Trattamento immediato della Sclerosi Multipla. Sommario slide Introduzione4-7 La diagnosi di SM8-17...
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Trattamento immediato della Sclerosi Multipla
Sommario
slideIntroduzione 4-7La diagnosi di SM 8-17Il trattamento precoce della SM 18-20Il trattamento della SM 21-26Glatiramer 27-37Conclusioni 38-39
CIS = clinically isolated syndrome (sindrome clinicamente isolata)DMD = disease-modifying drugsEDSS = Expanded Disability Status ScaleIC = intervallo di confidenzaIFN = interferoneim = intramuscoloµg = microgrammi pz = pazientiqw = 1 volta a settimanaRM = risonanza magneticasc = sottocuteSM = sclerosi multiplaSMCD = sclerosi multipla clinicamente definitaSNC = sistema nervoso centraletiw = 3 volte a settimana
Abbreviazioni
Introduzione
La sclerosi multipla
• La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante cronica, multifocale e progressiva del sistema nervoso centrale.
• Con notevole variabilità individuale, il decorso può includere varie fasi: subclinica, monosintomatica, recidivante-remittente, progressivo-secondaria, progressivo-primaria.
• L’età media di comparsa è 30 anni, ossia in piena attività produttiva, con notevole impatto economico non solo in termini di spesa sanitaria, ma anche di perdita di produttività.
Wingerchuk DM, et al. Lab Invest 2001;81:263-81
Epidemiologia
• La SM è una malattia globale; la prevalenza media è di 30 casi per 100.000 abitanti e si ritiene in continuo aumento.
• Nel mondo si contano 1,3 milioni di malati, ma si tratta di una sottostima in quanto alcuni Paesi non dispongono di dati.
• Su scala globale, le donne si ammalano il doppio degli uomini.
World Health Organization 2008Leon JB. Neuro-epidemiology 2011;37:236-37
Epidemiologia: dati europei e italiani
• L’Europa è il continente a prevalenza media più elevata (80 casi per 100.000 abitanti); la massima prevalenza europea riguarda Ungheria (176 per 100.000), Slovenia (150) e Germania (149).
• In Italia si registra una prevalenza di 90 casi ogni 100.000 abitanti.
• I malati in Italia sono approssimativamente 57.000, con circa 1800 nuovi casi ogni anno.
World Health Organization 2008www.epicentro.iss.it
La diagnosi di SM
Diagnosi: i criteri tradizionali
• Criteri di Schumacher (1965): presenza di lesioni del SNC disseminate nel tempo e nello spazio esclusione di diagnosi alternative
• Criteri di Poser (1983): presenza di almeno 2 attacchi clinici per la diagnosi di SMCD evidenze cliniche, paracliniche e di laboratorio per la diagnosi di SM
probabile
Schumacher F, et al. Ann N Y Acad Sci 1965;122:552-68Poser CM, et al. Ann Neurol 1983 13:227-31
Diagnosi precoce: i criteri di McDonald
• Criteri di McDonald (2001): impiegano la RM per dimostrare la disseminazione nel tempo e nello
spazio delle lesioni consentono la diagnosi precoce di SM in pazienti con CIS (primo evento
clinico accompagnato da specifiche lesioni subcliniche alla RM)
• Criteri di McDonald (revisione 2005 e 2010): integrano i progressi tecnologici della RM aumentando la sensibilità della
diagnosi precoce senza peggiorarne la specificità
McDonald WI, et al. Ann Neurol 2001;50:121-27Polman CH, et al. Ann Neurol 2005;58:840-46
Polman CH, et al. Ann Neurol 2011;69:292-302
L’importanza della RM nella diagnosi precoce (1)
• Prima dell’impiego della RM, i pazienti con un primo attacco demielinizzante aspettavano anni per ricevere una diagnosi di SMCD.
• Danno assonale e atrofia cerebrale alla RM, indicativi di infiammazione e di attività di malattia, sono riscontrati anche prima della diagnosi di SMCD.
• Questi reperti confermano le ultime acquisizioni, ossia che il danno assonale si verifica precocemente nel processo patogenetico della malattia.
Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11
L’importanza della RM nella diagnosi precoce (2)
Numerosi studi dimostrano che, nei pazienti con CIS, la presenza di lesioni alla RM è fortemente predittiva dello sviluppo nel tempo di SMCD.
Modificata da Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11
L’importanza della RM nella diagnosi precoce (3)
Modificata da Brex PA, et al. N Engl J Med 2002;346(3):158-64
Diagnosi finale di SM a 14 anni e carico lesionale all’esordio della malattia
Il numero delle lesioni basali obiettivabili alla RM è fortemente correlato con il grado della futura disabilità.
L’importanza della RM nella diagnosi precoce (4)
Modificata da Brex PA, et al. N Engl J Med 2002;346(3):158-64
Punteggio EDSS a 14 anni e carico lesionale all’esordio della malattia
Il numero delle lesioni basali obiettivabili alla RM è anche fortemente correlato con il punteggio EDSS.
L’importanza della RM nella diagnosi precoce (5)
Modificata da Fisniku LK, et al. Brain 2008;131(Pt 3):808-17
I risultati della RM al basale sono predittivi per lo sviluppo della SMCD
La SMCD è stata diagnosticata usando i criteri di Poser (1983) e basata unicamente sulle evidenze cliniche.
L’importanza della RM nella diagnosi precoce (6)
Modificata da Fisniku LK, et al. Brain 2008;131(Pt 3):808-17
Le lesioni in T2 (volume e loro cambiamento nel tempo) sono correlate con la disabilità a 20 anni
L’importanza della RM nella diagnosi precoce (7)
Modificata da Sormani MP, et al. Ann Neurol 2009;65(3):268-75
Metanalisi: selezionati 23 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo nelle SMRR, per un totale di 63 bracci, 40 contrasti e 6591 pazienti.
Effetto della terapia sulle lesioni in base a RM (asse x) rispetto all’effetto della terapia sulle recidive (asse y). Entrambi gli effetti sono espressi come rapporti (RR) su scala logaritmica. Ogni cerchio rappresenta un confronto rispetto al placebo e la sua dimensione il peso del confronto, proporzionale alla popolazione e alla durata dello studio. La linea continua rappresenta la regressione lineare ponderata con un intervallo di confidenza al 95%. log(RRRel) = logaritmo del RR relativo al tasso di recidive; log(RRMRI) = logaritmo del RR relativo alle lesioni rilevate in RM.
Il trattamento precoce della SM
Il razionale del trattamento precoce
• Secondo le ultime acquisizioni, il processo patogenetico della SM inizia assai precocemente rispetto alla comparsa dei sintomi clinici (fase subclinica).
• Dopo che la SM si è manifestata clinicamente, il danno assonale è per lo più irreversibile.
• I maggiori benefici terapeutici possono essere ottenuti iniziando il trattamento precocemente, prima che il danno neuronale diventi irreversibile.
• La RM è in grado di rilevare la presenza di lesioni cerebrali o spinali e di svelare l’attività della malattia già dopo un primo evento demielinizzante.
Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11
Il trattamento precoce della SM: benefici
Modificata da Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11
Svariati trial clinici dimostrano che il trattamento instaurato precocemente in pazienti con sindromi suggestive di SM riduce l’attività della malattia e ritarda la progressione della disabilità.
Effetti dell’inizio del trattamento sul decorso naturale della SM
Il trattamento della SM
Caratteristiche e obiettivi del trattamento
Caratteristiche:•A lungo termine•Dinamico•Basato sul monitoraggio dell’attività di malattia
Obiettivi:•Ritardare lo sviluppo della SMCD e della malattia•Ridurre la frequenza delle recidive•Ritardare la progressione della disabilità e del deficit cognitivo
Canal N, et al. Sclerosi multipla. Attualità e prospettive, 2011
I farmaci disponibili
Agenti immunomodulanti:•Interferone beta-1a (intramuscolare/sottocute)•Interferone beta-1b (sottocute)•Glatiramer acetato (sottocute)
Anticorpi monoclonali:•Natalizumab (endovena)
Immunosoppressori:•Mitoxantrone (endovena) •Fingolimod (orale)
Canal N, et al. Sclerosi multipla. Attualità e prospettive, 2011
Gli agenti immunomodulanti
• Sono i farmaci di prima linea per il trattamento della SM.
• Riducono significativamente la frequenza delle recidive con efficacia paragonabile fra di loro, sebbene per IFN beta-1a essa dipenda dalla dose/frequenza di somministrazione (sc tiw > im qw).
• IFN beta-1a (sia intramuscolare sia sottocute), a differenza di IFN beta-1b o glatiramer acetato, riduce significativamente la progressione della disabilità valutata con l’EDSS.
Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11
Interferone beta-1a per iniezione im
• Farmaco immunomodulante indicato nei pazienti con SM recidivante in grado di deambulare e in quelli che abbiano manifestato un singolo evento demielinizzante con un processo infiammatorio in fase attiva.
• Simile alla proteina interferone beta prodotta dall’organismo.
• L’esatto meccanismo d’azione nella SM non è ancora noto.
• La posologia consigliata è di 30 µg qw; nessun ulteriore beneficio è stato dimostrato a una dose più elevata (60 µg qw).
• Ritarda la progressione della disabilità e riduce la frequenza delle recidive.
• Attualmente la durata del trattamento non è nota; i pazienti devono essere valutati dopo 2 anni e una terapia a più lungo termine può essere decisa su base individuale dal medico curante.
Avonex® Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Interferone beta-1a per iniezione sc
• Farmaco immunomodulante approvato per il trattamento delle forme recidivanti della SM.
• Simile all’interferone beta umano endogeno.
• Agisce riducendo l’infiammazione, anche se l’esatto meccanismo è ancora oggetto di studio.
• Disponibile in 2 dosaggi, da 22 e 44 µg; la posologia consigliata è di 44 µg tiw, da raggiungere gradualmente.
• Ritarda la progressione della disabilità, riduce la frequenza delle recidive e riduce l’attività e l’estensione delle lesioni alla RM.
• La sicurezza e l’efficacia sono state dimostrate fino a 4 anni di trattamento; una terapia a più lungo termine è a discrezione del medico e in base alla situazione del singolo paziente.
Rebif® Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Glatiramer
Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Trattamento precoce della SM con IFN beta-1b
• Efficacia di IFN beta-1b nel ritardare la progressione a SMCD in 468 pazienti con un primo evento suggestivo di SM
• IFN beta-1b 250 µg sc a giorni alterni per 2 anni (292 pz) vs placebo fino a SMCD (176 pz), poi IFN beta-1b 250 µg/sc a giorni alterni
• A 3 anni, nel gruppo in trattamento attivo precoce, rispetto al placebo, sono state osservate:
una riduzione del 41% del rischio di evoluzione a SMCD (HR 0,59; IC 95% 0,44-0,80; p=0,0011)
una riduzione del 40% della progressione nella scala EDSS (HR 0,60; IC 95% 0,39-0,92; p=0,022).
• Una successiva analisi a 5 anni (Lancet Neurol 2009;8:987-97) ha mostrato nel gruppo in trattamento precoce una riduzione del 37% del rischio di progressione a SMCD (HR 0,63; IC 95% 0,48-0,83; p=0,003).
Studio BENEFIT (Lancet 2007;370:389-97)
Trattamento precoce della SM con glatiramer acetato
• Efficacia di glatiramer acetato in 481 pazienti con un primo evento suggestivo di SM
• Glatiramer acetato sc 20 mg/die (243 pz) vs placebo (238 pz) • Dopo 36 mesi, nel gruppo trattato con glatiramer acetato 20 mg/die si sono
verificati: una riduzione del rischio di sviluppare SMCD del 45% rispetto a placebo (HR 0,55;
IC 95% 0,40-0,77; p=0,0005) un prolungamento del 115% del tempo medio perché il 25% dei pz evolvesse in SMCD
(722 giorni vs 336 giorni)
Studio PreCISe (Lancet 2009;374:1503-11)
Trattamento precoce della SM con IFN beta-1a im
• Efficacia di IFN beta-1a nel ritardare l’evoluzione in SMCD in 383 pz con un primo evento clinico demielinizzante
• IFN beta-1a im 30 µg 1 volta a settimana (193 pz) vs placebo (190 pz)• Lo studio è stato interrotto dopo un’analisi programmata ad interim in cui
l’efficacia del braccio sperimentale era risultata statisticamente significativa (endpoint programmato p=0,029).
• Dopo 3 anni di follow-up, la probabilità di sviluppare una SMCD è risultata significativamente minore nel braccio IFN rispetto a quello placebo (RR 0,56; IC 95% 0,38-0,81; p=0,002).
Studio CHAMPS (N Engl J Med 2000;343:898-904)
Trattamento precoce della SM con IFN beta-1a im
• Estensione dello studio CHAMPS per altri 2 anni (5 dalla randomizzazione) • I pz trattati con placebo nello studio CHAMPS sono stati considerati
“trattamento ritardato” (TR, 103 pz) rispetto a quelli trattati con IFN dalla randomizzazione “trattamento immediato” (TI, 100).
• La probabilità cumulativa a 5 anni di sviluppare SMCD è risultata significativamente inferiore nel gruppo TI rispetto a quello TR (36% ± 9% vs 49% ± 10%; p=0,03).
Studio CHAMPIONS (Neurology 2006;66:678-84)
Trattamento precoce della SM con IFN beta-1a sc
• Efficacia di IFN beta-1a somministrato sottocute in 308 pz con un primo episodio neurologico ad alto rischio di evoluzione in SMCD
• IFN beta-1a sc 22 µg/1 volta a settimana (154 pz) vs placebo (154 pz) • Dopo 2 anni, nei pz in trattamento precoce con IFN beta-1a 22 µg sc sono
stati osservati: una riduzione del tasso di sviluppo della SMCD (34% vs 45%; p=0,047) un aumento del tempo medio perché il 30% dei pz evolvesse in SMCD (569 giorni vs
252 giorni; p=0,034) una riduzione della frequenza annua di recidiva (0,33 vs 0,43; p=0,04)
Studio ETOMS (Lancet 2001;357:1576-82)
Studio REFLEX: un nuovo approccio alle CIS
• Tutti questi studi suggeriscono come sia vantaggioso trattare precocemente i pazienti dopo un primo evento clinico demielinizzante suggestivo di SM.
• Fino ad ora, IFN beta-1a sottocute alla dose di 44 µg 3 volte a settimana (trattamento registrato per la SM) non era mai stato impiegato per trattare pazienti con un primo evento.
• Lo studio REFLEX si è proposto di confrontare l’efficacia di questo approccio terapeutico rispetto a quella di IFN beta-1a somministrato sottocute 1 volta a settimana e rispetto al placebo.
• La differenza tra lo studio REFLEX e i precedenti è nell’endpoint primario che valuta la conversione a SM definita secondo i criteri McDonald 2005, mentre negli studi precedenti sono stati utilizzati i criteri di Poser.
• La novità dello studio REFLEX è che rispecchia meglio l’attuale pratica clinica.
Studio REFLEX:curva di incidenza cumulativa secondo Kaplan-Meier dall’inizio
del trattamento alla diagnosi di SM secondo McDonald
Modificata da Comi G, et al. Lancet Neurol 2012;11:33-41
Studio REFLEX:effetto del trattamento sulla conversione a SM secondo i criteri di McDonald
Modificata da Comi G, et al. Lancet Neurol 2012;11:33-41
• Entrambi i bracci sperimentali sono risultati efficaci nel ridurre la conversione a SM secondo i criteri di McDonald con una p altamente significativa.
• Il confronto fra i due bracci sperimentali ha mostrato una maggiore efficacia della somministrazione 3 volte a settimana (p <0,0087).
Studio REFLEX:numero medio di lesioni uniche attive combinate (CUA) per paziente
per scan (endpoint secondario)
P911 ECTRIMS/ACTRIMS 19-22 Ottobre 2011
Tra i gruppi di trattamento sono state osservate differenze significative per numero medio di lesioni CUA per paziente per scan (qw vs placebo, p <0,001; tiw vs placebo, p <0,001; tiw vs qw, p<0,002)*
*Modello ANOVA. Ɨ Modello negativo binomiale. ǂ Analisi esplorativa.
Studio REFLEX: Conclusioni
Comi G, et al. Lancet Neurol 2012;11:33-41
• In pazienti con un primo episodio di demielinizzazione suggestivo di SM, IFN beta-1a sc tiw allunga significativamente rispetto al placebo il tempo di conversione in SM valutato sia con i criteri di McDonald 2005, sia come SMCD e tale effetto è consistente in tutti i sottogruppi di stratificazione.
• Questi risultati confermano i vantaggi di un trattamento precoce della SM.• I due schemi di trattamento (1 vs 3 volte a settimana) hanno ridotto in modo simile
la comparsa di una recidiva clinica, ma la somministrazione 3 volte a settimana si è associata a un effetto maggiore sulla SM valutata secondo i criteri di McDonald; ciò potrebbe essere dovuto al fatto che tali criteri, valutando anche aspetti subclinici, risultano in una maggiore sensibilità.
• La durata dello studio non permette di stabilire se gli effetti dei due schemi di trattamento si tradurranno anche in effetti a lungo termine sull’evoluzione della malattia; per questo si rende necessario un follow-up più lungo.
• I dati di tollerabilità confermano quanto già noto per IFN beta-1a sottocute.
Conclusioni
Riepilogo dei principali studi con DMDsin pazienti con un primo episodio clinico demielinizzante
Modificata da Comi G, et al. Lancet Neurol 2012;11:33-41