan, yavaş üreyen bir basildir.

• Çoğalmadan varlığını uzun zamansürdürebilen dayanıklı bir basildir

• Solid ve likid özel besiyerlerinde ürer.

• 3-6 haftada koloniler oluşturur. Yumurtalı besiyerinde (Loewenstein –Jensen) ve oleik asid-albumin agarı besiyerinde; optimal ısı: 33-39 0C, pH: 6,5-6,8 olduğunda ve %5-10 CO2’li ortamda üremesi daha kolaydır.

• Mikobakteriler ısıya duyarlıdır.

• Kuru yerlerde 2-8 ay canlı kalabilmesine karşın, direkt güneş ışığı altında 2 saat içinde ölürler.

• Balgam içindeki basil ise güneş ısısı altında 20-30 saat dayanıklı kalabilir.

Biyokimyasal çalışmalar, mikobakteriyel hücre duvarı iskeletinin temel yapısının üç makromolekülden oluştuğunu göstermektedir; peptidoglikanlar, arabinogalaktanlar ve mikolik asitlerdir.

Mycobacterium TuberculosisHücre duvarı özellikleri

A

B

C

D

E

G

H

A: Plazma membranB: Komplex polimerC: PeptidoglikanlarD: ArabinogalaktanE: Mikolik asitH: Lipoarabinomannan(LAM)

* : Plazma membranında, peptitoglikan tabaka ve pl. mb. arasında ve duvar çeperinde değişik proteinler vardır.

*

*

P.Brennan, F.Collins: Colorado State University

EPİDEMİYOLOJİ

• Dünyada 2 milyar insan verem mikrobu ile infekte.

• Dünyada toplam 20 milyon hasta var.• Her yıl 9 milyon yeni hasta oluşmakta.• Her yıl 3 milyon insan bu hastalıktan

dolayı ölmekte.• Dünyada tüm ölümler içinde 5. sırada.

TÜRKİYEDE TÜBERKÜLOZ Yılda 1 000 ölüm,

Yılda 20 000 yeni kayıtTürkiyede; Tbc insidansı(1970’de 100 binde 126,1997’de 31,5) ve enfeksiyon prevelansı(1959’da %56,1981’de %25) azalma yeterli değildir.Gelişmiş ülkelerde(Örnğ.Hollanda’da tbcinsidansı 100 binde 8, enf.prevelansı %2)

Ülkemizde sorunun boyutlarının devam ettiği görülmektedir.

BULAŞMA

Tüberküloz hastası her öksürük ile;

BULAŞMA

Tüberküloz hastası her öksürük ile;1-5 mikron çapında,1-3 adet basil içeren,

3500 kadar enfeksiyöz parçacığı

etrafa saçar.

BULAŞMA

• Tüberküloz basili havada asılı kalabilen damlacıklar aracılığı ile solunum yoluyla bulaşır.

• Her damlacıkta 3-10 basil bulunur.• Damlacıkların sadece %6’sı alveollere

ulaşmakta ve enfeksiyon oluşturmaktadır.(Primer enfeksiyon)

Bulaşmayı Etkileyen Faktörler

Hastaya ait

Çevresel

Temaslıya ait

Basil YüküSemptomTedavi

Basil YoğunluğuResirkülasyon ve FiltrasyonUV ışını

Temas Derecesi ve SüresiÖnceki Enfeksiyonİmmun Sistemin Yeterliliği

Hastalığın Gelişmesinde Risk Faktörleri

• Son 2 yıl içerisinde primer enf. geçirilmesi• HIV infeksiyonu• İmmünosupresif tedaviler• Diabetes mellitus• Silikozis• Kanserler

Yayılma riskini artıran faktörler

• Hastaların tedavi almaması,• tedaviye yeni başlanması,• tedaviye yetersiz yanıt vermesi, • etkenin çok ilaca dirençli olması

.

TBC;tbc basilinin konağı istila etmesi ve konak yanıtıyla başlar.

M.tuberkülozisle ile infekte birçok konağın yanıtı hem spesifik hem de non spesifiktir.

TBC PATOGENEZİ

Tüberkülozlu Hasta(Yayma pozitif)

Sağlıklı Kişi

KonuşmaÖksürmeHapşırma

Alveol ve respiratuvar bronşa ulaşan partiküller mukosilier transport sisteminin orijini ve alveol yüzeyi boyunca fagositler migrasyonu ile alveoler boşluktan çıkarılır ve alveoler makrofajlar içine alınır.

Eğer alveoler yüzeyde birkaç organizma mevcutsa alveolar makrofajlar ile tamamen temizlenir.

Bununla birlikte tbc basili taşıyan damlacık çekirdeklerinin çoğu alveole ulaştığında buradaki makrofajlar(yerleşik ve immün olmayan alveoler makrofajlar) tarafından fagosite edilir.

Organizmaların öldürülmesi ve nonspesifik savunmaları yetersiz olduğunda basiller çoğalır.

Genelikle etkenin sunumunda spesifik hücre aracılı immün cevap olur.

İMMUNİTE• Tbc enfeksiyonu hücresel immun yanıt ile kontrol edilebilen hücre içi

enfeksiyonların tipik bir örneğidir.•• Enfeksiyonun 3.haftasından itibaren makrofajlar kendi içlerinde işledikleri

basilin antijenik yapılarını T helper(CD4+) lenfositlere sunarlar.T helperler aktive olarak Th1 yönünde diferansiye olurlar.

• Th1ortamda basil antijeni ile karşılaşınca (IL1,6,8,TNF,MİF,İNF,GM-CSF gibi)sitokinler üreterek alv.makrfajları aktive ederler.Aktive olan makrofajların basilleri yok edebilme gücü artar,böylece konakçıda basile karşı bir İMMUNİTE gelişmiş olur.

• Bu dönemde, aktive Th1 belirli bir büyüklüğe erişince de, geç tipte aşırı duyarlılık ortaya çıkar.Bunu PPD cilt testinin müsbet olmasıyla anlarız.

Bu lezyon spontan olarak iyileşir ve yeni parankimal odak kalsifiye olur .(ghon odak) Hiler lenf nodlarda

kalsifikasyon oluşur ve bu iki kalsifasyon birleşerek ghoncomplexini oluşturur.

Primer enfeksiyonun akibeti

• 1-Basiller spesifik immün yanıtla tamamen yok edilir.Primer enfeksiyon düzelir.2-Basillerin çoğalmaları durdurulur, ama yok edilemezler.Basiller dormant hale geçerler.Latent infeksiyon.3-İnfeksiyon devam eder.Progresif primer tbc.4-Basiller kana karışır, hastalık yapar.Milier tbc.5-Birden fazla odakta ve birden fazla organda çoğalmaya devam ederek hastalık.Dissemine tbc.6-Latent basillerin yeniden aktif hale geçmesi ve çoğalması.Reaktivasyon tüberkülozu

Doku invazyonu fazı esnasıda makrofajlar içinde alveolar duvar boyunca organizmaların transportu lenfatikler aracılığıyla kana giriş olur ve ardından tbc basillemisi olur.

Basillemi akışı sırasında organizmalar vücudun tüm organlarına ulaşabilir.

Basil inhalasyonu

Basilin hemen öldürülmesi(PPD-)

Primer kompleks (Enf)(PPD+)

Latent TB

(%95)

Primer TB Hast (%5)

MTB disseminasyonu

Stabilizasyon(Latent TB)

Reaktivasyon

(%5)

menenjit, miliyer TB

Tüberküloz Yerleşimi

4% 1%2% 3% 3%4%

7%

11%

15%

50%

Yayma (+)AC

Yayma (-) AC

Lenf bezi

Plevra

Kemik Eklem

GÜS

Miliyer

Menengit

Periton

Diğer

Patogenez Evreleri

• I.Evre: İlk Karşılaşma

• II.Evre: Erken Proliferasyon ve Yayım

• III.Evre: Hücresel İmmünite ve Geç Tip Aşırı Duyarlılığın Gelişmesi

• IV.Evre: Likefaksiyon, Kavitasyon, Basil Proliferasyonu ve Endobronşiyal Yayım

ÖZETLE PATOGENEZ• Tüberküloz basili havada asılı kalabilen

damlacıklar aracılığı ile solunum yoluyla bulaşır.

• Her damlacıkta 3-10 basil bulunur.• Damlacıkların sadece %6’sı alveollere

ulaşmakta ve enfeksiyon oluşturmaktadır. (Primer enfeksiyon)

• Primer enfeksiyonu takiben enfekte olanların %5-10’unda ilk iki yıl içerisinde Progresif Primer Hastalık gelişmektedir.(Çocuk Tipi Tüberküloz)

Tb basili ile hiç

karşılaşmamış birey

Enfekte bireyHasta

• Progresif Primer Tüberküloz; bulaştırıcılık açısından büyük önem taşımaz.

• İmmün sistem zayıflayınca;endojen veya eksojen reaktivasyon ile reenfeksiyon tüberkülozu (postprimer TB,erişkin tipi AC TB) gelişir.Bu hastaların %50’si yayma + akciğer tüberkülozudur.Asıl bulaştırıcı olan gruptur.

?

Yayma (+) Akciğer Tüberkülozu

Yayma (-) Akciğer Tüberkülozu

Akciğer Dışı Organ Tüberkülozu

Rieder HL. Epidemiologic Basis of Tuberculosis Control. IUATLD. First Ed.1999 s.22

1Enfeksiyöz

hasta

20Enfekte

birey

2Hasta

%10’undailk 2 yıliçinde

Yayma(+)Akciğer tbc.

PPD +

Tanı

• Anamnez• Fizik Muayene• Hemogram ve Biyokimyasal Tetkiler• Balgam (Yayma/ Kültür)• Tüberkülin testi• Akciğer Grafisi• İleri Yöntemler

15 günden fazla süren öksürük.

Balgam çıkarma.

Kanlı balgam.

Ateş.

Gece terlemesi.

Zayıflama .

İştahsızlık.

HASTALIĞIN BELİRTİLERİ

Bulgular

• Özel bir fizik muayene bulgusu yoktur.• Laboratuar:

– Balgam direkt bakı– Sedimantasyon: orta düzeyde– Tüberkülin testi: Hastalığı göstermez– Radyoloji: Spesifik değil, Kavite, bilateral

lezyonlar, apikal yerleşim

Akciğer Grafisi• Yayma (-) hastaların

tanısında önemi vardırHiçbir radyolojik imaj akciğer tüberkülozuna

özgü değildir Hiçbir radyolojik lezyon

tüberkülozun aktif veya inaktif olduğunu

göstermez

POSTPRİMER TBC

KAVİTER TBC

MİLİER TBC

Toraks BT

• Görüntüleme yöntemleri TB için kesin tanı koydurucu değildir, tanıya yardımcı testlerdir.

• Kaviteli infiltrasyon TB’dan şüphe edilmesini sağlar.

Aktif TB’nin HRCT bulguları

• Santrlobüler,peribronşial nodüller

• Peribronşial kalınlaşma• Asiner nodüler • Tomurcuklanmış ağaç

görünümü• Buzlu cam görünümü• Büyük lobüler

konsolidasyon

Tüberküloz Tanısı Bakteriyolojiktir

•Yayma•Kültür

Tüberkülin Deri Testi

• Tüberküloz basilinin antijenlerinden hazırlanmış, standardize edilmiş, purifiye protein derivesinden(PPD) 5 ünite ön kol derisine verilmesi

• 48-72 saat sonra değerlendirme

TÜBERKÜLİN CİLT TESTİ (PPD)

Deri içine enjeksiyon yapılır. 48-72 saat sonraoluşan kabarıklık ölçülür.

06.11.2013

PPD TESTİ POZİTİFLİĞİ

(T.C Sağlık Bakanlığı TB Kılavuzu)BCG’ lilerde

0-5 mm NEGATİF

6-14 mm BCG ye bağlı

15mm ve POZİTİFüzeri

BCG’ olmayanlarda

0-5 mm NEGATİF

6-9 mm ŞÜPHELİtekrarlanır

5mm ve ↑ İmmünsupresif kişilerde pozitif

10 mm ve POZİTİFüzeri

Test aşağıdaki durumlarda yalancı negatif sonuç verebilir:

• Viral kızamık, HIV• İmmünosupresif ilaç kullanımı• Hodgkin lenfoma, lösemi• Sarkoidozis• Miliyer tbc.

TanıTüberkülin Cilt Testi

• Aktif hastalık bulgusu değildir• Kişinin tüberküloz basili ile karşılaştığını gösterir

Quantiferon-tb testi• Elisa yöntemi ile yapılır• BCG den etkilenmez

ELİSPOT testi• RDI geninin ürünü olan ESAT-6 (Early secreted

antijenic target 6) ve CFP 10’na (Culture filtrate proteşn 10) karşı oluşan özgül T hücre yanıtının ölçülmesi esasına dayanır

• BCG den etkilenmez

Yeni Tanı Yöntemleri

• Hızlı kültür yöntemleri– BACTEC– MGIT

• Moleküler biyolojik yöntemler– Amplifikason testleri

• PCR

• Serolojik testler

Korunma

• Tarama• Kemoproflaksi• BCG

A Grubu

B Grubu

Asit Ortam C Grubu

Aralıklı ÇoğalanD Grubu

Dormant

Özel Bakteri Populasyonları Teorisi(Mitchison DA 1985)

Sürekli Çoğalan

BakteriÇoğalmaHızı

Yüksek

Düşük

H (R,S)

Z

R

• Kemoterapi Dönemi (1952)– 1947 Streptomisin– 1948 PAS– 1950 İsoniyazid

H+S+PAS (18-24 ay)– 1954 Pirazinamid– 1956 Etambutol

• Ayaktan tedavi araştırmaları (1960-1970)

• Kısa süreli tedavi araştırmaları (1970-1986)

1969 Rifampisin• Doğrudan Gözetimli Tedavi (DGT)

Tedavi ŞemasıHastalığın Tipi Başlangıç Fazı İdame

FazıYeni Yayma (+) AC TB, Yayma (-) ve AC dışı organ TB ağır formları Kategori I

2 HRZE2 HRZS

4 HR

Nüks, ara verip dönen ve tedavi başarısızlığı hastalarıKategori II

2 HRZES/1HRZE 5 HRE

Yayma (-) ve AC dışı organ TB hafif formlarıKategori III

2 HRZ2HRZE2 HRZS

4 HR

Kronik TB hastalarıKategori IV

Özel merkezlerde tedavi

Temel antitüberküloz ilaçlar

• • İzoniyazid ve rifampisin en güçlü bakterisidal ilaçlardır, bütün TB basil topluluklarına karşı etkilidir.

• • Rifampisin, varolan en güçlü sterilize edici ilaçtır. • • Pirazinamid ve streptomisin de bazı TB basil

topluluklarına bakterisidaldir. Pirazinamid sadece asit ortamda etkilidir.

•• • Streptomisin hızla çoğalan tüberküloz basillerine

karşı bakterisidaldir. • • Etambutol ve tiasetazon, dirençli basillerin ortaya

çıkışını önlemek için, daha güçlü ilaçlarla birlikte kullanılır.

İlaç yan etkileri• İzoniyazid: Hepatit, periferik nöropati, cilt

döküntüleri, nörolojik bozukluklar

• Rifampisin: Bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare, baş ağrısı,cilt döküntüleri, hepatit, flu-like send, böbrek yetmezliği, trombositopeni, hemolitik anemi

• Pirazinamid: Hepatit, cilt döküntüleri, ürik asit

yükselmesi, artralji, gut,

• Etambutol: Optik nörit

• Streptomisin: işitme kaybı, vertigo-nistagmus,

nefrotoksisite, baş dönmesi ve ağız çevresinde uyuşukluk