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L’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien
Pr Sophie Christin-Maitre
Service d ’Endocrinologie
Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI
Paris
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Hypothalamus
Hypophyse
Ovaire
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La présence d’un cycle menstruel
régulier est le reflet d’un fonctionnement
normal de l’axe gonadotrope
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• Cycle menstruel :
Intervalle
entre 2 épisodes de règles
Durée normale 26 à 32 jours
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• Cycle menstruel :
J1 = 1er jour des règles
1ère phase = folliculaire
2ème phase = lutéale (durée 14 jours)
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GnRH
FSH LH
Cellules de la granulosa Cellules de la thèque
HYPOTHALAMUS
HYPOPHYSE
GONADE
R FSH R LH
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GnRH Gonadotrophin Releasing Hormone :
10 acides aminés
Pro Gly Glu His
Trp Ser Tyr Gly Leu Arg NH2 Pyro
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GnRH Gonadotrophin Releasing Hormone :
Sécrétion pulsatile ++
Pro Gly Glu His
Trp Ser Tyr Gly Leu Arg NH2 Pyro
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0
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-9 -6 -3 0 3 6 90
5
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20
25
Time (h) relative to insertion of progesterone implant
GnRH (Pg/ml)
Progesterone (ng/ml)
LH (ng/ml)
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Dépolarisation neurones GnRH et sécrétion de LH
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Pulsatilité
De la GnRH : 90 60 240 minutes
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Progrès importants dans la connaissance de l’axe HH
grâce à l’identification de patient(e)s avec un
hypogonadisme hypogonadotrophique
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Pitteloud N et al JCEM 2002; 87: 152
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Syndrome de Kallmann de Morsier
Hypogonadisme avec anosmie ou hyposmie
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Migration des neurones à GnRH
Schwanzel-Fukuda & Pfaff, Nature 1989
Cerveau de souris
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gène KAL1
=
anosmine
Syndrome de Kallmann lié à l’X
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Le gène Kal 1 code pour une protéine = l’anosmine
JP Hardelin 1999
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Syndrome de Kallmann : KAL2 (FGFR1)
Vermeulen S et al. 2002
Bras court du
chromosome 8
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Autres facteurs impliqués dans la migration des neurones à GnRH
• Anosmine (KAL 1) / FGFR1 (KAL 2)
L’anosmine-1 serait un cofacteur du récepteur FGFR1. C. Dodé
Le ligand de FGFR1 ou FGF8 (KAL6) est impliqué dans certains cas de syndrome de Kallmann
+ anosmine ?
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Hypogonadisme hypogonadotrophique avec olfaction normale
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GnRH
FSH LH
Cellules de la granulosa Cellules de la thèque
HYPOTHALAMUS
HYPOPHYSE
GONADE
R FSH R LH
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J Bouligand NEJM 2009 N de Roux NEJM 1997
GnRH Récepteur de la GnRH
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GPR54 : un nouvel acteur impliqué dans la physiologie
de l’axe gonadotrope
Seminara et al. NEJM 2003 De Roux et al PNAS 2003
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1 54
Métastine = Kiss
Protéine Kiss-1
1 145 acides aminés
Récepteur GPR54
Région extracellulaire
Région intracellulaire
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Expression de Kiss et GPR54
au niveau hypothalamique
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Dungan Endocrinology 2006
ER alpha
AR
ER alpha
AR
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Un nouvel acteur de l’axe gonadotrope
Décembre 2008
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TAC3 (codant pour neurokinine B)
et récepteur de TAC3
Topaloglu 2009; Nature genetics
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Neurones KNDY dans le noyau arqué de l’hypothalamus
Kiss/neurokinine B/dynorphine
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Dungan Endocrinology 2006
Récepteur GPR54
& PRL
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LH
Luteinizing Hormone
FSH
Follicle Stimulating
Hormone
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Glycoprotein hormone family
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J1
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Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111
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LH
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Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111
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Le pic de LH possède trois fonctions :
l ’ovulation du follicule
la reprise de la méiose ovocytaire
l’arrêt de la division des cellules de la
granulosa et la formation du corps
jaune
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GnRH
FSH LH
Cellules de la granulosa Cellules de la thèque
HYPOPHYSE
GONADE
R FSH R LH
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• Le cycle menstruel nécessite 1.Axe hypothalamo-hypophysaire 2.Follicules ovariens 3.Utérus
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Cellules de la thèque
Cellules de la granulosa
Ovocyte
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Follicule primordial et primaire
• A: follicule
primordial: ovocyte (1)+cellules épithéliales (2)
• B: follicule primaire:
ovocyte(1)+granulosa 1couche de cellules(2)
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51 ans 37 5ème mois
intra-utero
6 M
1 M 300 000
NOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUX
PUBERTE
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Le modèle de Wallace
Plos 2010 5: 772
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Follicule secondaire
• 1 : ovocyte • 2 : ZP • 3 : granulosa
(>2couches ) • Membrane basale • 4 : thèque en
formation
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Follicule antral
• Ovocyte+ZP+cumulus • Cavité antrale • Granulosa • Membrane basale • Thèque (I+E)
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Primordiaux
Primaires
Secondaires
Préantraux
Antraux
Préovulatoire 20
2-5
0,15
0,03
Diamètre des follicules en mm
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LA FOLLICULOGENESE JUSQU’AU STADE PREOVULATOIRE EST UN PROCESSUS
RARE :
400 follicules / 6 millions
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A Gougeon
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UN FOLLICULE MATURE POSSEDE
DES RECEPTEURS DE LA FSH
ET
DES RECEPTEURS DE LA LH
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UN FOLLICULE MATURE POSSEDE
DES RECEPTEURS DE LA FSH
ET
DES RECEPTEURS DE LA LH =
THEORIE BICELLULAIRE
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Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111
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FSH
- Mutations FSHβ (11p13)
- Mutation du récepteur FSH (2p)
Follicular growth occur up to the stage of secondary recruitment
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Mutation du récepteur de la FSH
• Familles d’aménorrhée primaire
• Nord de la Finlande
• Effet fondateur
• Etudes de liaison :
chromosome 2p
Aittomaki K, Cell 1995; 82: 959
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Doherty, J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1151
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Biopsie ovarienne des patientes avec RFSH muté
Aittomäki K 1996 J Clin Endocrinol Metab 81: 3722
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Primordiaux
Primaires
Secondaires
Préantraux
Antraux
Préovulatoire
Atrésie
14 jours 71 > 120 ??
FSH dépendant
FSH indépendant
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Seuil de FSH
Valeur seuil de FSH au delà de laquelle le 1er follicule émerge de la
cohorte folliculaire
EN PRATIQUE :
• Pour un follicule donné : une augmentation de 10 à 30% de la dose de FSH au dessus de la valeur seuil suffit à un développement folliculaire
• D'un follicule à l'autre, seuils différents: Asynchronie
DEFINITION : J.B. BROWN (1978)
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Fenêtre de FSH
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• Période durant laquelle la sécrétion de FSH demeure au
dessus du seuil de développement folliculaire
• La diminution physiologique de la FSH en milieu de
phase folliculaire ferme la fenêtre et conduit à l'atrésie
des follicules les moins sensibles
• Plus la fenêtre est large, plus le nombre de follicules
recrutés est grand.
DEFINITION : D. BAIRD (1990)
Fenêtre de FSH
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Rôles de la FSH +++
• Multiplication des cellules de la Granulosa
• Aromatisation des androgènes en E2
• Induction des récepteurs de la FSH et de la LH
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En l’absence de LH, pas d’élévation de l’estradiol
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Schoot J Clin Endocrinol Metab 1996
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Le rétrocontrôle de l’ovaire :
les stéroïdes : estradiol et progestérone
les peptides : les inhibines
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Rétrocontrôle de l’estradiol
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• Rétrocontrôle négatif de l’estradiol sur la pulsatilité de la GnRH dans la majorité du cycle menstruel
• SAUF avant le pic préovulatoire de LH où le rétroncontrôle est positif
= inversion du rétrocontrôle
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Pulsatilité : 90 60 240 minutes
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Mécanismes du pic de LH: Le pic de LH, indispensable à la lutéinisation du follicule et à l’ovulation, résulte du feed back positif de l’Estradiol au niveau hypothalamique & au niveau hypophysaire
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Rétrocontrôle de la progestérone
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Progestérone synthétisée par le corps jaune
• Transformation des celules des follicules après l’ovulation
• Durée de vie du corps jaune est déterminée (14j), elle est LH dépendante
• La lutéolyse fait intervenir l’apoptose
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Pulsatilité : 90 60 240 minutes
![Page 84: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/84.jpg)
Corps jaune
• En cas de grossesse ce sont les taux d’hCG EXPONENTIELS qui permettent la survie du Corps Jaune
![Page 85: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/85.jpg)
SI PAS DE GROSSESSE
• REGRESSION DU CORPS JAUNE = LUTEOLYSE
Par un phénomène d’apoptose
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Le rétrocontrôle de l’ovaire :
les stéroïdes : progestérone et estradiol +++
les peptides : les inhibines
![Page 87: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/87.jpg)
![Page 88: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/88.jpg)
Origines des Inhibines
• Inhibine B: Follicules immatures
• Inhibine A: Follicule dominant & Corps Jaune
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![Page 90: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/90.jpg)
• Activines et inhibine A sécrétées par le corps jaune
• L’inhibine A rétrocontrôle la FSH et inhibe ainsi la croissance des autres follicules
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Un autre peptide ovarien : l’AMH
hormone antimüllérienne
![Page 92: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/92.jpg)
AMH Hormone anti-mullérienne
Produite par les cellules de la granulosa
![Page 93: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/93.jpg)
L’AMH
![Page 94: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/94.jpg)
L’AMH diminue avec l’âge chez la femme
2.6 years
P<0.001
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• Le cycle menstruel nécessite
1.Axe hypothalamo-hypophysaire
2.Follicules ovariens
3.Utérus
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![Page 97: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/97.jpg)
• 1ere partie du cycle :
sousl’endomètredeProlifération=
l’effetde E2
• 2ème partie du cycle :
l’endomètrededifférenciation=
sousl’effetdelaP4
![Page 98: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/98.jpg)
![Page 99: Troubles du cycle chez l ’adolescente : quand s ’inquiéter? menstruel.pdf · Pr Sophie Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Faculté Paris VI Paris](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022021719/5b9e258009d3f253238d81a4/html5/thumbnails/99.jpg)
• Lafenêtred’implantation :
J22-J24 du cycle
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• Les Règles :
Sont la conséquence de la chute conjointe
de l’estradiol et de la progestérone
Durée normale 3 à 5 jours
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La quantification des règles
• Changement de serviette
toutes les heures
• Ou test de Higham
Score pathologique Si > 100
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