NEOPLASIAS V:NEOPLASIAS V:AGENTES AGENTES

CARCINOGENICOSCARCINOGENICOS

Agentes CarcinogénicosAgentes Carcinogénicos

1.1. QuímicosQuímicos

2.2. Energía radianteEnergía radiante

3.3. Virus oncogénicos y otros Virus oncogénicos y otros microorganismosmicroorganismos

1. Carcinogénesis Química1. Carcinogénesis Química

Sir Percival Pott: cáncer de escroto en Sir Percival Pott: cáncer de escroto en desollinadores (S. XVIII)desollinadores (S. XVIII)

Conceptos: iniciación y promociónConceptos: iniciación y promoción

CARCINOGÉNICOS DE ACCIÓN DIRECTA

AGENTES ALQUILANTES

β-Propiolactona

Dimetil sulfato

Diepoxibutano

Anticancerígenos (ciclofosfamida , cloranbucilo , nitrosureas, otros)

AGENTES ACETILADORES

1-AcetIl-imidazol

Cloruro de DimetIlcarbamil

PROCARCINÓGENOS QUE REQUIEREN ACTIVACIÓN METABÓLICA

HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS Y HETEROCÍCLICOS

Benzoantraceno

Benzopyreno

Dibenzoantraceno

3-Methylcholanthrene

7,12-Dimetillbenzoanthracene

AMINAS AROMÁTICAS, AMIDAS Y COLORANTES AZOICOS

2-Naphtilamine (β-naphthilamina)

Benzidina

2-Acetylaminofluorene

Dimetilaminoazobenzeno (butter yellow)

PLANTAS NATURALES Y PRODUCTOS MICROBIANOS

Aflatoxina B1

Griseofulvina 

Cicasina

Safrole

Betel nuts

OTROS

Nitrosamina y amidas

Cloruro de vinilo, níquel, cromo

Insecticidas, fungicidas

Bifenilos policlorinados

CARCINÓGENOS QUÍMICOS

Agentes químicos iniciadoresAgentes químicos iniciadores Tipos:Tipos:

– Agentes de acción directaAgentes de acción directa– Agentes de acción indirecta (requieren activación)Agentes de acción indirecta (requieren activación)

CaracterísticasCaracterísticas– Altamente electrofílicosAltamente electrofílicos– Forman productos covalentes con el ADNForman productos covalentes con el ADN– Pueden atacar varios sitios ricos en electrones en la célulaPueden atacar varios sitios ricos en electrones en la célula– Los agentes de acción indirecta se activan por vías metabólicas Los agentes de acción indirecta se activan por vías metabólicas

dependientes de citocromo p450dependientes de citocromo p450– El potencial mutágeno se estudia con la prueba de Ames (inducción de El potencial mutágeno se estudia con la prueba de Ames (inducción de

mutaciones en S. typhimurium)mutaciones en S. typhimurium)

Huella dactilar: Hepatocarcinoma asociado con aflatoxina B1 presenta Huella dactilar: Hepatocarcinoma asociado con aflatoxina B1 presenta una mutación característica (transversión G:Guna mutación característica (transversión G:G→T:A en el codón 249 →T:A en el codón 249 de p53)de p53)

Agentes químicos promotoresAgentes químicos promotores

Esteres de forbol. Acetato de tetradecanoil forbol activa Esteres de forbol. Acetato de tetradecanoil forbol activa proteincinasa C y se fosforilan varios sustratos implicados proteincinasa C y se fosforilan varios sustratos implicados en las vías de transducción de señalesen las vías de transducción de señales

Hormonas. Dietilestilbestrol relacionado con carcinoma de Hormonas. Dietilestilbestrol relacionado con carcinoma de endometrioendometrio

Alcohol incrementa en 10 veces riesgo de cáncer de boca, Alcohol incrementa en 10 veces riesgo de cáncer de boca, faringe y laringefaringe y laringe

Fármacos. Fenobarbital estimula la proliferación celular Fármacos. Fenobarbital estimula la proliferación celular asociada con el bloqueo de la vía TGF-betaasociada con el bloqueo de la vía TGF-beta

Hidrocarburos Aromáticos Hidrocarburos Aromáticos PolicíclicosPolicíclicos

Se producen por la combustión de tabacoSe producen por la combustión de tabaco

Asociados a cáncer de pulmón y vejigaAsociados a cáncer de pulmón y vejiga

También se producen al asar carnes a la También se producen al asar carnes a la parrillaparrilla

Aminas aromáticas y colorantes Aminas aromáticas y colorantes azoicosazoicos

Acetilaminofluorano y otros colorantes Acetilaminofluorano y otros colorantes azoicos tienen hepatotoxicidad mediada por azoicos tienen hepatotoxicidad mediada por el sistema citocromo p450el sistema citocromo p450

Beta naftilamina produce cáncer de vejiga Beta naftilamina produce cáncer de vejiga mediante metabolitos liberados por acción mediante metabolitos liberados por acción de la glucuronidasa urinariade la glucuronidasa urinaria

Carcinógenos naturalesCarcinógenos naturales

Aflatoxina B1 producida por cepas de Aflatoxina B1 producida por cepas de Aspergillus flavusAspergillus flavus

Nitrosaminas y amidasNitrosaminas y amidas

Derivados de la reacción de las Derivados de la reacción de las nitrosaminas estables y del nitrato utilizados nitrosaminas estables y del nitrato utilizados como preservantes y que las bacterias como preservantes y que las bacterias convierten en nitritosconvierten en nitritos

OtrosOtros

Asbesto: carcinoma broncogénico, mesotelioma, cánceres Asbesto: carcinoma broncogénico, mesotelioma, cánceres gastrointestinalesgastrointestinales

TabacoTabaco

Cloruro de vinilo: hemangiosarcoma hepáticoCloruro de vinilo: hemangiosarcoma hepático

Cromo, níquel y otros metales: cáncer de pulmónCromo, níquel y otros metales: cáncer de pulmón

Arsénico: cáncer de pielArsénico: cáncer de piel

2. Carcinogénesis por radiación2. Carcinogénesis por radiación

a)a) Radiación ultravioletaRadiación ultravioleta• UVAUVA• UVBUVB• UBCUBC

b)b) Radiación ionizanteRadiación ionizante• Rayos XRayos X• Rayos gammaRayos gamma• Partículas alfa, partículas beta, protones, neutronesPartículas alfa, partículas beta, protones, neutrones

a) Radiación ultravioletaa) Radiación ultravioleta Neoplasias cutáneas asociadas Neoplasias cutáneas asociadas

a radiación UVBa radiación UVB– Ca. basocelularCa. basocelular– MelanomaMelanoma– Ca. EpidermoideCa. Epidermoide– Fibroxantoma atípicoFibroxantoma atípico

Efectos de la radiación UV Efectos de la radiación UV sobre las célulassobre las células– Inibición de división celularInibición de división celular– Inactivación enzimáticaInactivación enzimática– Inducción de mutacionesInducción de mutaciones– Muerte celularMuerte celular

Lesión producida: formación de Lesión producida: formación de dímeros de pirimidina en el dímeros de pirimidina en el ADNADN

b) Radiación ionizanteb) Radiación ionizante

Todas las radiaciones ionizantes son Todas las radiaciones ionizantes son carcinogénicascarcinogénicas

Cánceres más frecuentemente asociados a Cánceres más frecuentemente asociados a radiación ionizanteradiación ionizante– Leucemias (excepto LLC)Leucemias (excepto LLC)– Cáncer de tiroidesCáncer de tiroides– Cáncer de mamaCáncer de mama– Cáncer pulmonarCáncer pulmonar– Cánceres de glándulas salivalesCánceres de glándulas salivales

La radiación ionizante produce pocas La radiación ionizante produce pocas mutaciones puntuales, pero muchas más mutaciones puntuales, pero muchas más rupturas cromosómicas, delecciones y rupturas cromosómicas, delecciones y rearreglosrearreglos

A dosis altas la radiación es citotóxica porque A dosis altas la radiación es citotóxica porque muchas delecciones cromosómicas y muchos muchas delecciones cromosómicas y muchos tipos de rearreglos cromosómicos son letalestipos de rearreglos cromosómicos son letales

La radiación ionizante se considera un débil La radiación ionizante se considera un débil activador de oncogenes, pero un fuerte activador de oncogenes, pero un fuerte desactivador de genes supresores tumoralesdesactivador de genes supresores tumorales

Radiación y promoción del cáncerRadiación y promoción del cáncer

Para actuar como promotora la radiación ionizante Para actuar como promotora la radiación ionizante debe ser dada a dosis muy altas como para debe ser dada a dosis muy altas como para causar extensa muerte celular e inducir causar extensa muerte celular e inducir hiperplasia compensatoriahiperplasia compensatoria

En algunas células stem sobrevivientes, En algunas células stem sobrevivientes, previamente iniciadas por otros mutágenos o por previamente iniciadas por otros mutágenos o por la radiación, la hiperplasia compensatoria actúa la radiación, la hiperplasia compensatoria actúa como promotoracomo promotora

3. Carcinogénesis microbiana3. Carcinogénesis microbiana

Virus DNAVirus DNA– Virus del papiloma humanoVirus del papiloma humano– Virus de Epstein BarrVirus de Epstein Barr– Virus de la hepatitis BVirus de la hepatitis B

Virus RNAVirus RNA– HTLV-1HTLV-1– Virus de la hepatitis CVirus de la hepatitis C

BacteriasBacterias– Helicobacter pyloriHelicobacter pylori

Virus y CáncerVirus y Cáncer

Se estima que las infecciones virales son responsables del Se estima que las infecciones virales son responsables del 15% de cánceres humanos15% de cánceres humanos

Las principales asociaciones son:Las principales asociaciones son:– HTLV-1 y leucemia linfoma de células T del adultoHTLV-1 y leucemia linfoma de células T del adulto– HPV y cáncer de cuello uterinoHPV y cáncer de cuello uterino– HVB – HBC y carcinoma hepatocelularHVB – HBC y carcinoma hepatocelular– EBV y ciertas formas de linfoma y carcinoma nasofaríngeoEBV y ciertas formas de linfoma y carcinoma nasofaríngeo– HHV-8 y sarcoma de Kaposi, linfoma primario de la efusión y HHV-8 y sarcoma de Kaposi, linfoma primario de la efusión y

enfermedad de Castleman multicéntricaenfermedad de Castleman multicéntrica

Se estima que a nivel mundial las infecciones por HPV, Se estima que a nivel mundial las infecciones por HPV, HVB y HBC dan cuenta del 80% de cánceres asociados a HVB y HBC dan cuenta del 80% de cánceres asociados a infecciones viralesinfecciones virales

a) Papilomavirus humanoa) Papilomavirus humano El virus infecta primero a las células El virus infecta primero a las células

de la capa basalde la capa basal

Se requiere microtrauma o abrasión Se requiere microtrauma o abrasión del epiteliodel epitelio

Integrinas y heparán sulfato son Integrinas y heparán sulfato son receptores del PVHreceptores del PVH

El ADN viral se replica conforme la El ADN viral se replica conforme la célula basal va madurandocélula basal va madurando

En la capa basal la replicación viral En la capa basal la replicación viral es no productiva. El virus no se es no productiva. El virus no se inserta en el ADN celular, se inserta en el ADN celular, se encuentra como un episoma de bajo encuentra como un episoma de bajo número de copias, sintetizándose una número de copias, sintetizándose una copia por cada vuelta del ciclo celularcopia por cada vuelta del ciclo celular

En las capas suprabasales el virus se integra al ADN celular, En las capas suprabasales el virus se integra al ADN celular, sintetizando proteínas de cápside y ensamblando nuevas unidadessintetizando proteínas de cápside y ensamblando nuevas unidades

El ADN del PVH transcribe sólo 8 a 10 proteínas, por lo que requiere El ADN del PVH transcribe sólo 8 a 10 proteínas, por lo que requiere proteínas del hospedero para regular transcripción y replicaciónproteínas del hospedero para regular transcripción y replicación

La replicación comienza con la transcripción de las proteínas virales E6 La replicación comienza con la transcripción de las proteínas virales E6 y E7 que tienen la capacidad de desregular el ciclo celular de la célula y E7 que tienen la capacidad de desregular el ciclo celular de la célula huéspedhuésped

E6 y E7 se unen a e inactivan genes supresores tumorales, ciclinas E6 y E7 se unen a e inactivan genes supresores tumorales, ciclinas celulares y cinasas dependientes de ciclinas con el objetivo de facilitar celulares y cinasas dependientes de ciclinas con el objetivo de facilitar replicación viralreplicación viral

Captura híbrida de PVHCaptura híbrida de PVH Ensayo basado en captura por anticuerpos, hibridación en solución y amplificación de Ensayo basado en captura por anticuerpos, hibridación en solución y amplificación de

señal, que utiliza quimioluminiscencia para detectar cuantitativamente del PVHseñal, que utiliza quimioluminiscencia para detectar cuantitativamente del PVH

El ADN de la muestra del paciente es desnaturalizado e hibridado con ARN control en El ADN de la muestra del paciente es desnaturalizado e hibridado con ARN control en una solución tamponadauna solución tamponada

Prueba A: PVH de bajo riesgo (6, 11, 42, 43, 44)Prueba A: PVH de bajo riesgo (6, 11, 42, 43, 44)

Prueba B: PVH de alto riesgo (16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68)Prueba B: PVH de alto riesgo (16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68)

La hibridación produce complejos ADN/ARN que son inmovilizados en una placa La hibridación produce complejos ADN/ARN que son inmovilizados en una placa cubierta con anticuerpos contra los híbridoscubierta con anticuerpos contra los híbridos

Los híbridos son reconocidos por un segundo anticuerpo conjugado con fosfatasa Los híbridos son reconocidos por un segundo anticuerpo conjugado con fosfatasa alcalinaalcalina

La amplificación de la señal se produce porque muchas moléculas de fosfatasa alcalina La amplificación de la señal se produce porque muchas moléculas de fosfatasa alcalina se conjugan con un solo anticuerpo y múltiples anticuerpos conjugados se unen a un se conjugan con un solo anticuerpo y múltiples anticuerpos conjugados se unen a un híbrido capturadohíbrido capturado

La intensidad de la señal se mide en un luminómetroLa intensidad de la señal se mide en un luminómetro

La captura híbrida no está La captura híbrida no está diseñada para ser un método de diseñada para ser un método de despistaje en población generaldespistaje en población general

Sus indicaciones son:Sus indicaciones son: Ayudar al Dx de ETS y distinguir Ayudar al Dx de ETS y distinguir

entre infección por PVH de alto y entre infección por PVH de alto y bajo riesgobajo riesgo

Hacer un despistaje de pacientes Hacer un despistaje de pacientes con células sospechosas con células sospechosas detectadas por Pap a fin de detectadas por Pap a fin de determinar necesidad de determinar necesidad de colposcopíacolposcopía

Como complemento del Pap en Como complemento del Pap en casos de displasia para evaluar el casos de displasia para evaluar el riesgo de desarrollar carcinomariesgo de desarrollar carcinoma

El test no debe ser utilizado El test no debe ser utilizado independiente del Papindependiente del Pap

Un test positivo solo no confirma Un test positivo solo no confirma la presencia de enfermedad la presencia de enfermedad malignamaligna

b) Virus de Epstein-Barrb) Virus de Epstein-Barr

Asociado a:Asociado a:– Linfoma de BurkittLinfoma de Burkitt– Linfomas B en inmunosuprimidosLinfomas B en inmunosuprimidos– Linfoma de Hodkgin (algunos casos)Linfoma de Hodkgin (algunos casos)– Carcinomas nasofaríngeosCarcinomas nasofaríngeos– Mononucleosis infecciosaMononucleosis infecciosa– ¿Cuántas otras cosas más?¿Cuántas otras cosas más?

Células blancoCélulas blanco– Células epiteliales de orofaringeCélulas epiteliales de orofaringe– Linfocitos B: receptor CD21Linfocitos B: receptor CD21

Patogenia de la infección celular por Patogenia de la infección celular por VHBVHB

Genoma viral ingresa al núcleo celular en forma de episomaGenoma viral ingresa al núcleo celular en forma de episoma

Infección latente: no hay replicación viral, pero la célula infectada se Infección latente: no hay replicación viral, pero la célula infectada se inmortalizainmortaliza

LMP-1 simula acción de CD40, activa las vías NFKB y JAK/STAT, LMP-1 simula acción de CD40, activa las vías NFKB y JAK/STAT, favoreciendo sobrevivencia y proliferación de células B (normalmente favoreciendo sobrevivencia y proliferación de células B (normalmente la activación de CD40 es mediada por linfocitos T y tiene el mismo la activación de CD40 es mediada por linfocitos T y tiene el mismo efecto)efecto)

EBNA-2 activa transcripción de ciclina D, favoreciendo transición de EBNA-2 activa transcripción de ciclina D, favoreciendo transición de células B en reposo de G0 a G1, y también activa LMP-1células B en reposo de G0 a G1, y también activa LMP-1

Translocación t(8;14)Translocación t(8;14)

Infección por VEB actúa como mitógeno Infección por VEB actúa como mitógeno policlonal y está asociada con mayor riesgo policlonal y está asociada con mayor riesgo de t(8;14)de t(8;14)

Esta mutación yuxtapone al MYC con uno Esta mutación yuxtapone al MYC con uno de los loci del gen de las inmunoglobulinasde los loci del gen de las inmunoglobulinas

80% de linfomas de Burkitt tienen esta 80% de linfomas de Burkitt tienen esta translocacióntranslocación

La sobreexpresión del gen MYC es uno de La sobreexpresión del gen MYC es uno de los pasos en la transformación neoplásicalos pasos en la transformación neoplásica

La progresión tumoral implica mutaciones La progresión tumoral implica mutaciones en p53, p14ARF, p16en p53, p14ARF, p16

c) Virus de la Hepatitis B c) Virus de la Hepatitis B

Fuerte asociación epidemiológica entre VHB y Fuerte asociación epidemiológica entre VHB y hepatocarcinomahepatocarcinoma

Las vías moleculares no son muy conocidasLas vías moleculares no son muy conocidas

El ADN viral está integrado a las células malignasEl ADN viral está integrado a las células malignas

El efecto de VHB probablemente sea indirecto y El efecto de VHB probablemente sea indirecto y multifactorialmultifactorial

Mutagénesis de la infección por HBVMutagénesis de la infección por HBV

Efecto inflamatorio inespecífico (injuria Efecto inflamatorio inespecífico (injuria crónica hepatocelular)crónica hepatocelular)

Proteína viral HBx regula el número de Proteína viral HBx regula el número de genes celulares. También se une e inactiva genes celulares. También se une e inactiva a p53.a p53.

d) HTLV-1d) HTLV-1

Enfermedades relacionadasEnfermedades relacionadas– Leucemia/linfoma de células T del adultoLeucemia/linfoma de células T del adulto– Paraparesia espástica tropicalParaparesia espástica tropical– Dermatitis infectivaDermatitis infectiva

Tropismo celular: linfocito T helperTropismo celular: linfocito T helper

Vías de transmisiónVías de transmisión– SexualSexual– Transfusión de sangre o hemoderivadosTransfusión de sangre o hemoderivados– Lactancia maternaLactancia materna

La integración viral tiene un patrón policlonalLa integración viral tiene un patrón policlonal

LLCTA: Características ClínicasLLCTA: Características Clínicas Cuatro subtipos clínicos: Cuatro subtipos clínicos:

– Agudo: 55%. Hipercalcemia, hepatoesplenomegalia, LDHAgudo: 55%. Hipercalcemia, hepatoesplenomegalia, LDH↑↑– Crónico: 20%. Rash cutáneo, linfocitosisCrónico: 20%. Rash cutáneo, linfocitosis– Smoldering: 5%. Menos de 5% de leucocitos periféricos son Smoldering: 5%. Menos de 5% de leucocitos periféricos son

malignosmalignos– Linfomatoso: 20%. Sin células malignas circulantesLinfomatoso: 20%. Sin células malignas circulantes– Preleucémico. Asintomático (escasas células atípicas en sangre)Preleucémico. Asintomático (escasas células atípicas en sangre)

Largo periodo de latencia entre la infección por HTLV-1 y el desarrollo Largo periodo de latencia entre la infección por HTLV-1 y el desarrollo del linfomadel linfoma

Bajo riesgo de LLCTA entre los portadores de HTLV-1Bajo riesgo de LLCTA entre los portadores de HTLV-1

El diagnóstico requiere de confirmación de infección por HTLV-1 por El diagnóstico requiere de confirmación de infección por HTLV-1 por serología u otros mediosserología u otros medios

LLCTA: LLCTA: PatologíaPatología

Linfocitos bizarros en forma de flor en sangre periféricaLinfocitos bizarros en forma de flor en sangre periférica Inmunofenotipo: CD3+, CD4+, CD8-Inmunofenotipo: CD3+, CD4+, CD8- Genética. Anormalidades citogenéticas pueden ser vistas, pero Genética. Anormalidades citogenéticas pueden ser vistas, pero

ninguna de ellas está asociada a la enfermedadninguna de ellas está asociada a la enfermedad Se puede demostrar la integración clonal del genoma del HTLV-1Se puede demostrar la integración clonal del genoma del HTLV-1

LLCTA: Compromiso Cutáneo (25%)LLCTA: Compromiso Cutáneo (25%)

Superposición clínica e histológica con micosis fungoides

HTLV-1 PatogénesisHTLV-1 Patogénesis Infección vía transplacentaria, lactancia, parenteral, sexualInfección vía transplacentaria, lactancia, parenteral, sexual

99% de infectados no tienen síntomas99% de infectados no tienen síntomas

Integración randomizada de provirus en el ADN de linfocitos TIntegración randomizada de provirus en el ADN de linfocitos T

La transformación neoplásica se explicaría por actividad del gen La transformación neoplásica se explicaría por actividad del gen viral Taxviral Tax

Diferentes mutaciones genéticas son posiblesDiferentes mutaciones genéticas son posibles

Las células tumorales sintetizan un factor parecido a la Las células tumorales sintetizan un factor parecido a la parathormona e IL-1parathormona e IL-1

Células tumorales expresan CD25 (receptor de IL-2)Células tumorales expresan CD25 (receptor de IL-2)

LLCTA PatogénesisLLCTA Patogénesis

Infección por HTLV-1 produce expansión policlonal de Infección por HTLV-1 produce expansión policlonal de linfocitos Tlinfocitos T

Este efecto es mediado por los efectos estimuladores de Este efecto es mediado por los efectos estimuladores de Tax sobre la replicación celularTax sobre la replicación celular

Las células proliferantes tienen riesgo aumentado de Las células proliferantes tienen riesgo aumentado de mutaciones e inestabilidad genómicamutaciones e inestabilidad genómica

Una población neoplásica monoclonal de linfocitos T Una población neoplásica monoclonal de linfocitos T emerge de las células no neoplásicas clonalmente emerge de las células no neoplásicas clonalmente expandidasexpandidas

e) Virus de la hepatitis C e) Virus de la hepatitis C

Fuerte asociación epidemiológica con Fuerte asociación epidemiológica con hepatocarcinomahepatocarcinoma

El mecanismo puede estar mediado por El mecanismo puede estar mediado por acción inflamatoria y regeneraciónacción inflamatoria y regeneración

f) Helicobacter pylorif) Helicobacter pylori Fuerte asociación entre infección por H. pylori y linfomas Fuerte asociación entre infección por H. pylori y linfomas

gástricosgástricos

En estadíos iniciales los linfomas asociados a HP En estadíos iniciales los linfomas asociados a HP pueden regresionar con tratamiento antibióticopueden regresionar con tratamiento antibiótico

Cepas tumorigénicas de cáncer gástrico expresan el gen Cepas tumorigénicas de cáncer gástrico expresan el gen CagA y VacACagA y VacA

En el adenocarcinoma gástrico asociado a HP existe En el adenocarcinoma gástrico asociado a HP existe una secuencia: gastritis crónica, atrofia, hipocloridia, una secuencia: gastritis crónica, atrofia, hipocloridia, metaplasia intestinal, displasia y carcinomametaplasia intestinal, displasia y carcinoma