Trasplante Hepático: Seguimiento a largo plazo · Biloma pós trombose arterial transplante...
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Gilda Porta
Unidade de Transplante Hepático Pediátrico
Hospital Sírio Libanês & Hospital A C Camargo
São Paulo, Brasil
Trasplante Hepático: Seguimiento a largo plazo
Jornadas Nacionales del Centenario de la Sociedad Argentina de PediatríaGastroenterología, Hepatología y Nutrición
Ciudad de Mendoza24 al 26 de marzo de 2011
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1963 - Starzl e cols - Primeiro transplante hepático ortotópico realizado em uma criança
1979 - Calne e cols - Introdução de ciclosporina
1983 - Consenso do Instituto Nacional de Saúde:transplante hepático como opção terapêutica
2002 – Sistema de alocação de órgãos
transplante hepático pediátrico
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Evolução da imunossupressãoIrradiação
AZA – esteróidesATG-AZA- esteróides
CNI-ATG-AZA - esteróidesMMF-CNI-AZA - esteróides
mTOR-MMF-CNI-ATG-AZA- esteróidesIL-2RmAb-mTOR – MMF- CNI-ATG- esteróides
Alemtuzumab- Belatacept-IL2RmAb-mTOR-MMF-CNI-ATG- esteróides
Tolerância
Novasdescobertas
Tolerância
20?0
1950
2008
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http://www.ustransplant.org
transplante hepático pediátrico
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Curvas de sobrevida de todas as cças e pt < 10 kg
1a 3a 10a
Todos 88.8 84.7 82.0
< 10 kg 87.5 84.9 84.9
Seda Neto J et al. Liver Transpl 13:1153-8, 2007
Sobrevida
n = 129
n = 222
transplante hepático pediátricointervivos
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0 40 80 120 160 200 2400
20
40
60
80
100
Time (months)
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
Living donorDeceased donor
Long term patient survival387 Primary LDLT X 60 primary DDT
hazard ratio [HR] = 1,54 (CI 95%, 0,77 – 3,11; P=0,15).
WHOLEREDUCEDSPLIT
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Infecções recorrentes
Desnutrição
Defic. de desenvolvimento
Desnutrição – 68%Desnutrição grave - 25% Shibuya, 2006
129/222 (58%) < 10 kg Seda et al L Transpl, 07
transplante hepático pediátrico
Aspectos gerais
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Late Graft Loss or Death in Pediatric Liver Transplantation:An Analysis of the SPLIT Database.
The SPLIT Research Group
Soltys K et al., Am J Transpl, 2007
Hepatite Fulminante 3.44 0.026Tumor 10.26 <0.0001Desnutrição 3.78 0.010TAH 2.66 0.0059> 5 admissões/ano 4.78 0.007
SPLIT Database – 872 pacientesPrimeiro Transplante > 1 ano de sobrevida do enxerto
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n=235
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0 20 40 60 80 100 120 140
0
20
40
60
80
100
Time (months)
Surv
ival
pro
babi
lity
(%)
Number at riskGroup: Z-score <-2
136 93 64 38 19 4 0 0Group: Z-score equal to or more than -2
204 155 115 57 25 8 1 0
Z-score <-2Z-score equal to or more than -2
P=0,0381; HR=0,5509; CI 95%: 0,3061 to 0,9914
400 LDLT / 387 primary transplantsZ‐score height/age x post‐transplant pt survival
40%
60%
p=0,03
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transplante hepático pediátrico
Causas de perda tardia do enxerto
Problemas técnicosvasculares
biliares
Causas imunesrejeiçãotumores
Infecções
Recorrência de doenças
Não aderência
Isquemia(não técnica)
Hepatotoxicidade
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Doenças malignas 20.6Sepse/infecção 14.7Falência de múltiplos órgãos 14.7PTLD 14.7I.Hepática 2.9Rejeição crônica 2.9
Causas de mortalidade tardia
%
Soltys KA et al. Am J Transpl 7: 2165-71, 2007
transplante hepático pediátrico
SPLIT
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transplante hepático pediátrico
Perda tardia do enxerto
• Achados clínicosassintomático com alterações laboratoriais discretassintomáticoprurido, mal-estarhepatoesplenomegalia, hipertensão portal, ascite
• Achados laboratoriais (>10 anos pós -Tx)albumina alterada 3%bilirrubina total alterada 10%AST elevada 26%ALT elevada 27%GGT elevada 43%
SPLIT
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transplante hepático pediátrico
Re-transplante 12 %trombose de artéria hepática 35rejeição crônica 25não funcionamento primário 103o transplante 1
Sobrevida de 10 anos do enxerto – 167 pt
SPLIT
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transplante hepático pediátrico
Imunossupressão 91 %tacrolimo 68ciclosporina 23imunossupressão única 63imunossupressão dupla 26imunossupressão tripla 11sem imunossupressão 0
corticosteróide 11 (0.5 a 60 mg/dia)sirolimo 6.6
Sobrevida de 10 anos do enxerto – 167 pt SPLIT
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transplante hepático pediátrico
Complicações clínicasInsuficiência renal (cRFG<90 ml/min/1.73 m2) 9.3%Doença linfoproliferativa pós-transplante 5%Hiperlipidemia >25%Diabetes 10%
Sobrepeso (IMC > p95) 10%Crescimento < p10 23%Prejuízo do crescimento linear
doença metabólica e uso prolongado de corticosteróideMaior crescimento pós transplante
crianças < 12m e AVB
Sobrevida de 10 anos do enxerto – 167 pt SPLIT
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Trombose arterial 3.1 1.0 3.3Trombose de v. porta 5.4 14.0 7.5Trombose arterial+portal 1.5Fístula/estenose biliar 6.9 27.0 14.5Bloqueio do efluxo venoso 3.1Retransplante 5.4 3.0 6.0
Seda Neto J et al. Liver Transpl, 2007Darwish et al. Pediatr Transplantation, 2002Ueda M et al. Liver Transplant ,2006
Brasil Bélgica Japão
Complicações cirúrgicas
transplante hepático pediátrico
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Trombose de artéria hepática387 Tx hepáticos IV
ARTERIAL THROMBOSIS 17 CASES 4.4%
transplante hepático pediátrico
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THE PORTAL VEIN PROBLEM
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Radiologia IntervencionistaObstrução da veia hepática‐ dilatação com balão
8 estenoses / obstrução
Angioplastia ‐ 7 pacientes / stent ‐ 1 caso
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Biloma pós trombose arterial
transplante hepático pediátrico
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Complicações biliarestransplante hepático pediátrico
6.9%
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Maioria dos receptores pediátricos (+ 5 a de sobrevida)
fibrose , inflamação crônica
Fatores não-imunológicostipo de enxerto: fígado reduzido > complicações técnicasidade do fígado sobre a sua estrutura e funçãoefeito do crescimento a longo prazo do fígado sobre a suaestrutura e função
Fatores imunológicosMediada por célulasRAC atípica e RC“hepatite auto e alo-imune”Hepatite inexplicadaHepatite crônica viral não diagnosticadaLesão crônica mediada por anticorpos
História natural do enxerto de fígado
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transplante hepático pediátrico
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transplante hepático pediátrico
Achados histológicos a longo prazo
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Rejeição tardia
An objective measure to identify pediatric liver transplant recipients at risk for late allograft rejection related to non-adherence.
Venkat VL, et al Pediatr Transplant 2008;12:67-72.
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Liver transpl 2008; 14:946-955
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Estudo retrospectivo
29 (24.4%) hepatite de interface
16 (55.1%) rejeição crônica
5 Faleceram 7 re-transplante 4 cirrose
Tempo de seguimento - 23.9 meses
119 crianças
Herzog D et al Liver transpl 2008
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Hepatite auto-imune “de novo”
Auto-anticorpos pós tx-hepático
Hadzic et al 2003, Hepatology [abstract]
N= 377 crianças transplantadas sem dças auto-imunes prévias
157 ( 41,6%) – auto-anticorpos positivos
HAI “de novo” – 5,3% do total12% - auto-anticorpos +
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Hepatite auto-imune de novo
HAI de novo – 2,1- 5,2%Presença de autoanticorpos – 15-40%Pós Tx hepático na infância
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Hepatite auto-imune “de novo”
N- 110 pt transplantadosGenótipos ( recipiente/doador)
+/+ = 66 +/- = 23-/+ = 15-/- = 6
6 HAI de novotodos grupo -/+
100% - Anticorpos anti-GSTT1 +
Marcador preditivo para HAI de novoAguilera et al Liver Tx 2004; 10:1166
Presença de anticorpos glutatião-S-transferase (GST) em pts com HAI de novo
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Recorrência de BSEP
Keitel et al. Hepatol 2009; 50: 510-517 1 criança: Tx 42 m – Re-Tx por NFP – 17 m após após recorrência de BSEP
Jara et al N Engl J Med 2009; 1359-13673 cças: recorrência 2.1 -8.1 – 12 anos após Tx Tratamento: aumento da imunossupressão
Maggiore G et al. J Hepatol 2010; 53:981-985 2 cças: recorrência 4.8 - 17 anos pós-Tx
1 óbito por fibrilação atrial
Siebold et al. Liver Transplant 2010; 16: 856-8636 cças: 4 re-Tx por recorrência e todos os 4 recorreram novamente
3 óbitos (2 por complicações hepáticas)
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De Novo Bile Salt Transporter Antibodies as a PossibleCause of Recurrent Graft Failure After Liver Transplantation:
a Novel Mechanism of Cholestasis
Hepatology 2009;50:510-517Keitel et al
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Hepatology 2009;50:510-517
De Novo Bile Salt Transporter Antibodies as a PossibleCause of Recurrent Graft Failure After Liver Transplantation:
a Novel Mechanism of Cholestasis
Keitel et al
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Hepatology 2009;50:510-517
Keitel et al
De novo bile salt transporterantibodies as a possiblecause of recurrent graftfailure after livertransplantation: a novel mechanismof Cholestasis
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Fatores de risco
Infecção primária pelo EBV
Baixa idade do receptor
Alto nível de imunossupressão
Infecção pelo CMV
Doença linfoproliferativa pós transplante hepático (PTLD)
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Setembro 1991- dezembro 2009
Transplante (Tx) hepático em 400 pacientes < 18 anos
17 PTLD 17 linfomas
linfoma de céls grandes B 9 linfoma de Burkitt 6 linfoma de Hodgkin 2
34 pt com PTLD – 8,5%
Doença linfoproliferativa pós transplante hepático (PTLD)
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• Idade ao transplante: mediana=15m (5m-168m)
< 2 a de idade: 24 (70,6%)
• Doador vivo – 33 pt cadáver – 1 pt
• Sexo:18M: 16 F
• Tempo entre o Tx-PTLDmediana 19,5 m (2m-102m)
• 79% receptores EBV negativospré-Tx
Doença linfoproliferativa pós transplante hepático (PTLD)
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Setembro 1991- dezembro 2009
Transplante hepático em 400 pt < 18 anos
Sarcoma de Kaposi em 2 pt – 0,5%
Sarcoma de Kaposi
Cancer de pele Sarcoma de Kaposi
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IH – HHV8Sarcoma de Kaposi
Evolução:
Remissão só com suspensão IS 1 casoFunção hepática normalIS: SirolimusÓbito por doença generalizada 1 casoSuspensa ISDaunorrubicina
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Insuficiência renal pré-transplante
Intraoperatório : clampeamento VCI, hipotensão
Drogas: Ciclosporina, Tacrolimus, Anfotericina
Sepsis
Insuficiencia Renal pós transplante hepático
transplante hepático pediátrico
Fatores desencadeantes:
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Am J Transpl 2010; 10: 2673–2682
N=397 pacientes
17.6% mGFR < 90 mL/min/1.73m2
Seguimento = 5,2 anos
1. Tipo de imunossupressão2. Idade 3. GFR no momento do transplante4. Estatura Z-score 12 m após o tx
Variáveis
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N=397 pacientes
Am J Transpl 2010; 10: 2673–2682
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Arora-Gupta, N. et al Pediatr Transpl 2004,8:145
The effect of long-term calcineurin inhibitor therapy on renal function in children after liver transplantation
Base 3m 6m 1a 2a 3a 4a 5a
RFG
(m
l/min
/1,7
3m²)
300
200
100
0
p<0.001
p<0.005
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N=191 11 desenvolveram IR – CNI MMF
Efeitos adversos- 2 pts – que reverteram
Tannuri U et al Pediatr Transpl 2007: 11: 82–86
Micofenolato promove melhora da disfunção renal após transplante hepático:Experiência de um centro
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Ciclosporina
HipertensãoInsuficiência renalHirsutismoHipercalemiaHiperplasia gengivalHipomagnesemiatremores
Tacrolimus
DMNáuseas, vômitosDiarréiaHipercalemiaTremoresHipertensãoHipomagnesemiaCefaléiaInsuficiência renal
MMF, MMS
Supressão MONáuseas, vômitosDiarréia
Sirolimus
DilipidemiaExantemaCitopeniaUlceras oraisRetardo de cicatrizaçãoTAH
OsteoporoseDiabetesDislipidemiaHirsutismoCatarataHipertensãoRetardo de crescimentoCushing
Corticóides Efeitos adversos dos imunossupressores
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Efeitos adversos dos imunossupressores
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Qualidade de Vida
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Qualidade de Vida
The World Health Organization (WHO) defines health as a ‘state of complete physical, mental, and social well-being,and not merely the absence of disease or infirmity’
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Fatores de impacto na qualidade de vida
Pré- transplante
DesnutriçãoHipertensão portalInfecçõesFalencia de multiplos órgãosRetardo do desenvolovimento - motor e cognitivo“Failure to thrive”Hospitalizações prolongadas
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Fatores de impacto na qualidade de vida
Fase recuperação pós transplante
Re-operações
Hospitalizações prolongadas
Complicações infecciosas
Disfunção do enxerto
RAC frequentes
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Fatores de impacto na qualidade de vida
Implicações
Físico
Psíquico
Familiar
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Impact of liver tx on HRQOL in children less than 5 years oldCole CR et al Pediatr Transpl 2004: 8: 222–227
N=45
Global
healt
hHab
ilid fis
icaCre
sc /d
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vDes
conf
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Tempe
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globa
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pacto
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impa
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mily
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Quality of life in pediatric liver transplantation in a single-center in South America
Sanchez C, et al PediatrTranspl 2010: 14:332–336
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Quality of life in pediatric liver transplantation in a single-center in South America
Sanchez C, et al PediatrTranspl 2010: 14:332–336
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Impacto na qualidadede vida
Sanchez C, et alPediatrTranspl 2010: 14:332–336
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Desafios
• Novos esquemas de ISprevenção de RAC e RC< no EA (renais, HAS, cosméticos)manter fertilidadeTolerância
• Prevenção de complicações infecciosas (CMV, EBV) • Prevenção, diagnóstico e tratamento precoce de tumores• Recuperação nutricional, desenvolvimento psico-social
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