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rEVISIÓN

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es la segunda causa más importante de discapacidad de origen neurológico en los adultos jóvenes [1-3]. La falta de un trata-miento curativo y su progresión hacen que tanto pacientes como cuidadores estén continuamente adaptándose a las múltiples complicaciones de la enfermedad y sufran, por consiguiente, un progre-sivo deterioro en su calidad de vida relacionada con la salud [4-10].

Hasta hace relativamente poco tiempo, la grave-dad de la EM se medía por la intensidad de la sin-tomatología motora, sensitiva, visual, cerebelosa, de la marcha o esfinteriana, entre otras; sin embargo, cada vez son más numerosos los estudios que enfa-tizan la importancia de valorar los síntomas psi-quiátricos en la enfermedad, incluso desde estadios iniciales [11,12]. La sintomatología mental no diag-nosticada o no tratada puede disminuir la calidad de vida de los pacientes con EM [13].

La primera referencia a la existencia de síntomas psiquiátricos en los pacientes con EM se remonta al año 1888, cuando Charcot describió los trastornos afectivos y cognitivos de los pacientes que sufrían la conocida entonces como ‘esclerosis multinodular’ [14]. Años más tarde, el mismo neurólogo mencio-nó que estos enfermos también padecían ideas deli-rantes de grandeza y persecución [14].

La presente revisión tiene el objetivo de elucidar de modo crítico la prevalencia y patogenia de los síntomas afectivos y psicóticos presentes en la EM.

Esclerosis múltiple y trastornos afectivos

Dentro de los trastornos psiquiátricos de la EM, la depresión es el más prevalente [15]. De hecho, uno de cada dos pacientes con EM sufre, al menos, un episodio depresivo a lo largo de su vida [16,17]. En una cohorte de 115.071 sujetos se encontró una prevalencia del 15,7% de episodios depresivos gra-ves entre los pacientes de EM, frente a un 9,1% en pacientes con otra enfermedad crónica y un 7,4% en sujetos sanos [18]. Los autores del estudio halla-ron un gran número de casos de depresión mayor en pacientes con EM y una prevalencia de ambas enfermedades mayor en las mujeres [18]. Aunque existen muchos estudios que han evaluado la pre-valencia de la depresión y la ansiedad en los pacien-tes con EM [11,13,16,18,19], son, sin embargo, po-cos los que han analizado la presencia de estas pa-tologías psiquiátricas en el síndrome clínico aislado. En una cohorte de 19 pacientes con EM, 14 con sín-drome clínico aislado y 29 controles sanos, se en-contró una prevalencia de depresión y ansiedad en los pacientes con EM significativamente mayor que en los controles sanos [19]; sin embargo, la preva-

Trastornos afectivos y psicóticos en la esclerosis múltiple

Beatriz Pozuelo-Moyano, Julián Benito-León

Introducción. La esclerosis múltiple (EM) es la segunda causa más importante de discapacidad de origen neurológico en los adultos jóvenes. Tanto la sintomatología física como la psiquiátrica (trastornos afectivos y psicóticos) impactan de manera negativa en la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con EM.

Objetivo. Elucidar de modo crítico la prevalencia y la patogenia de los síntomas afectivos y psicóticos presentes en la EM.

Desarrollo. Se incluye una actualización de los estudios publicados más significativos que han analizado la prevalencia y la patogenia de la sintomatología afectiva y psicótica en los pacientes con EM. Para explorar la asociación entre los síntomas afectivos y psicóticos con la EM se ha revisado la evidencia disponible hasta el momento.

Conclusiones. La depresión es el trastorno psiquiátrico más frecuente en la EM. Es necesaria más investigación para eluci-dar los mecanismos subyacentes que pueden provocar síntomas afectivos y psicóticos en la EM. El control de dichos sínto-mas en los pacientes de EM podría mejorar su calidad de vida relacionada con la salud.

Palabras clave. Esclerosis múltiple. Revisión. Trastornos afectivos. Trastornos psicóticos.

Servicio de Medicina Interna, Rehabilitación y Geriatría; Hôpital Universitaire de Genève; Ginebra, Suiza (B. Pozuelo-Moyano). Servicio de Neurología; Hospital Universitario 12 de Octubre (J. Benito-León). Departamento de Medicina; Facultad de Medicina; Universidad Complutense de Madrid (J. Benito- León). Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas, CIBERNED (J. Benito-León). Madrid, España.

Correspondencia: Dr. Julián Benito León. Avda. Constitución, 73, portal 3, 7.º izq. E-28821 Coslada (Madrid).

E-mail: jbenitol67@gmail.com

Aceptado tras revisión externa: 23.10.15.

Cómo citar este artículo:Pozuelo-Moyano B, Benito-León J. Trastornos afectivos y psicóticos en la esclerosis múltiple. Rev Neurol 2015; 61: 503-8.

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lencia de depresión en el síndrome clínico aislado fue similar a la de la población normal y, por tanto, menor que en la EM [19].

En cuanto a la patogenia, puede que los cambios inflamatorios que se producen en la EM sean los responsables de la depresión en estos pacientes [20]; algunos estudios apoyan la teoría de que el interfe-rón β se relacionaría con una mayor incidencia de depresión [20]. Otros estudios sugieren que la gra-vedad de la depresión se correlacionaría con la gravedad de la EM [21]; sin embargo, hay quienes afirman que se puede desarrollar desde el comienzo de la enfermedad [21].

Uno de los primeros estudios que correlacionó la existencia de lesiones en áreas concretas del sis-tema nervioso central de pacientes con EM con la presencia de depresión encontró una relación posi-tiva entre la puntuación total del inventario de de-presión de Beck y las lesiones en el fascículo ar-queado dominante [22]. Sin embargo, dicha área sólo justificaba un 17% de la varianza en la puntua-ción de esa escala [22].

Otro estudio relacionó la depresión mayor con la atrofia del lóbulo temporal dominante, así como con un mayor número de lesiones hipointensas en secuencias T1 e hiperintensas en secuencias T2 en el área inferior medial del lóbulo frontal dominante [23]. En este estudio, las lesiones cerebrales eran responsables de un 42% de la puntuación en el in-ventario de depresión de Beck [23].

Dado que el hipocampo desempeña un papel cla-ve en la regulación del ánimo y está implicado en la patogenia de la depresión, un estudio reciente com-paró, mediante técnicas de volumetría por resonan-cia magnética, el volumen hipocampal de 23 muje-res con depresión grave y EM, con el de otras 86 con depresión leve y EM [24]. El volumen hipocam-pal derecho fue más pequeño en el grupo de pa-cientes más deprimidas en comparación con el de aquellas con depresión leve (p = 0,04), mientras que en el lado izquierdo no se hallaron diferencias [24].

La depresión se asocia con signos de alteración hipotalámica que se manifiesta en una secreción excesiva de corticotropina por la hipófisis, lo que induce un aumento de la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal [25]. En el caso de la EM, existen evidencias que muestran una hiperactividad del eje hipotálamo-pituitario-adrenal en los pacien-tes con depresión, con un exceso de producción de cortisol [26], de corticotropina, de sulfato de deshi-droepiandrosterona [27] y de variaciones anorma-les circadianas del cortisol [26,28], así como la in-eficacia de la dexametasona para suprimirlo [26,28]. Las concentraciones de citocinas proinflamatorias

están aumentadas en los pacientes con EM [29]. És-tas, a su vez, son potentes activadoras del eje hipo-tálamo-pituitario-adrenal, mediante la estimulación de la hipersecreción de glucocorticoides adrenales, que forma parte de la fisiopatología de la depresión mayor, al reducir la liberación de serotonina en las sinapsis neuronales [30-32].

Es posible que los cambios patológicos relaciona-dos que aparecen en la EM se reflejen en una ‘comu-nicación anormal’ entre regiones anatómicas que regulan las emociones clave. Por ejemplo, en un es-tudio de 12 pacientes con EM y 12 controles, se ob-servó, mediante resonancia magnética funcional, una alteración de la conectividad entre la corteza pre-frontal y la amígdala [33]; como es sabido, la amíg-dala constituye un área importante reguladora de las emociones negativas en el ser humano [33].

La prevalencia de los trastornos bipolares es más elevada en los pacientes con EM que en la población general [34]. En concreto, la prevalencia de trastor-nos bipolares en pacientes con EM podría ser 13 ve-ces superior a la de la población general [35]. Mou-tawakil et al [36] describieron dos pacientes con EM en los que su evolución se había caracterizado por una sintomatología maníaca que acompañaba a cada uno de los brotes. La falta de respuesta a los trata-mientos psiquiátricos farmacológicos habituales y la remisión de los síntomas maníacos con bolos de metilprednisolona apoyaron el hecho de que esta manifestación psiquiátrica pudiera ser un síntoma más de la EM [36]. Los autores sugirieron que una posible explicación a esta sintomatología sería la presencia de placas desmielinizadas localizadas en la corteza orbitofrontal, lo que provocaría una alte-ración en la conexión con zonas subcorticales, ma-nifestándose en forma de lenguaje logorreico, desin-hibición y exaltación del estado de ánimo [36].

Finalmente, cada vez son más las evidencias que sugieren que las alteraciones del estado de ánimo podrían estar relacionadas con la regulación de la homeostasis de los ácidos grasos poliinsaturados. Concretamente, en un reciente estudio se analiza-ron la composición de los ácidos grasos del giro temporal superior (región cortical relacionada con el proceso de las emociones) de cerebros post mor-tem en pacientes con esquizofrenia, trastorno bipo-lar, depresión mayor y controles [37]. La composi-ción de los ácidos grasos del giro temporal superior se comparó, a su vez, entre un grupo de cerebros post mortem de pacientes con EM y un grupo con-trol sano [37]. En comparación con los controles, en el cerebro post mortem de pacientes bipo lares (no en los de pacientes con esquizofrenia o trastornos depresivos) se encontraron concentraciones anor-

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malmente elevadas de algunos ácidos, como el pal-mítico, el esteárico y ácidos grasos saturados [37]. En el cerebro post mortem de pacientes con EM, las concentraciones de los diferentes ácidos grasos en el giro temporal superior fueron similares a las ha-lladas en los pacientes con trastornos bipolares [37].

Esclerosis múltiple y trastornos psicóticos

Las alteraciones psicóticas son menos frecuentes que otras alteraciones psiquiátricas en los pacientes con EM (alrededor de un 3%) [15]. Muchas veces son simplemente una consecuencia del tratamiento con interferones o de los corticoides [20,38-40]. El inicio de la EM con síntomas psicóticos aislados es excepcional, y más aún cuando lo hace con sínto-mas psicóticos sin síntomas neurológicos [41].

La EM se ha relacionado patológicamente con la esquizofrenia. Una de las hipótesis que intentaría explicar la relación entre ambas enfermedades es una alteración común de la propia inmunidad [42, 43]. En el caso de la EM, como se ha mencionado anteriormente, la inflamación podría desempeñar un papel importante en los problemas psiquiátri-cos. Se han identificado más de 50 zonas cromosó-micas que no formarían parte del complejo mayor de histocompatibilidad relacionado con la EM y en las que se existirían genes con una fuerte carga in-munológica [44]. Las alteraciones inmunológicas responsables en la EM de la desmielinización tam-bién podrían estar presentes en la esquizofrenia [45]. Esto sugeriría unos factores genéticos comunes en-tre la EM y la esquizofrenia.

Algunos mecanismos patogénicos de la EM, que se han observado también en la esquizofrenia, son la presencia de citocinas proinflamatorias en la san-gre o en el líquido cefalorraquídeo, o el papel de agentes infecciosos [46]. Como consecuencia de la liberación de citocinas y la activación de la micro-glía, se produciría una disminución del volumen del cerebro, tanto de la sustancia blanca como de la sustancia gris [46]. Las áreas de la sustancia gris que con mayor frecuencia se han visto afectadas en la esquizofrenia son el giro anterior, los lóbulos frontales y temporales, los tálamos y ambas ínsulas [47]. De hecho, la minociclina (inhibidor de la acti-vación de la microglía) podría ser útil en los sínto-mas psicóticos de los pacientes con EM [48]. Habría diversas vías de activación de la microglía, como son las infecciones sistémicas, el propio envejeci-miento, la neurodegeneración o las situaciones de estrés, lo que supondría la liberación de citocinas en el sistema nervioso central [49,50]. Desde que se

activa la microglía, se puede mantener una libera-ción constante de citocinas durante un período de 10 meses [51]. En un segundo contacto, debido al proceso de sensibilización al factor activador de la microglía, se producirían respuestas exageradas a pequeños estímulos [52]. Esta segunda respuesta en la que la microglía prolifera y produce una gran cantidad de citocinas puede ser el factor desenca-denante tanto de una descompensación psicótica como de un brote de EM [52].

Como ya se conoce, la EM es una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central que se suele manifestar como una forma recurrente remi-tente o una forma crónica de curso progresivo. Esto también ocurre en la esquizofrenia (que también suele presentarse de forma crónica), por lo que se ha utilizado como otro argumento para apoyar una cierta similitud en los mecanismos patogénicos de ambas enfermedades [53].

Genéticamente también se observan puntos en común entre las dos entidades; por ejemplo, el gen QKI tiene una importante función en la mieliniza-ción, pero también en la esquizofrenia [54]. De he-cho, QKI se localiza en el área cromosómica 6q26 [54], y es en el área 6q25-27 donde se hallarían loci susceptibles que se asocian con la esquizofrenia [54].

Tratamiento psiquiátrico y esclerosis múltiple

No existen muchos estudios en relación con los efectos antiinflamatorios de los fármacos psicotró-picos, fundamentalmente antidepresivos y neuro-lépticos. Se han publicado algunas investigaciones que evidencian la disminución que producen cier-tos antidepresivos en la liberación de citocinas pro-inflamatorias, como la sertralina [55]. Por otro lado, los antipsicóticos antagonistas del receptor D2, co-mo el aripiprazol, tienen un efecto inhibitorio sobre la activación de las células de la microglía [56,57]. Esta activación es neurotóxica e inhibe la neuro y la oligodendrogenia [56,57].

En un reciente estudio se investigó la eficacia de la quetiapina como agente inmunomodulador de la encefalomielitis autoinmune experimental, utilizan-do unos modelos de ratones para la EM [58]. Se en-contró que la quetiapina atenuaba de manera im-portante la gravedad de los síntomas de la encefalo-mielitis autoinmune experimental mediante la mo-dulación en la respuesta inmune, disminuyendo la infiltración de células T en la médula espinal y su-primiendo la activación de células glía locales, lo que disminuía a su vez la pérdida de oligodendroci-tos maduros y la descomposición de la mielina en la

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médula espinal de los ratones con encefalomielitis autoinmune experimental.

Otro estudio analizó el efecto del tratamiento con quetiapina durante dos semanas en el hipocam-po de ratones [59]. En el séptimo día de tratamiento se observó que, en los ratones tratados con quetia-pina, se encontraba reducida significativamente la degeneración neuronal y la pérdida de mielina, en comparación con aquellos no tratados. Cuarenta días después del comienzo del ensayo, en el grupo tratado se observó una maduración de los oligoden-drocitos. El mecanismo por el que la quetiapina fre-naría la pérdida de mielina y la destrucción de oligo-dendrocitos se atribuye a la estimulación de su pro-liferación y maduración. Por otro lado, la quetiapina bloquea la pérdida de oligodendrocitos maduros in-ducida por la cuprizona y disminuye la actividad de la superóxido dismutasa de cobre-cinc (una de las tres superóxido dismutasas responsables de la des-trucción de radicales de superóxido libres) [59].

Conclusiones

Un cierto grado de alteración afectiva resulta evi-dente después de que una persona reciba el diag-nóstico de EM; sin embargo, son mucho más fre-cuentes los casos de trastornos depresivos no rela-cionados con la noticia de sufrir esta enfermedad. Queda por dilucidar el origen de la depresión en la EM; si se trata de un síntoma inherente a esta en-fermedad, si es reaccional o si representa un efecto adverso del tratamiento farmacológico. Algunas áreas cerebrales parecen tener una importancia especial en el desarrollo de la depresión en la EM, como el fascículo arqueado dominante, el lóbulo temporal dominante o el área inferior medial frontal domi-nante, así como el volumen hipocampal. Con res-pecto al trastorno bipolar y la EM, se han descrito concentraciones elevadas de ácido palmítico, esteá-rico y ácidos grasos saturados en el giro temporal superior. Aunque no se conozca con certeza el ori-gen de la relación de la EM y los trastornos psiquiá-tricos, el hecho de tener en cuenta dichos síntomas puede mejorar de forma notable la calidad de vida relacionada con la salud del paciente con EM. Exis-ten estudios que demuestran una asociación entre la EM y distintos trastornos afectivos y psicóticos, pero son numerosas las cuestiones que quedan sin resolver y hay muchos procesos biológicos por de-terminar que podrían explicar el origen de esta re-lación que parece evidente. En cualquier caso, des-pués de haber revisado varias hipótesis, parece que el origen es multifactorial. Por el momento, se de-

ben hacer más estudios y profundizar en los aspec-tos biológicos de los mecanismos implicados en los trastornos afectivos y psicóticos en la EM. Concre-tamente, se precisan estudios longitudinales en los que se incluya a pacientes que sufran EM junto con alguna patología psiquiátrica. Tal vez mediante el estudio de cada una de las enfermedades de forma independiente y la búsqueda de denominadores comunes y puntos de cone xión, se llegue al origen biológico de la sintomatología afectiva y psicótica de los pacientes con EM.

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508 www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (11): 503-508

B. Pozuelo-Moyano, et al

Affective and psychotic disorders in multiple sclerosis

Introduction. Multiple sclerosis (MS) is the second most important cause of disability of a neurological origin in young adults. Both the physical and the psychiatric (affective and psychotic disorders) clinical signs and symptoms have a negative impact on the patients’ health-related quality of life.

Aim. To shed light on the prevalence and pathogenesis of the affective and psychotic symptoms present in MS.

Development. This review includes an update of the most significant studies published in the literature that have analysed the prevalence and pathogenesis of affective and psychotic signs and symptoms in patients with MS. The evidence available to date was reviewed in order to explore the association between the affective and psychotic symptoms of MS.

Conclusions. Depression is the most frequent psychiatric disorder in MS. Further research is needed to clarify the underlying mechanisms that can trigger affective and psychotic symptoms in MS. Controlling those symptoms in patients with MS could improve their health-related quality of life.

Key words. Affective disorders. Multiple sclerosis. Psychotic disorders. Review.