Trombogenesi. Terapia antitrombotica Antiaggreganti Anticoagulanti.
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TrombogenesiTrombogenesi
Terapia antitrombotica
• Antiaggreganti
• Anticoagulanti
NO
Derivati tienopiridinici
ticlopidina clopidogrel (antagonisti recettore P2Y12)
Indicazioni- prevenzione eventi ischemici- angina instabile- vasculopatie centrali
ADRsanguinamento gastro-entericoneutropenia (ticlopidina) trombocitopenia (clopidogrel)
Cox 1-2Cox 1-2
Terapia antiaggregante
• Dal metabolismo dell’acido arachidonico, nelle piastrine si forma il TXA2 (COX-1 + TXAsintetasi)
Asa nella terapia antiaggregante:
• Dosi: 75-325 mg /die• Basse dosi: l’inibizione della COX-1 avviene
essenzialmente nel sangue refluo dall’intestino, prima del passaggio dal fegato dove il farmaco è estesamente metabolizzato.
• Nelle piastrine, l’inibizione della COX-1 è permanente.
• Nelle cellule endoteliali e nelle altre cellule l’enzima è risintetizzato
Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy)
• Ac. acetilsalicilico, Indobufene (inibitori COX-1)
Abciximab monoclonale chimerico anti-GPIIa/IIIb, vitronectina
Eptifibatide eptapeptide ciclico
Fibani•Lamifiban•Tirofiban
IMAInterventi rivascolarizzazione coronarica
(In genere in associazione ad eparina)
ADREmorragieEffetto protrombotico paradosso
Terapia antiaggregante
• ASA, Indobufene (Inibitori della COX-1)• Ticlopidina, clopidogrel (antagonisti ADP-R)• Analoghi prostaglandine, iloprost (AC, cAMP, solo per infusione nelle
tromboangioiti, Reynaud, angiopatia diabetica, sclerodermia e per ridurre la trombocitopenia dopo circolazione extracorporea insieme a eparina)
• Dipiridamolo (inibizione fosfodiesterasi, adenosina circolante = AC, cAMP)
• Anticorpi inibitori GPIIb/IIIa (solo per infusione, per prevenire la restenosi dopo angioplastica coronarica e/o fibrinolisi)
Indicazioni per la terapia antiaggregante
• Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico (ASA, clopidogrel)
• Prevenzione dell’infarto miocardico in pazienti con angina stabile o vasculopatie periferiche, soprattutto in quei pazienti con molti fattori di rischio (ASA, clopidogrel)
• Prevenzione dell’ictus e dei TIA (ASA spesso in associazione con dipiridamolo)
• Dopo fibrinolisi o angioplastica percutanea (Abciximab ed altri inibitori dei recettori GPIIb/IIIA)
Effetti collaterali
• Sanguinamento• Ac. acetilsalicilico: gastralgie, gastriti,
ulcere gastroduodenali • Ticlopidina: leucopenia,
trombocitopenia• Clopidogrel: trombocitopenia• Dipiridamolo: flushing, cefalea
Terapia antitrombotica
• Antiaggreganti
• Anticoagulanti
Il sistema della coagulazione.
Farmaci anti-emorragici
Coagulanti sistemicifibrinogeno fattori II VII VIII IX Xdesmopressina
Vitamina K Fitomenadione ((os, im) Menadione (ev)
IndicazioniIntossicazione anti-coagulantimalassorbimentoIpoprotrombinemia neonatale
Emostatici localiColla di fibrinaCellulosa ossidataSpugne collagene/gelatinaSolfato ferrico
Eparina• Glicosaminoglicano (mucopolisaccaride solfatato) di origine naturale• Non frazionata: 3000-30000 Da• LMWH: < 7000 Da• Forma complessi con alcuni fattori della coagulazione, attivandoli (antitrombina) o
inattivandoli (trombina), ma non si complessa con la trombina presente sulla superficie del coagulo
• Attiva delle lipoprotein lipasi con effetto “chiarificante” del sangue
Meccanismo d’azione dell’eparina e delle eparine a basso peso molecolare.
Farmacocinetica e Indicazioni terapeutiche eparina
• Somministrazione ev, sc• Onset ev: immediato• biodisponibilità s.c. 30%.• Emivita variabile. L’effetto non è strettamente dose-dipendente• Durata d’azione: 3-6h• Dosi: 35000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.; 5000 U (bolo iniziale), poi 1200-1600
U/hr in infusione (DVT). aPTT (activated partial thromboplastin time) = 2-2.5 volte il normale.
• Volume distribuzione =0.5 L• Uso possibile in gravidanza
• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare (5000 U/2-3 die)• Tromboprofilassi in chirugia (5000 U/2-3 die)• Dopo un intervento di fibrinolisi• Prevenzione della occlusione di cateteri arteriosi e/o venosi
• Sanguinamento (2 – 33%) (emorragie cerebrali gastrointestinali)• Trombocitopenia transitoria (25-30%)• Trombocitopenia reversibile (2-5%) tromboembolismo
paradosso• Osteoporosi• Epatotossicità• Disestesia pedis
Controindicazioni Prechirurgia occhio, SNC, anestesia spinale, puntura lombare Ipertensione grave, ulcere
• Le eparine non sono attive sulla generazione di trombina nel coagulo.
• Neutralizzazione con solfato di protamina (effetto anticoagulante, reazioni anafilattiche)
Meccanismo d’azione dell’eparina e delle eparine a basso peso molecolare.
LMWH (Eparina a basso peso Molecolare)
enoxaparina nadroparina parnaparina reviparina dalteparina tinzaparina
• Onset: immediato• Durata d’azione: 3-6h• Risposta dose-dipendente. Biodisponibilità: 90% s.c.• Dosi: 5000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.
• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare• Tromboprofilassi in chirugia• Dopo un intervento di fibrinolisi
Eparinoidi•Eparansolfato•Dermatansolfato•Condroitinsolfato
Eparansolfato (80%) Dermatansolfato (20%)
Condroitinsolfato + eparina frazionata
Eparansolfato + Dermatansolfato + Condroitinsolfato (danaparoid)
Irudina - lepirudina diretta inibizione trombinaemivita breveantigenicità
Fondaparinox diretta inibizione fattore Xemivita lunga
Anticoagulanti indiretti: warfarin, acenocumarolo (anticoagulanti orali)
• Blocca la sintesi dei fattori della coagulazione vit. K dipendenti (II, VII, IX, X)• Il INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di
protrombina-TP) deve essere tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale)• Biodisponibilità elevata• Elevato legame proteine plasmatiche• Volume distribuzione ridotto• Emivita lunga• L’effetto del warfarin si osserva normalmente dopo 4-5 giorni di terapia• L’effetto è potenziato da antiaggreganti e da tutti i farmaci che spiazzano il warfarin
dalle proteine plasmatiche
• Una volta spiazzato dalle proteine plasmatiche è metabolizzato più rapidamente con una perdita di efficacia
• Esistono varianti genetiche del CYP2C9 (enzima che metabolizza il warfarin). Nei pazienti con dette varianti alleliche (10-20% Caucasici), la dose deve essere diminuita per ottenere un INR tra 2 e 4. In questi pazienti aumenta il rischio di emorragie.
indicazioni warfarin
• Tromboembolia venosa• Embolia polmonare• Cardioversione• Portatori protesi valvolari• Fibrillazione atriale• Cardiomiopatia dilatativa• Prevenzione secondaria IMA
Warfarin
• La dose è di 1.5 mg/die che determina un INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di protrombina-TP) tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale).
• Molte molecole interferiscono con il warfarin.
Effetti collaterali warfarin
• Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie (5%) (renale, cerebrale, gastroenterico).
vitamina K trasfusioni
• Sindrome fetale da warfarin (teratogenesi)• Necrosi cutanea (proteine C – S)• Nausea, vomito diarrea, reazioni allergiche
ControindicazioniEmorragie, Ipertensione grave, ulcere Prechirurgia occhio, SNC, aneurismi, gravidanza, minaccia aborto, puntura lombare
Indicazioni terapeutiche Warfarin
• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare• Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica (femore, bacino) e nella fibrillazione
atriale• Profilassi trombosi nei pazienti con valvole cardiache • Onset: dopo almeno 24h • Durata: 3-5 die
Il sistema fibrinolitico.
Acidoaminocaproico
Caprolisinos, ev
IperfibrinolisiSanguinamenti
dentarie mucosi in
pazienti emofilici
Nausea, vomito, diarreaReazioni allergicheIpotensione, vertiginiAlto rischio trombotico (specie se assunzione contraccettivi orali)
Acidotranexamico
Tranex
Ugurolos, im/ev
Come sopra Come sopra
Etamsilato Dicynone (os, im/ev)
Eselin (os)
Menorragie (os)Profilassi e trattamento dell’emorragia periventricolare in neonati sottopeso (im/ev)
NauseaCefaleRash cutanei
Fibrinolitici
I generazione: streptochinasi urochinasi pro-urochinasi
II generazione: anistreplasi alteplasi
III generazione: reteplasi tenecteplasi
ADR
Eventi emorragiciIpotensioneReazioni allergiche
Indicazioni
• Occlusione acuta coronarie • Occlusione acuta arterie periferiche• Embolia polmonare grave con ipotensione e ipossia severa • Trombosi venosa (ascellare, iliofemorale)• Occlusione di cannule arteriose o venose (basse dosi diretta infusione nella cannula)• Malattie venoocclusive epatiche
Effetti collaterali fibrinolitici
• Emorragie e sanguinamento• Ipotensione • Reazioni allergiche (streptochinasi)
• Inserire tabella tranexaomico