Tratamiento del Cáncer de Próstata Resistente a la ... · tratamiento de 1ª línea del CPRC Edad...
Transcript of Tratamiento del Cáncer de Próstata Resistente a la ... · tratamiento de 1ª línea del CPRC Edad...
Tratamiento del Cáncer de Próstata
Resistente a la Castración
J.L. González Larriba
Hospital Clínico San Carlos
Universidad Complutense
Madrid
Historia Clínica
77 años de edad (2015) AP:
HTA Vasculopatía crónica en MMII Ex-fumador de 20 cigarrillos/día x 40 años
12/07: 2 episodios de RAO
TR: Próstata tamaño PSA: 4832 Ecografía próstata: tamaño
1/08: PSA: 5.330 Biopsia: Adenocarcinoma de próstata Gleason 4+3 TAC T-A-P: Adenopatías retroperitoneales de 4 cm. Imagen
seudonodular en pulmón izq Gammagrafía ósea: Depósito en manubrio esternal y
articul. esternoclavicular dcha
1ª Pregunta
En un paciente con CP hormonosensible metastásico con alto volumen tumoral ¿qué tratamiento utilizaría al inicio?
1. LHRH-A
2. LHRH-A + AA
3. Quimioterapia
4. Modernos agentes hormonales (Abiraterona, Enzalutamida)
5. LHRH-A + QT
Historia Natural del CP metastásico
M1 CPSC M1 CPSC
BAJO CONTROL
CPRC FINAL
Tiempo hasta la progresión
Tiempo hasta la muerte
Hipótesis del potencial beneficio de la adición de QT a ADT • QT precoz retrasaría la progresión a CPRC • QT precoz diferiría la muerte
E3805 / CHAARTED Treatment
Stratification Extent of Mets -High vs Low Age ≥70 vs < 70yo ECOG PS - 0-1 vs 2 CAB> 30 days -Yes vs No SRE Prevention -Yes vs No Prior Adjuvant ADT ≤12 vs > 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A:
ADT + docetaxel
75mg/m2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B:
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigator’s
discretion at
progression
• ADT allowed up to 120 days prior to randomization
• Intermittent ADT dosing was not allowed
• Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Definición de Alto Volumen de enfermedad E3805 - CHAARTED
Alto volumen:
• Metástasis viscerales y/o
• 4 o más metástasis óseas con, al menos, una afectación fuera de la pelvis y columna vertebral
OS for Patients with High Volume Metastatic Disease at Start of ADT
In patients with high volume metastatic disease, there is a 17 month improvement in median overall survival from 32.2 months to 49.2 months. We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG 9346 team.
p=0.0006 HR=0.60 (0.45-0.81) Median OS: ADT + D: 49.2 months ADT alone: 32.2 months
P<0.0001 HR: 0.52 (95% CI: 0.40-0.67) Median time to CRPC: ADT + D: 16.4 months ADT alone: 9.1 months
Time to castration resistant prostate cancer: PSA,
symptoms or radiograph
P<0.0001 HR=0.43 (95% 0.31-0.59) Median OS: ADT + D: 29.5 months ADT alone: 14 months
Time to Clinical Progression - symptomatic or
radiographic
Evolución (01/08 – 02/09)
1/08:
• Diagnóstico: Adenocarcinoma de próstata, estadio IV, con afectación ganglionar y ósea
Tratamiento: LHRH-A
06/08: PSA: 44,50
09/08: PSA: 34,16
01/09: PSA: 881, testosterona: 0,7 • TAC T-A-P: Nódulo polilobulado en LSI pulmonar +
adenopatías axilares de 1,4 cm + Adenopatías mediastínicas múltiples de 2,7 cm + Adenopatías retroperitoneales múltiples de 2,7 cm + Crecimiento prostático
• Gammagrafía ósea: Depósito de Tc en manubriio esternal y articul. esternoclavicular dcha.
• Tratamiento: Se añade AA (LHRH-A + AA)
Evolución (03/09 – 03/10)
03/09: 1ª Consulta Oncología Médica • Astenia leve + molestias ligeras en región
suprapúbica y fosa lumbar izq • ECOG: 1. Explor: Normal • PSA: 509,15 • Tratam: LHRH-A + AA
07/09: Clínica estable; PSA: 442,08 09/09:
• PSA: 783,95 • Tratam: Supresión androgénica. Sólo LHRH-A
Evolución (03/09 – 03/10)
02/10: • Estable clínicamente; PSA: 2392,96 • Gammagrafía ósea: Afectación de esternón, D3 y
escápula dcha. 6ª costilla izq. • TAC T-A-P: Nódulos pulmonares + Adenop.
Mediastínicas + retroperitoneales + lesiones óseas en esternon y D3
2ª Pregunta
¿Qué tratamiento pautaría al paciente?
1. Docetaxel + P
2. Abiraterona + P
3. Enzalutamida
4. Radio-223
5. Cabazitaxel
Cáncer de Próstata Resistente a la Castración Escenarios Clínicos
• Pacientes sin metástasis y PSA sólo
• Pacientes asintomáticos con metástasis
• Pacientes con metástasis y sintomáticos
• Pacientes con metástasis óseas únicas
• Pacientes con metástasis ganglionares
• Pacientes con metástasis viscerales
• Pacientes jóvenes
• Pacientes ancianos
Agentes activos en el escenario de 1ª línea terapéutica del CPRC
Docetaxel
Cabazitaxel (tras DTX)
Sipuleucel-T (asintomáticos)
Abiraterona
Enzalutamida
Alfaradin (Ra-223) (met. óseas)
Fármacos dirigidos al hueso
Parámetros estudiados y utilizados en la elección del tratamiento de 1ª línea del CPRC
Edad
Datos histológicos y bioquímicos en el diagnóstico inicial
•Gleason
•PSA
Tiempo hasta la progresión (Tiempo diagnóstico inicial – CPRC)
Grado de descenso del PSA y de la reducción de testosterona con el BAC
Nivel y tiempo de duplicación del PSA en la recaída
Situación clínica del paciente
•Asintomático vs Sintomático
•ECOG o PS
• PSA vs Enfermedad metastásica
Localización de la enfermedad metastásica
•Locorregional
•Ósea
•Ganglionar
•Visceral
Múltiples Nomogramas
Nivel de CTC´s
Identificación de variantes o isoformas de RA (AR – V7)
Evolución (04/10 – 04/11)
Inicio tratamiento QT con Docetaxel + Prednisona + Acido Zoledrónico
• Tolerancia: Mucositis (I), Alopecia (I), Onicoliquia, 1 episodio de fiebre neutropénica
No dolores Evolución PSA: 2392,96 771,34 395,31 113,04 73,97 61,83 49,62 38,42 22,79 10 7,07
Situación clínica: Asintomático, sin dolores CT: Reducción importante de adenopatías y nódulos
pulmonares Gammagrafía ósea: No cambios
Duración de tratamiento: 16 ciclos de Docetaxel +
Prednisona (último 04/11) • Ac. Zoledrónico suspendido a los meses por molestias dentarias
Evolución (04/11 – 01/12)
07/11: Dolores óseos erráticos
PSA: 7,07 41,53
CT: Nódulos pulmonares estables + adenop. retroperitoneales estables + lesiones óseas estables
Evolución PSA: 41,53 274 932,45
01/12: Dolores óseos erráticos
PSA: 932,45
CT: Adenop retroperitoneales y mediastínicas + nódulos pulmonares
3ª Pregunta
¿Qué tratamiento pautaría al paciente?
1. Rechallenge Docetaxel + P
2. Abiraterona + P
3. Enzalutamida
4. Radio-223
5. Cabazitaxel
Beneficio en SG con los agentes activos post quimioterapia
TROPIC cabazitaxel study
COU-AA-301 abiraterone study
ALSYMPCA radium-223 study
AFFIRM enzalutamide study
Evolución (01/12 – 10/12)
01/12: Inicio 2ª línea QT • Cabazitaxel + Prednisona
• Tolerancia: Astenia (II), estreñimiento (I), parestesias (I), 1 episodio de fiebre neutropénica
Evolución PSA: 932,45 708 437 249 179 81,83
32,09 27,73
Pruebas de imagen: • CT: adenop mediastínicas y retroperitoneales + nódulos pulmonares
• Gammagrafía ósea: Sin cambios
Evolución (10/12 – 09/13)
Molestias inespecíficas articulares, no trastornos miccionales
PSA: 27,73 17,87 18,71 38,25 107,60
CT: Ligero crecimiento de las adenopatías mediastínicas y retroperitoneales
Gammagrafía ósea: Acumulo en D11, 6ª costilla izquierda, esternón y D3
Empeoramiento subjetivo con astenia e incremento de los dolores
Evolución (09/13 – 02/14)
Clínica:
• Pérdida de peso + astenia
• PSA: 107,60
Tratamiento: Abiraterona + Prednisona +
LHRH-A
• PSA: 107,60 122,33 188
• CT: Crecimiento de las adenopatías y
reaparición de los nódulos pulmonares
• Empeoramiento de los dolores + nictura
4ª Pregunta
¿En la práctica clínica consideraría la secuenciación hormonal como una alternativa terapéutica?
1. Si
2. No
3. No hay evidencia científica
4. Buscaría datos sobre esta opción
Evolución (02/14 – 11/14) Enzalutamida 160 mg/día, sin corticoides
(25/02/2014)
Excelente tolerancia • Edemas maleolares ligeros
• Trastornos tróficos en EEII (???)
• Astenia (I)
Desaparición de los dolores óseos
PSA: 188 200 142,16 105,60 65,32
CT: Adenopatías mediastínicas y retroperitoneales estables + desaparición de nódulos pulmonares
Gammagrafía ósea: Depósitos en esternón, D2, sin cambios
Baseline characteristics and outcome measures
Schrader1
(n=35) Bournakis2
(n=20)
Bianchini3 (n=39)
Thomson4 (n=23)
Thomsen5
(n=24)
Schmid6 (n=35)
Badrising7
(n=61)
Median age, years (range)
70 (57–81) 76 (64–84) 70 (54–85) 76 (65–82) 64(52-78) 72(60-83) 69(64-74)
Metastatic sites, n (%) Bone Lymph node Visceral
– – –
13 (65) 8 (40) 4 (20)
33 (85) 21 (54) 6 (15)
22 (96)
4 (17)
4(24)
100% 71% 17%
79% 54% 21%
Efficacy endpoints PSA response, n (%)* Median OS, months Median PFS, months (95% CI range) rPFS, n (%)
10 (29)§
7.1 (6.2–8.1)ǁ
4.0 (2.0–6.0)
1 (3)¶
9 (45)
– – –
5 (13)* –
2.8 (2.0–3.6) –
9 (39) 8.5 –
0 (0)**
11(24) 46% 4,8
2,8*
5(35) 13% 7,5 3,1
46% 7,9 3
1.Schrader AJ, et al. Eur Assoc Urol 2013. Epub ahead of print. doi: 10.1016/j.eururo.2013.06.042.
2.Bournakis E, et al. ECC 2013. Poster presentation P413.
3.Bianchini D, et al. Eur J Cancer 2013; doi: 10.1016/j.ejca.2013.08.020 [Epub ahead of print].
4.Thomson D, et al. BAUS 2013.
5.Thomsen F, et al. Scandinavian Journal of Urology, 2013;Early online 1-8
6.Schmid S, et al. Adv Ther DOI 10.1007/s12325-014-0092-1
7.Badrising S, et al Cancer DOI:10.1002/cncr.28518
* % declines in PSA ≥30% 3
4
* SLP BQ
Docetaxel Abiraterona Enzalutamida
Baseline characteristics and outcome measures
Scholz8
(n=66)
Stevenson9
(n=79) Sandhu10
(n= 23) Vera11
(n= 26) Roeder12
(n= 24) Cheng13
(n=150) Brasso14
(n=137)
Median age, years (range)
67 74 (55-87) 70 (57-94) 72 (56-88) 72 (67-75) 70 (44-90) 71 (57-85)
Metastatic sites, n (%) Bone Lymph node Visceral
96
19,73 3,4
16,7
88
19
Efficacy endpoints PSA response, (%) Median OS, months Median PFS, months (95% CI range) rPFS, n (%) TTP, months
29%
3,96
56%
2,3
57%
4,9
46% 4,8
39%
38% (18%*)
8,3
35
8. Scholz MC, abstract 247. ASCO-GU. Enzalutamide in men with CP resistant to decetaxel and abiraterone
9. Stevenson R, abstract 125. ASCO-GU. The sequential use of abiraterone and enzalutamide in CPRC: Expierence from 7 UK centers.
10. Sadhu GS, abstract 240. ASCO-GU .Enzalutamide after abiraterone in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer.
11. Vera-Badillo, abstract 159. ASCO-GU .Clinical activity of enzalutamide against metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in patients who have progressed
on abiraterone acetate: The Princess Margaret experience.
12. Roeder MA, abstract 202. ASCO-GU. Biochemical response to enzalutamide therapy in patients with mCRPC following docetaxel and abiraterone treatment.
13. Cheng HH, abstract 18. ASCO-GU. The effect of prior abiraterone (Abi) use on the activity of enzalutamide (Enza) in men with mCRPC.
14. Brasso K et al.
15. Azad AA et al. Efficacy of Enzalutamide Following Abiraterone Acetate in Chemotherapy-naive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients
*Disminución PSA ≥50%
Pooled Analisis de ref. 1,3,5 y 6
Docetaxel Abiraterona Enzalutamida
Pacientes con mejores respuestas al PSA obtienen mayor beneficio en SG
n Reducción ≥30% PSA
Reducción ≥50% PSA
SG
Total 137 37% 18% 8.3 meses
Respuesta al PSA/PSA estable Respuesta ≥30% Respuesta ≥50%
7.4 meses 12.6 meses 7.1 meses 11.4 meses 6.7 meses 9.4 meses
p=0.047 p=0.002 p=0.007
Enzalutamide Antitumour Activity Against Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Previously Treated with Docetaxel and Abiraterone: A Multicentre Analysis. K Brasso. Eur. Urol. 2014
Supervivencias Globales según respuesta PSA
Baseline characteristics and outcome measures
Ileana3
(n=38) Bianchini2
(n=39) Noonan1
(n=30) Loriot2
(n=38)
Median age, years (range) 74 (53-84) 70 (52-84) 70 (56–84) 71 (52–84)
Metastatic sites, n (%) Bone Lymph node Visceral
24(100) 9 (38) 6 (25)
37 (97) 15 (38) 10 (26)
26 (87) 18 (60) 9 (30)
37 (97) 15 (39) 10 (26)
Efficacy endpoints PSA response, n (%) Median OS, months Median PFS, months (95% CI range) rPFS, n (%)
3 (13)*
2.4
3 (8)*
2.7
1 (3)*†
11.5 (6.5–16.6) 3.5 (2.5–4.6)
0 (0)
3 (8)*
7.2 (5.0–NYR) 2.7 (2.3–4.1)
1 (8)‡
Docetaxel Enzalutamida Abiraterona
37
*PSA response was defined as ≥50% decline in PSA confirmed after ≥4 weeks; †27 patients were evaluable for PSA response; ‡12 patients were assessable by radiography; §PSA response was defined as >50% decline in PSA; ǁOS was calculated as mean; ¶17patients were assessable by radiography; **A trend to improved bPFS was reported in patients sensitive to abiraterone (15.7 vs. 11.4 weeks, p=0.40). 1.Ileana E et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl; abstr 4554) 2.Bianchini D et al. Annals of Oncology. 2012;24: 1802–1807. 3.Noonan KL et al. Ann Oncol 2013;24:1802–07. 4.Loriot Y et al. Ann Oncol 2013;24:1807–12.
NCCN 2015
El uso secuencial de enzalutamidaabiraterona o abirateronaenzalutamida se recomienda tanto en preQT como en postQT (categoría 1)
….
….
SEOM 2014
Enzalutamida es eficaz tras docetaxel-abiraterona
•What is the activity of enzalutamide after abiraterone and docetaxel? ……..Overall,
enzalutamide seemed to retain its clinical activity in patients who had progressed to prior
abiraterone and docetaxel, and it is not clear whether abiraterone resistance predicts
enzalutamide benefits.
Evolución (11/14 – 03/15)
Astenia y dolor dorsal irradiado
PSA: 245 655
PET-TAC: Adenopatías mediastínicas y retroperitoneales. Lesiones blásticas en esternon y D2
RT D1 – D3 Desaparición del dolor
Anorexia
PSA: 906; Testosterona < 0,3
Rechallenge Docetaxel + Prednisona x 2 ciclos
Situación Clínica: No dolores, buena tolerancia, ECOG: 0 -1
PSA: 742
Caso Clínico. A resaltar
Enfermedad metastásica visceral, ósea y ganglionar de +6 años de evolución
Buena respuesta y tratamiento prolongado con Docetaxel
2ª respuesta con Cabazitaxel
Respuesta, al menos, clínica y bioquímica, de más de 10 meses de duración con Enzalutamida, tras progresión a QT y Abiraterona,