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Trombocitopenia aloinmune feto/neonatal (TAFN)
Refractariedad plaquetaria
Solange Diez
Gabriela Marcarian
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Circulan en el sistema cardiovascular y frente a una lesión de la pared vascular, alteración del flujo o estímulos químicos se dispara la triada funcional:
PLAQUETASPLAQUETAS
Adhesión
Activación-secreción
Agregación
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Estructura de la membrana plaquetariaEstructura de la membrana plaquetaria
�� Moléculas de AdhesiónMoléculas de Adhesión
�� Moléculas inmunesMoléculas inmunes
Glicoproteínas (GP)Glicoproteínas (GP)�� Glicoproteínas (GP)Glicoproteínas (GP)
�� Antígenos plaquetarios no específicos Antígenos plaquetarios no específicos
�� Antígenos plaquetarios específicos.Antígenos plaquetarios específicos.
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ANTIGENOS PLAQUETARIOSANTIGENOS PLAQUETARIOS
Antígenos plaquetarios no específicos: son aquellos que
se expresan en las plaquetas y en otras líneas celulares:
Antígenos ABO- se encuentran formando parte de la porción glucídica de las glicoproteínas
plaquetarias (GP) intrínsecas (Ib, IIa, IIb, IV, V, moléculas de adhesión endotelial PECAM-1
y CD109)
- son adsorbidos pasivamente de la fracción glicolípidica del plasma.
- importancia transfusional (episodios febriles e incrementos plaquetarios
postransfusionales inferiores hasta en un 20% con plaquetas ABH incompatibles).
Antígenos Lewis, Ii y P
- son adsorbidos íntegramente del plasma.
- están presentes solo en pequeñas cantidades.
- nula significación clínica transfusional.
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Antígenos HLA de clase I: codificados por genes localizados en el complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC), brazo corto cromosoma 6.
- se coexpresan los Ag HLA-A, HLA-B y HLA-C. (los Ag HLA- A y HLA-B diez veces
mayor que los Ag HLA-C).
- gran significación clínica transfusional ( refractariedad plaquetaria, las reacciones
febriles postransfusionales, patogenia de la lesión pulmonar aguda TRALI y enfermedad del
ANTIGENOS PLAQUETARIOSANTIGENOS PLAQUETARIOS
febriles postransfusionales, patogenia de la lesión pulmonar aguda TRALI y enfermedad del
injerto contra huésped postransfusional).
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Antígenos plaquetarios específicos: su expresión queda
restringida a las plaquetas.
� En 1990 se propuso agruparlos bajo una nomenclatura común “antígenos
ANTIGENOS PLAQUETARIOSANTIGENOS PLAQUETARIOS
� En 1990 se propuso agruparlos bajo una nomenclatura común “antígenosplaquetarios humanos” o HPA ( Human Platelet Antigens).
• Los HPA están determinados por variaciones en genes que codifican las
glicoproteínas (GP) expresadas en la superficie celular.
• Los HPA se definen por su correspondiente Ac identificado en diferentes
procesos clínicos.
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Los HPA se designan:
• cronológicamente HPA-1, HPA-2, HPA-3 según fecha de descubrimiento.
• alfabéticamente en orden (“a” alta frecuencia y “b” baja frecuencia).según
su frecuencia en la población estudiada,
ANTIGENOS PLAQUETARIOSANTIGENOS PLAQUETARIOS
su frecuencia en la población estudiada,
•Se agrupan en un total de seis sistemas bialélicos perfectamente definidos y
una serie de hasta quince sistemas incompletos..
•Estos sistemas tienen una distribución diferente según población y el grupoétnico examinado.
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Sistemas HPASistemas HPA ( Human Platelet Antigens)
SistemaSistema AntígenoAntígeno GlicoproteínaGlicoproteína CDCD Nombre originalNombre original
HPAHPA--11HPAHPA--1a1a
HPaHPa--1b1b GPIIIaGPIIIa CD61CD61ZwZwa,a,PIPIA1A1
ZwZwbb,PI,PIA2A2
HPAHPA--22 HPAHPA--2a2a
HPaHPa--2b2b
GPIIbaGPIIba CD42bCD42b KoKobb
KoKobb,Sib,SibaaHPaHPa--2b2b KoKobb,Sib,Sibaa
HPAHPA--33 HPAHPA--3a3a
HPaHPa--3b3b
GPIIbGPIIb CD41CD41 BakBakaa,Lek,Lekaa
BakBakbb
HPAHPA--44 HPAHPA--4a4a
HPaHPa--4b4b
GPIIIaGPIIIa CD61CD61 YukYukbb,Pen,Penaa
YukYukaa,Pen,Penbb
HP5HP5 HPAHPA--5a5a
HPaHPa--5b5b
GPIaGPIa CD49bCD49b BrBrbb,Zav,Zavbb
BrBra,a,ZavZava,a,HcHcaa
HPAHPA--6bw6bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 CaCaa,a,TuTuaa
HPAHPA--7bw7bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 MoMoaa
HPAHPA--8bw8bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 SrSraa
HPAHPA--9bw9bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 MaxMaxaa
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SistemaSistema AntígenoAntígeno GlicoproteínaGlicoproteína CDCD Nombre originalNombre original
HPAHPA--10bw10bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 LaLaaa
HPaHPa--11bw11bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 GroGroaa
HPAHPA--12bw12bw GPIbbGPIbb CD42cCD42c IyIyaa
Sistemas HPASistemas HPA ( Human Platelet Antigens)
HPAHPA--13bw13bw GPIaGPIa CD49bCD49b SitSitaa
HPaHPa--14bw14bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 OeOeaa
HPAHPA--1515
HPAHPA--15a15a
HPAHPA--15b15b CD109CD109 CD109CD109
GovGovbb
GovGovaa
HPAHPA--16bw16bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 DuvDuvaa
HPAHPA--17bw17bw GPIaGPIa CD49bCD49b VaVaaa
HPAHPA--18bw18bw GPIaGPIa CD49bCD49b CabCabaa
HPAHPA--19bw19bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 StStaa
HPAHPA--20bw20bw GPIIbGPIIb CD41CD41 KnoKno
HPAHPA--21bw21bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 NosNos
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Localización Localización glicoproteicaglicoproteica de los HPAde los HPA�� Los HPA se encuentran en alguno de los complejos Los HPA se encuentran en alguno de los complejos glicoproteicosglicoproteicos IIbIIb//IIIaIIIa, , IbIb/IX, /IX, IaIa//IIaIIa o o
en la proteína CD109.en la proteína CD109.
Complejo Complejo HeterodiméricoHeterodimérico IIbIIb//IIIaIIIa (CD 41/CD 61)(CD 41/CD 61)
Pertenece a la familia de moléculas conocidas como integrinas (integrina B3,aIIIb)Función de receptor de fibrinógeno, fibronectina, vitronectina, y factor de von Willebrand.Implicado en la hemostasia primaria, participando en la adhesión y agregación de las plaquetas.Se expresan 50000 a 80000 copias/plaquetas del complejo heterodimérico.
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Localización Localización glicoproteicaglicoproteica de los HPAde los HPA
Complejo Heterodimérico Ib/IX/V (CD 42)
Función de receptor del factor Von Willebrand.
Pertenecen a la familia de moléculas conocidas como proteínas ricas en leucina.
Se expresan unas 25000 copias de las GPs Ib-IX y unas 12000 de GP V.
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Localización Localización glicoproteicaglicoproteica de los HPAde los HPA
Complejo Complejo HeterodiméricoHeterodimérico IaIa//IIaIIa (CD49/CD29)(CD49/CD29)
Función de receptor del colágeno.
Pertenecen a la familia de moléculas conocidas como integrinas (α2b1 o VLA-2).
Existen 800-2800 copias de este complejo por plaqueta.
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� El sistema HPA-15 (Gov) se encuentra en dicha GP.
� Es una GP de 175 kDa que se una a la membrana plaquetaria a través de moléculas fosfatidilinositol y de la que se expresan unas 1000-2000
Localización Localización glicoproteicaglicoproteica de los HPAde los HPA
CD109CD109
de moléculas fosfatidilinositol y de la que se expresan unas 1000-2000 copias por plaqueta.
� Está proteína también se expresa en monocitos, granulocitos, células T estimuladas y células progenitoras mieloides CD 34+.
� La función está ligada a la interacción célula-célula.
� Los anticuerpos frente a este sistema exige técnicas altamente sensibles.
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Frecuencia de los antígenos plaquetarios en Frecuencia de los antígenos plaquetarios en diversas poblaciones y grupos étnicos ( en %)diversas poblaciones y grupos étnicos ( en %)
HPAHPA EspaEspaññaaMuMuññiziz--DiazDiaz
19981998
HolandaHolandaSimsekSimsek
19931993
FinlandiaFinlandiaKekomakiKekomaki
19951995
USAUSAKimKim
19951995
JapJapóónnTanakaTanaka
19961996
CoreaCoreaSeoSeo
19981998
HPA HPA --1a 1a **
HPA HPA --1b1b
96.0296.02
33.8333.83
97.997.9
28.828.8
9999
26.526.5
9898
2020
100100
0.300.30
99.599.5
22
HPA HPA --2a2a
HPA HPA --2b2b
99.7999.79
18.418.4
100100
13.513.5
9999
16.516.5
9797
1515
99.299.2
19.719.7
9999
1414
HPA HPA --3a3a
HPA HPA --3b3b
86.7186.71
55.5955.59
8181
69.869.8
83.583.5
66.566.5
8888
5454
85.185.1
66.266.2
82.582.5
71.571.5
HPA HPA --4a4a
HPA HPA --4b4b
100100
00
100100
00
100100
00
100100
22
100100
22
HPA HPA --5a5a
HPA HPA --5b5b
99.3499.34
24.5124.51
100100
00
99.5099.50
1010
9898
2121
9999
77
100100
4.54.5
• * HLA-DRB3*0101: gen asociado a HPA 1a negativos que sintetizan acs. Anti-HPA 1a ( 50% de caucásicos y
3.8% en asiáticos).
• HPA- 15 a ( Gov): descriptos casos de sensibilización en caucásicos .
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Importancia Clínica de los Ag y Ac anti Importancia Clínica de los Ag y Ac anti -- HPAHPA
�� Desempeñan un papel crucial en:Desempeñan un papel crucial en:
�� TrombocitopeniaTrombocitopenia aloinmunealoinmune fetal/neonatal (TAFN)fetal/neonatal (TAFN)
�� Púrpura Púrpura postransfusionalpostransfusional. (PPT). (PPT)
�� RefractariedadRefractariedad inmune a las transfusiones de plaquetasinmune a las transfusiones de plaquetas
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TROMBOCITOPENIA ALOINMUNETROMBOCITOPENIA ALOINMUNE
FETO/NEONATAL (TAFN)FETO/NEONATAL (TAFN)
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TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)
� Incidencia : 1 caso cada 1.000 a 2000 R.N.
Se produce como consecuencia de la destrucción de las plaquetas fetales/neonatales inducida por un aloanticuerpo
plaquetario presente en el suero materno y dirigido contra un antígeno plaquetario específico fetal heredado del padre.
� Incidencia : 1 caso cada 1.000 a 2000 R.N.
� Prevalencia: 1 en 2500 neonatos con trombocitopenia neonatal grave (<20.000 plaquetas).
� TAFN es la causa más común de trombocitopenia neonatal grave (< 20.000 plaquetas).
� En un 30% - 50% de los casos se produce en la primera gestación.
� 90% de recurrencia en las siguientes gestaciones.
� 10-30% presentan hemorragia intracraneal (HIC) resultando 10% en óbito y 20% en
secuelas neurológicas graves irreversibles.
� 50% de los HIC se producen durante la vida intrauterina generalmente entre las semanas
30 y 35 de gestación.
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TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)
Los Ac frente a:
� Los Ag-HPA-1a representan el 80% de los casos de TAFN en Caucásicos.
� Los Ag-HPA-5b (10% de los casos) cursa con trombocitopenia más moderada, y con
escasa repercusión clínica.
Inmunogenicidad de los aloantígenos plaquetarios
escasa repercusión clínica.
� Los Ag-HPA-3a (<1% de los casos) presentan características clínicas y una gravedad
similar a los anti-HPA-1a.
� Los Ag-HPA-4b más frecuente en Asia.
� Los Ag del sistema Gov (HPA-15) se han encontrado en mujeres con TAFN.
� Ac dirigidos contra Ag. de baja frecuencia: revalorizar el estudio del suero materno
frente a las plaquetas del padre, para excluir especificidad privada.
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TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)
Neonato nacido de madre sana NO trombocitopénica.
El neonato sano presenta a las pocas horas de vida una púrpura cutánea en forma de
petequias y/o equimosis que puede acompañar hematuria, hemorragia digestiva o
Cuadro Clínico
.
petequias y/o equimosis que puede acompañar hematuria, hemorragia digestiva o
incluso hemorragia intracraneal.
El recuento de plaquetas es variable, en las formas más graves (< 20x109/l) con
tendencia a disminuir en las primeras 24-72 hs de vida.
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SeSe debedebe excluirexcluir otrasotras causacausa dede trombocitopeniatrombocitopenia
- Infecciones virales o bacterianas.
- Coagulopatía por consumo.
- Autoinmunidad materna (púrpura trombocitopénica
autoinmune, lupus).
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)
autoinmune, lupus).
- El cuadro clínico es “más severo en los embarazos
subsiguientes, con trombocitopenias más marcadas y
más temprano en el embarazo, con mayor riesgo de HIC”.
- El antecedente de un hermano con HIC es predictivo de
gravedad e inicio temprano de la enfermedad en los
siguientes embarazos.
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TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
Demostrar la presencia de un AloAc plaquetario específico en
el suero materno.
Evidenciar la incompatibilidad materno-fetal.
Incluir el genotipo plaquetario de los padres y en lo posible
del recién nacido.
Estudio del suero materno frente a plaquetas del padre para
excluir una especificidad privada, especialmente cuando no se
han descartado los AloAc más comunes.
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Tratamiento neonatal de TAFNTratamiento neonatal de TAFN
Ante la sospecha clínica firme de TAFN (trombocitopenia grave <20x109/l), diátesis
hemorrágica grave:
• Transfusión de plaquetas de donante único con fenotipo HPA compatible con la
madre.
• Se recomienda donante ABO y Rh(D) compatible y en lo posible HPA-1a y HPA-5b.• Se recomienda donante ABO y Rh(D) compatible y en lo posible HPA-1a y HPA-5b.
•Trasfusión de plaquetas maternas lavadas y resuspendidas en Sol Fisiológicas frente a
la falta de disponibilidad de plaquetas compatibles.
En neonatos con recuentos superiores a 20-30x109/l y ausencia de diátesis hemorrágica:
•Administrar Igs EV a altas dosis (1gr/kg/día durante dos días) es posible aumentar las
plaquetas a niveles superiores a 50x109/l.
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Tratamiento antenatal de TAFNTratamiento antenatal de TAFN
Prevenir HIC
Transfusiones Transfusiones intraúterointraútero de plaquetas HPA de plaquetas HPA compatibles a intervalos regularescompatibles a intervalos regulares
Durante años se utilizan dos estrategias
Objetivo
Es una técnica invasiva (cordocentesis), el riesgo de interrupción del embarazo es del
1%-3%.
Es una estrategia con una valoración objetiva e inmediata de la eficacia del tratamiento.
Se realiza en centros hospitalarios Europeos.
Es una opción no invasiva, muy cara y no totalmente exenta de riesgo.
Falta grupo control, no asegura que la eficacia del tratamiento sea debido a su acción
terapéutica.
Se realiza en centro hospitalarios de Estados Unidos.
Administrar de Administrar de IgsIgs evev y/o corticoides a la madrey/o corticoides a la madre
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Protocolo de estudio y tratamiento de TAFNProtocolo de estudio y tratamiento de TAFN
Existe un consenso entorno a la opción más conservadora
•Gestantes con riesgo estándar de presentar una nueva TFNA(trombocitopenia > 20000 plaq y no hubo HIC)
Administar de Igs ev y/o esteroides a la madre.
Debido al riesgo/beneficio de las opciones:
•Gestantes con riesgo elevado (trombocitopenia < 20000 plaq y/o HIC)
Tratamiento materno y la posibilidad de la transfusión de plaquetas
intraútero hasta 4-6 semanas después de comenzado el tratamiento
materno.
•Tener presente la posibilidad de adelantar el parto por cesárea a partir de
las 34-36 semanas, según la evolución del feto y respuesta al tratamiento
antenatal.
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Cribado sistemático de las gestantes HPACribado sistemático de las gestantes HPA--1a negativo1a negativo
�� EsEs necesarionecesario implementarimplementar unun programaprograma dede cribadocribado antenatalantenatal semejantesemejante alal queque sese
realizarealiza parapara lala prevenciónprevención dede lala EHFRNEHFRN..
�� EnEn elel ReinoReino UnidoUnido elel 22,,55%% dede laslas gestantesgestantes sonson HPAHPA--11aa negativo,negativo, unun 1010%% sese
inmunizaráninmunizarán yy lala terceratercera parteparte produciránproducirán unun episodioepisodio dede TFNATFNA..
Tratamiento antenatal de TAFNTratamiento antenatal de TAFN
�� NoNo sese disponendisponen dede parámetrosparámetros queque permitanpermitan predecirpredecir quéqué fetosfetos puedenpueden resultarresultar
gravementegravemente afectadosafectados yy seleccionarseleccionar aa laslas madresmadres susceptiblessusceptibles dede tratamientotratamiento..
�� LaLa afectaciónafectación fetalfetal sese midemide mediantemediante lala titulacióntitulación y/oy/o cuantificacióncuantificación deldel anticuerpoanticuerpo
maternomaterno.. LaLa correlacióncorrelación entreentre elel títulotítulo yy elel gradogrado dede afectaciónafectación fetalfetal todavíatodavía eses
motivomotivo dede controversiacontroversia..
�� EsEs importanteimportante disponerdisponer dede unauna opciónopción terapéuticaterapéutica equiparableequiparable aa lala
gammaglobulinagammaglobulina antianti--DD queque pudierapudiera administrarseadministrarse aa laslas mujeresmujeres HPAHPA--11aa
negativasnegativas parapara impedirimpedir susu aloinmunizaciónaloinmunización..
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Existen dos líneas de investigación
-Anticuerpos monoclonales anti-HPA-1a para ejercer una función similar a la
gammaglobulina anti-D.
-Infusión de péptidos no estimulantes capaces de bloquear los receptores de los
linfocitos T para el antígeno HPA-1ª o bloquear los Anti anti-HPA-1ª a través de
epítopes solubles o anticuerpos anti-idiotipos.
Tratamiento antenatal de TAFNTratamiento antenatal de TAFN
epítopes solubles o anticuerpos anti-idiotipos.
Recombinant HPA-1a antibody therapy for treatment of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia: proof of principle in human volunteers
Blood. Jul 18, 2013; 122(3): 313–320.
Cedric Ghevaert, 1,2 Nina Herbert,1 Louise Hawkins,1 Nicola Grehan,1 Philip Cookson,3 Steve F. Garner,1,2 Abigail Crisp-
Hihn,2 Paul Lloyd-Evans,4 Amanda Evans,2 Kottekkattu Balan,5 Willem H. Ouwehand,1,2 Kathryn L. Armour,6 Mike R. Clark,6 and Lorna M. Williamson1