Tratamento da HAP Terapia Combinada – Quando iniciar Daniel Waetge UFRJ SBPT II CURSO NACIONAL DE...
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Tratamento da HAP
Terapia Combinada – Quando iniciar
Daniel Waetge UFRJ
SBPT
II CURSO NACIONAL DE CIRCULAÇÃO PULMONAR
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Histórico dos tratamentos para HAP
1950 – 1980 Empírico. Diversos vasodilatadores (hidralazina...)
1970 – 1980 Tratamento com vasodilatadores (trials não controlados)
1980 – Anticoagulantes VO. Altas doses de BCC. Transplante
1990 – Prostaciclina venosa. Septostomia inter-atrial (balão)
2000 – Novas drogas
2001 – Aprovação do 1º tratamento oral
2007 – Tratamento em classe funcional II
2008 – Combinação de drogas
2009 –
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Tratamento da HAP Diretrizes Brasileiras
J Bras Pneumol 2005;31 Supl 2
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Tratamento da HAP Updated ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
CHEST Jun, 2007
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JACC Jun 2009 (54) 1 S78–84
Tratamento da HAP Updated Evidence-Based Treatment Algorithm in PAH
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Determinantes de risco Baixo Risco (Bom prognóstico) Alto Risco (Mau prognóstico)
Evidência clínica de IVD Não Sim
Progressão dos sintomas Gradual Rápida
Classe Funcional II, III IV
TC6M > 400 m < 300 m
TCPE Peak VO2 > 10,4 ml/kg/min Peak VO2 < 10,4 ml/kg/min
Ecocardiografia Mínima disfunção de VD Derrame pericárdico, significativo ou disfunção de VD, AD
Hemodinâmica PAD < 10 mmHg. IC > 2,5 l/min2
PAD > 20 mmHg. IC < 2,0 l/min2
BNP Mínimamente elevado Significativamente elevado
Avaliação
Circulation / JACC April 2009
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Frequencia da reavaliação Estável Instável
Avaliação clínica Cada 3 ou 6 meses Cada 1 a 3 meses
Avaliação CF Toda consulta Toda consulta
TC6M Toda consulta Toda consulta
ECO Anual / critério do centro Semestral / critério do centro
BNP critério do centro critério do centro
Cateterismo Direito Piora clínica /critério do centro Cada 6 a 12 meses ou piora clínica /critério do centro
Circulation / JACC April 2009
Caracterização da gravidade Estável Instável
Exame físico Sem IVD Sinais de IVD
CF I/II IV
TC6M > 400 m < 300 m
ECO VD normal (tamanho e função) ou disfunção de VD
BNP Próximo do normal estável ou Elevado ou em ascensão
Hemodinâmica PAD e IC normal PAD alta IC baixo
Tratamento VO EV ou terapia combinada
Reavaliação
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HAP - Terapia Combinada
Justificativas!
• Doença muito grave exige terapia enérgica• Aumentar a eficácia e reduzir a toxicidade• Drogas atuam em diferentes locais no processo patológico• Método (múltiplas drogas) é utilizado em várias doenças:
• Tuberculose, HIV, HAS, ICC, Câncer
Quando deve ser utilizada a terapia combinada?
• Pacientes que não melhoram com monoterapia?• Iniciar com combinada? • Pacientes graves?
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Estudos em terapia combinada
Terapia em uso
Terapia acrescentada Pacientes (n) Duração
do estudoEndpoint primário
BREATHE-2 Bosentan e Epoprostenol 32 16 sem RVP
STEP Bosentan Iloprost 67 12 sem TC6M
PACES Epoprostenol Sildenafil 264 16 sem TC6M
COMPASS-1 Bosentan Sildenafil 45 1 dia RVP
EARLY Sildenafil Bosentan 28 26 sem RVP e TC6M
PHIRST Bosentan Tadalafil 400 16 sem TC6M
TRIUMPH-1 Bosentan ou Sildenafil
Treprostinil inalado 200 12 sem TC6M
FREEDOM-C Bosentan ou Sildenafil
Treprostinil oral 300 16 sem TC6M
COMPASS-2 Bosentan Sildenafil 250 Evento final Piora clínica
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Randomized Study of Adding Inhaled Iloprost to Existing Bosentan in PAH
V. McLaughlin. AJRCCM 2006 (174) pp 1257-63
TC6M Piora Clínica
Bosentan +
2 drogas
Monoterapia
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Randomized Study of Adding Inhaled Iloprost to Existing Bosentan in PAH
V. McLaughlin. AJRCCM 2006 (174) pp 1257-63
Bosentan + Bosentan +
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Addition of Sildenafil to Long-Term Intravenous Epoprostenol Therapy in Patients with PAH
Gerald Simonneau, et al. Ann Intern Med. Oct 2008;149:521-530.
PACES Study Group
Epoprostenol EV +
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Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAPTeste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
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Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAPTeste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Iniciar bosentan
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
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Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAPTeste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Iniciar bosentan
Metas terapêuticas alcançadasMetas terapêuticas não alcançadas
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
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Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAPTeste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Adicionar sildenafil
Iniciar bosentan
Metas terapêuticas alcançadasMetas terapêuticas não alcançadas
Continuar tratamento
Continuar tratamento
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
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Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAPTeste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Adicionar sildenafil
Adicionar iloprost inalado
Iniciar bosentan
Metas terapêuticas alcançadasMetas terapêuticas não alcançadas
Continuar tratamento
Continuar tratamento
Continuar tratamento
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
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Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAPTeste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Adicionar sildenafil
Adicionar iloprost inalado
Substituir iloprost inalado pelo intravenoso
Iniciar bosentan
Metas terapêuticas alcançadasMetas terapêuticas não alcançadas
Continuar tratamento
Continuar tratamento
Continuar tratamento
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Continuar tratamento
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Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAPTeste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Adicionar sildenafil
Adicionar iloprost inalado
Substituir iloprost inalado pelo intravenoso
Iniciar bosentan
Metas terapêuticas alcançadasMetas terapêuticas não alcançadas
Continuar tratamento
Continuar tratamento
Continuar tratamento
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Tx de pulmão de urgência
Continuar tratamento
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Diagnóstico de HAPTeste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 400m, Estabilidade clínica, CF II, PADireito/IC normal)
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2008
Modificado por Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
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Diagnóstico de HAPTeste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 400m, Estabilidade clínica, CF II, PADireito/IC normal)
Adicionar iPDE 5 ou ARE
Prostanóides parenterais e/ou inscrição em clinical trials
Tx de pulmão de urgência
Iniciar ARE ou iPDE 5
Metas terapêuticas alcançadasMetas terapêuticas não alcançadas
Continuar tratamento
Continuar tratamento
Continuar tratamento
Modificado por Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2008
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Terapia CombinadaReavaliação após monoterapia por 3-4 meses
• Pacientes em classe funcional III ou IV • melhora para CF II• TC6M 400-500 m• normalização do IC • diminuição de 30% na RVP
• Pacientes em classe funcional I ou II• estabilização da classe funcional • TC6M • manutenção do IC em valores normais
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2009 Expert Consensus Document on PH - JACC
Patogênese da HAP
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Terapias em pesquisa
• Fatores ambientais e genéticos (modicação desses fatores)
• Angiopoetina-1
• Imatinib
• Riociguat
• Peptideo vasoativo intestinal
• Adrenomedulina
• Antagonistas da serotonina
• Estatinas e agentes antiplaquetários
• Ácido retinoico
• Rho-kinase
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Tratamento
• Terapia combinada: • falência terapêutica com monoterapia
(não melhoraram ou pioraram)
• Objetivos do tratamento • Melhorar a CF
• CF III e IV I ou II • Pacientes em CF II I ou manter em II
Dana Point 2008: JACC Jun 2009 (54) 1 S78–84