SIKLUS HIDUP OVARIUM

Ovarium adalah organ dinamis yang mengalami satu dari beberapa perubahan struktur

yang dramatis dan fungsi jaringan setiap manusia dewasa. Follicle, endokrin utama dan

kompartemen reproduksi ovarium, adalah struktur yang tak terbarukan yang kesehatan

dan jumlahnya menentukan baik reproduksi potensial dan reproduksi rentang

kehidupan (Gbr. 8-1). Sel-sel kompartemen folikuler berinteraksi dalam cara yang

sangat terintegrasi untuk mensekresikan steroid seks yang mempersiapkan saluran

reproduksi untuk konsepsi, program hipofisis merespon untuk mendorong pematangan

follicle, membawa suatu lonjakan ovulasi hormon luteinizing (LH) saat follicle

pematangan selesai, dan memelihara corpus luteum. Meskipun banyak follicle memulai

pembangunan, hanya beberapa (<1%) yang melakukan perjalanan yang lengkap untuk

ovulasi. Faktor-faktor yang mengatur pengeluaran yang tampak boros dari komplemen

tetap follicle tetap mengaburkan secara besar-besaran.

Follicle adalah kediaman oocyte, yang dalam keadaan dewasa nya adalah salah satu

sel terbesar dan di antara yang paling langka dalam tubuh. Oocyte baik dan sangat

totipoten khusus, ia mampu menjalani meiosis dan pemupukan, dengan formasi yang

dihasilkan manusia baru. Hebatnya, atrindukt ini dapat ditunda bertahun-tahun, hanya

menjadi operatf ketika proses panjang pematangan telah selesai.

Sel Kuman dan Morfogenesis Ovarium

Keturunan sel kuman mamalia didirikan di awal perkembangan. Sel germinal primordial

berasal wilayah proksimal epiblast tersebut, dekat dengan ekstraembrionik endoderm,

ketika sejumlah kecil sel muncul di bawah pengaruh sinyal induktif disampaikan oleh

anggota dari perubahan pertumbuhan faktor-β (TGF-β) superfamili, termasuk tulang

morphogenetic protein (BMP) -2, BMP-4, dan BMP-8B.1-4 Hilangnya salah satu sinyal

mencegah penampilan semua atau sebagian besar dari sel-sel germinal primordial.

Prekursor sel germinal primordial harus mengekspresikan SMAD1, SMAD5, dan

SMAD8 yang mana mediator hilir phosphoprotein dari aktifitas sinyal BMP. Ketiadaan

SMAD1, SMAD4, dan menghasilkan pengurangan ditandai dalam sel pendiri garis

keturunan sel germinal. Dosis 5-6 BMP-Smad gen sangat penting, dan distorsi rasio

merusak pembangunan sel kuman.

Sel germinal primordial diidentifikasi dalam endoderm dari yolk sac sedini mungkin

pada akhir minggu ketiga kehamilan dengan ukuran besar dan sitoplasma yang jelas,

yang mengandung organel lebih sedikit dibanding sel endoderm. Ekspresi Fragilis/Iftm3

dan Blimp1/Prdm1 menandai munculnya sel germinal primordial, yang kemudian

mengekspresikan Dppa3 (juga dikenal sebagai Stella), menandai pendiri primordial

kuman cells. Penanda lain dari primordial germ sel termasuk jaringan-spesifik

phosphatase12 alkali dan Pou5f1 (juga dikenal sebagai Oct4), hasil faktor transkripsi

dalam sel induk embrionik dan primordial germ cells.

Setelah ditentukan, sel germinal primordial memasuki masa migrasi dan proliferasi.

Pada manusia, mereka bermigrasi dari epitel yolk sac ke hindgut oleh sekitar 4 minggu

postfertilization, kemudian bermigrasi melalui mesenterium dorsal, akhirnya mencapai

punggungan genital oleh sekitar 6 minggu postfertilization. Perubahan sel-sel selama

migrasi dari morfologi "istirahat", mengambil pada bentuk yang tidak teratur, dengan

tonjolan dan pseudopodia diperlukan untuk pergerakan aktif amoeboid. Primordial

kuman proliferasi sel ditandai dengan sitokinesis tidak lengkap, sehingga kelompok sel

yang dikenal sebagai " sarang oocyte " yang membentuk jaringan sebagai akibat dari

kontinuitas sitoplasma melalui intraseluler bridges.

Gambar 8-1. Siklus folikuler dari manusia ovarium. (Dimodifikasi dari Ham AW, Leeson TS. Histologi, 4th ed.

Philadelphia, JB Lippincott, 1961.)

Studi pada tikus telah mengidentifikasi gen yang diperlukan untuk proliferasi primordial

germ cell dan migrasi. C-kit reseptor tirosin kinase dan ligand (kit ligand, atau faktor

batang cell) yang diperlukan untuk kelangsungan hidup dan migrasi sel germinal

primordial. Ekspresi integrin β1 pada permukaan sel kuman primordial juga

dinduktuhkan untuk kesuksesan migrasi ke ridge. Gen kelamin yang terlibat dalam

proliferasi primordial sel kuman termasuk TIAR1, yang mengkode protein RNA-binding

TIAR23, dan Pog (proliferasi dari sel germinal), gen yang bertanggung jawab untuk

kuman mutasi "kekurangan sel" tikus yang mungkin mengkode protein DNA-binding.

Selain itu, faktor penghambat leukemia (LIF) dan sitokin terkait tampaknya bertanggung

jawab, sebagian, untuk primordial germ cell proliferation.

Gambar 8.2 Penghapusan dan pembentukan kembali jejak genetik selama perkembangan (Disadur dari Surani MA.

Pemrograman Ulang fungsi genom melalui warisan epigenetik. Alam 414:122-128, 2001.)

Sel germinal tidak dapat bertahan di luar genital ridge. Sebaliknya, sel-sel germinal

memainkan peran yang sangat diperlukan dalam induksi perkembangan gonad. Karena

ketiadaan sel germinal, sel pregranulosa tidak dipelihara dan streak gonad lembam

hanya berisi hasil stroma sel, seperti yang terjadi pada manusia dengan sindrom Turner

dan pada tikus homozigot untuk mutasi pada White-spoting (W) atau Steel (Sl) loci.

Sel kuman yang tiba di punggungan genital disebut sebagai oogonium. Sebuah langkah

penting dalam pengembangan sel germinal mamalia, modifikasi genomic imprinting,

terjadi saat ini. Pada mamalia, ada syarat mutlak untuk warisan pelengkap kromosom

dari kedua induk dan ayah. Dasar persyaratan ini adalah bahwa gen tertentu harus

dinyatakan dari satu allele, tidak keduanya, untuk pengembangan yang sukses. Tugas

ini dilakukan oleh modifikasi yang diatur secara ketat dari kromatin induk dan ayah yang

mencakup metilasi CpG urutan spesifik gen yang "dicetak", tergantung pada orang tua

asal; yang Hasilnya adalah regulasi diferensial transkripsi. Penghapusan jejak

diperlukan dalam persiapan untuk beralih yang mewarisi pola dicetak induk dan ayah

untuk mencerminkan jenis kelamin progeni. Dalam kasus oogonium, baik jejak induk

dan ayah akan dihapus, dan induk cetakan yang kemudian ditetapkan selama

oogenesis pada janin ovarium dan selama pertumbuhan oocyte (Gambar 8-2) .

Dengan 6 sampai 7 minggu kehidupan intrauterine, populasi oogonium telah diperluas

oleh mitosis untuk mencapai sekitar 10.000 sel, dan mencapai sekitar 600.000 sel

dengan 8 minggu hidup intrauterine. Namun, dari titik ini, oogonial endowment

dipengaruhi oleh tiga proses konkuren: mitosis, meiosis, dan atresia oogonial.

Akibatnya dari efek gabungan dari proses ini, jumlah germ sel puncak pada 6 sampai 7

juta pada 20 minggu kehamilan. Antara minggu 8 dan 13 kehidupan janin, beberapa

oogonium memasuki profase dari pembelahan meiosis pertama. Masuknya ke meiosis

dipicu oleh asam retinoat, diproduksi oleh mesonefros. Perubahan ini menandai

konversi untuk oocyte primer, baik sebelum pembentukan follicle yang sebenarnya.

Meiosis, jika benar dilaksanakan, muncul untuk memberikan perlindungan sementara

dari atresia oogonial, sehingga memungkinkan sel germinal untuk berinvestasi diri

dengan sel granulosa dan untuk membentuk follicle primordial. Oogonium yang

bertahan di luar bulan ketujuh kehamilan tanpa memasukkan meiosis mengalami

kematian sel apoptosis, akibatnya, oogonium biasanya tidak hadir pada saat kelahiran.

Pertengahan kehamilan, ketika kuman sel ovarium endowment pada puncaknya, dua

pertiga dari sel germinal total adalah intrameiotic primer oocyte, yang ketiga yang

tersisa yang oogonium. Salah satu alasan untuk penurunan berikutnya kuman jumlah

sel adalah tingkat penurunan mitosis oogonial, sebuah proses yang berakhir dengan

sekitar 7 bulan intrauterine hidup. Penurunan sel germinal juga merupakan hasil dari

meningkatkan laju atresia oogonial, yang puncak di sekitar 5 bulan kehamilan, diikuti

oleh follicle atresia, yang dimulai sekitar bulan keenam gestation. Apoptosis diyakini

dipicu oleh salah satu kekurangan dalam kelangsungan hidup faktor, seperti kit ligand,

LIF, atau pertumbuhan fibroblast dasar Faktor, atau dengan faktor merangsang-

kematian, seperti ligand Fas, TGF-β, dan aktivin. Gesekan tanpa henti dan ireversibel

semenjak midgestation semakin mengurangi pelengkap sel kuman gonad,

meninggalkan sekitar 700.000 primordial follicle dalam ovarium pada kelahiran. Jumlah

Ini menurun lebih lanjut untuk sekitar 300.000 oleh pubertas, follicle ini, hanya 400

sampai 500 akan ovulasi dalam perjalanan hidup reproduksi (Gbr. 8-3). Meskipun ada

bukti kuat bahwa sel induk embrio dapat menimbulkan oocyte seperti sel dan seperti-

follicle struktur dalam budaya, gagasan bahwa kuman sel dan follicle dapat timbul pada

vivo dalam ovarium mamalia selama hidup postnatal dari sel batang dan

berkontrinduksi pada cadangan ovarium telah ditolak oleh penyelidik-penyelidik yang

serius.

Oocyte tetap dalam profase dari pembelahan meiosis pertama sampai sebelum ovulasi,

saat meiosis dilanjutkan dan badan kutub pertama terbentuk dan diekstrusi. Meskipun

seluler mekanisme yang tepat yang bertanggung jawab untuk ini meiosis menangkap

tetap tidak menentu, yang granulosa yang diturunkan dari sel meiosis inhibitor

umumnya dianggap bertanggung jawab. Hipotesa ini didasarkan pada pengamatan

bahwa gundul (Granulosa-free) oocyte mampu spontan menyelesaikan pematangan

meiosis in vitro.

Primordial follicle dalam ovarium manusia (30 sampai 60 pM dalam diameter) yang

terdiri dari oocyte primer akhir diplotene (9 sampai 25 pM diameter) dikelilingi oleh satu

lapisan diratakan sel granulosa (Gambar 8-4 dan 8-5) .44 follicle di ini tahap

pembangunan tidak diyakini dipengaruhi oleh gonadotropin. Primer follicle (> 60 pM

diameter) ditandai dengan oocyte primer dikelilingi oleh satu lapisan sel granulosa

cuboidal. Sekunder follicle (<120 m) terdiri dari oocyte primer dikelilingi oleh beberapa

lapisan sel granulosa cuboidal (<600 sel), sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 8-4.

GEN YANG TERLIBAT DALAM PENGEMBANGAN OVARIUM DAN FORMASI

FOLLICLE PADA TIKUS

Banyak dari gen yang mengatur perkembangan ovarium manusia tetap diidentifikasi

dan khusus mereka fungsi yang dijelaskan. Namun, sejumlah gen murine yang terlibat

dalam tahap awal perkembangan gonad telah ditemukan melalui studi spontan dan

diinduksi mutasi. Di antara gen ini faktor transkripsi Lim1, Lhx9, Emx2, WT1, dan SF1

(Juga dikenal sebagai NR5A1) (Tabel 8-1). punggungan genital tidak hadir atau tidak

berkembang secara normal pada tikus homozigot untuk mutasi nol dalam gen. Selain

itu, nullizygous tikus memiliki kelainan lain karena beberapa gen mengatur

perkembangan ginjal atau adrenal. Seperti disebutkan sebelumnya, homozigot untuk

mutasi null tikus dari BMP4 dan Blimp1/Prdm1 gen tidak menghasilkan primordial germ

sel, dan mutan heterozigot memiliki berkurangnya jumlah kuman primordial cells.1 ,10-

11 Nullizygous untuk Bmp8b tikus dan BMP hilir molekul sinyal Smad1 dan Smad5 juga

memiliki cacat dalam pengembangan sel benih primordial. Homozigot mutasi pada gen

yang mengkodekan ligand kit (juga dikenal sebagai faktor stem cell atau sel faktor

pertumbuhan mast) mengakibatkan beruntun gonad. Tikus dengan mutasi putih-tutul

(W), yang mengganggu reseptor kinase tirosin kit, memiliki sejenis ovarium fenotipe.

Homozigot tikus untuk mutasi null di X-linked zinc finger gen ZFX memiliki oocyte yang

berkurang jumlahnya, sehingga dalam rentang kehidupan reproduksi berkurang. Mutasi

yang di gen Atm, murine homolog dari gen ataxiatelangiectasia manusia, mengganggu

gametogenesis pada leptotene tahap meiosis tersebut, dan akibatnya menyebabkan

kemandulan. Inaktivasi gen Wnt4 mengubah ekspresi steroidogenik enzim di ovarium,

sehingga meningkatnya sintesis testosteron dan masculinisasi saluran wolffian.

Gambar 8-3. Perubahan dalam jumlah oocyte selama kehidupan janin dan postnatal. Jumlah oocyte adalah refleksi

dari keseimbangan antara aktif proliferasi dan oocyte / atresia follicle.

Gambar 8-4. Follicle ovarium. A, Primordial follicle. Oocyte primer dikelilingi oleh satu lapisan sel granulosa

diratakan. B follicle, Sekunder. Oocyte dikelilingi oleh zona pelusida awal dan beberapa lapisan sel granulosa

cuboidal. C, follicle antral. Oocyte dikelilingi oleh sebuah zona pelusida sepenuhnya terbentuk dan banyak lapisan sel

granulosa.Panggilan- Exner tubuh (panah) terlihat dalam lapisan sel granulosa. Cairan follicle memiliki akumulasi,

membentuk antrum, dan lapisan theca interna terlihat. D, Graafian follicle. Oocyte dikelilingi oleh zona sepenuhnya

terbentuk pelusida dan beberapa lapis sel kumulus. Cairan follicle telah mengumpulkan, membentuk antrum besar.

Mural sel granulosa dan theca internasional lapisan didefinisikan dengan baik. a antrum, c, cumulus sel, g, sel

granulose, o, oocyte, t, theca interna, z, zona pelusida. (A awalnya diterbitkan di Baca M, Zamboni L. Struktur halus

dari oocyte follicle manusia. J Ultrastruct Res 19:354, 1967; B ke D diadaptasi dari Kurman RJ. Blaustein ini Patologi

dari Saluran Genital Perempuan, 3rd ed. New York, Springer-Verlag, 1989.)

Gambar 8-5. Perubahan struktur follicle primordial dengan inisiasi pertumbuhan. Perubahan morfologi sel-sel

kumulus dari flat ke cuboidal merupakan fitur morfologi awal dari proses ini. (Dari Westergaard CG, Byskov AG,

Andersen CY karakteristik morfometrik. dari follicle primordial transisi ke utama dalam manusia ovarium dalam

kaitannya dengan usia. Hum Reprod 22 [8] :2225-2231, 2007.)

GENETIKA PENGEMBANGAN OVARIUM MANUSIA

Perkembangan ovarium normal memerlukan aktivitas gen autosomal dan kehadiran

dua kromosom X fungsional. X inaktivasi kromosom adalah acak dalam sel germinal

sebelum mereka masuk ke punggungan kelamin, ketika dindukngkam X kromosom

kemudian diaktifkan kembali. Meskipun persyaratan untuk dua kromosom X untuk

pengembangan ovarium telah lama diakui, X-linked gen penting dan fungsi mereka

sebagian besar tidak diketahui. Studi sitogenetik menunjukkan bahwa terminal

penghapusan dari Xp11 sampai Xp22.1 adalah terkait dengan amenore primer, dan

penghapusan dari Xq13 untuk Xq27 biasanya bertepatan dengan amenore primer atau

prematur ovarium dysfunction. Peregangan kedua kromosom X dianggap sebagai

daerah kritis untuk fungsi ovarium normal. Berdasarkan studi interstisial penghapusan

dan breakpoints, ini daerah kritis telah dibagi menjadi dua domain meliputi Xq13-21 dan

Xq23-Xq27. Penghapusan dalam kritis daerah dapat menyebabkan kegagalan ovarium

prematur karena haploinsufisiensi. Meskipun translokasi berhubungan dengan ovarium

premature Kegagalan mungkin, di permukaan, dianggap menyebabkan fenotipe karena

gangguan kromosom X kritis gen, bukti-bukti definitif peran kunci terganggu lokus,

seperti yang dijelaskan kemudian, sering kurang. Atau, translokasi ini dapat

mengganggu fungsi ovarium sebagai akibat dari penyimpangan dalam dinamika

kromosom pada umumnya atau posisi efek pada mengapit genes.

Di antara gen kandidat untuk kegagalan ovarium adalah X sindrom gen yang rapuh

(FMR1) pada Xq27.3, yang mengkodekan RNA-binding protein dan jelas terkait dengan

premature kegagalan ovarium. "Premutations" di FMR1, terdiri dari kenaikan dalam

jumlah pengulangan CGG di 5’ wilayah yang tak dialihkan yang menghasilkan

pengalihan yang dikurangi dari pembawa FMR1 RNA (mRNA), yang berhubungan

dengan premature kegagalan ovarium, tetapi mekanisme yang mendasari disfungsi

ovarium belum ditentukan. Di masa depan, genetic skrining untuk allele FMR1 terkait

dengan penurunan konten follicle dapat mengidentifikasi wanita yang harus

mereproduksi pada usia dini. Gen FMR2, terletak di Xq28, adalah calon lain. Satu

laporan, yang belum dapat direplikasi, menunjukkan tingginya insiden Kegagalan

premature ovarium pada wanita dengan microdeletions di FMR2 (FRAXE fragile state-

associated mental retardation).

Homolog manusia drosophila diaphanous 2 (DIAPH2) pada Xq22 mengkode protein

yang terlibat dalam sitokinesis itu, ketika bermutasi, menyebabkan kemandulan pada

lalat. Sebuah keluarga yang terkena oleh kegagalan ovarium prematur manusia terkait

dengan translokasi yang mengganggu gen DIAPH2 telah dijelaskan. Namun, relevansi

dari gen ini untuk kegagalan ovarium premature belum ditentukan. XPNPEP2, sebuah

gen yang terletak di Xp25 yang mengkode membran-terikat bentuk aminopeptidase P,

terganggu oleh suatu translokasi terkait dengan amenore sekunder. Sekali lagi, peran

pathophysiologic dari produk gen ini pada kegagalan ovarium dini belum ditetapkan.

Gen lain, POF1B, juga membutuhkan studi lebih lanjut untuk mengidentifikasi perannya,

jika ada, dalam kegagalan ovarium prematur.

Gen berbaring di lengan kromosom X pendek yang mungkin memiliki peran dalam

fungsi ovarium manusia termasuk BMP15, yang terletak di Xp11.2. Ini adalah gen

kandidat untuk kegagalan ovarium, berdasarkan keterlibatannya dalam penangkapan

folikuler di Inverdale dan Hanna sheep (dijelaskan di bagian "Faktor-faktor Memulai

Pertumbuhan follicle"). Meskipun dua saudara dengan kariotipe normal dengan

kegagalan ovarium hipergonadotropik yang ditemukan menjadi heterozigot untuk

nonkonservatif suatu substitusi asam amino di wilayah pro BMP15 (Y235C) dan lainnya

BMP15 varian telah dilaporkan di wanita dengan kegagalan ovarium prematur, tidak

ada bukti yang pasti bahwa BMP15 diduga mutasi menyebabkan kegagalan ovarium

prematur di women.53-54 jari seng gen ZFX, pada Xp22.1, yang mana penting dalam

pengembangan ovarium di tikus karena heterozigot dan homozigot mutasi dikaitkan

dengan sel kuman berkurang nomor, merupakan kandidat gen untuk kegagalan

ovarium, namun sedikit yang diketahui sehubungan dengan biologi ovarium manusia.

Gen autosomal yang terkait dengan diferensiasi abnormal ovarium atau kegagalan

ovarium prematur pada manusia memasukkan mutasi pada hormon follicle-stimulating

(FSH) gen reseptor, gen ataksia-telangiectasia (ATM), yang terlibat dalam perbaikan

DNA dan kontrol siklus sel; gen homeobox NOBOX, dan Faktor transkripsi forkhead

FOXL2.55 Mutasi pada gen penyebab kedua blepharophimosis- ptosis-epicanthus

inversus sindrom (BPES), tipe 1 bentuk yang berhubungan dengan kegagalan ovarium

premature. Malformasi kemih, termasuk sex reversal dan streak gonad, merupakan

karakteristik dari sindrom yang berhubungan dengan mutasi heterozigot gen WT1.

Mutasi heterozigot pada gen SF1 (NR5A1) juga menghasilkan sex reversal. Varian

genetik langka atau mutasi pada gen GDF9 telah dikaitkan dengan kegagalan ovarium

premature, meskipun bukti definitif peran kausal mereka masih kurang. Polimorfisme

dalam pengkodean gen subunit α inhibin (Inha 769G> A, A257T) juga telah dilaporkan

oleh beberapa orang untuk berhubungan dengan premature kegagalan ovarium, tetapi

yang lain membantah klaim ini. Mutasi dalam subunit katalitik dari mitokondria DNA

polimerase gamma (POLG) berpisah dengan kegagalan ovarium premature dan

progresif eksternal ophthalmoplegia.

FOLLICLE DAN SEKITARNYA

Oocyte

Gen Spesifik-Oocyte

Oocyte tumbuh mengungkapkan sejumlah gen yang penting bagi perkembangan follicle

yang sukses, pemupukan, dan praimplantasi pembangunan. Penelitian tikus yang

mencolok telah mengidentifikasi beberapa faktor turunan sel-spesifik kuman yang

penting untuk folliculogenesis, termasuk Figla (Faktor dalam alpha germline), Sohlh1

( spermatogenesisand oogenesis-spesifik dasar helix-loop-helix 1), Lxh8 (LIM

homeobox 8), dan Nobox (homeobox ovarium baru lahir). Figla, Sohlh1, dan Lxh8

tampaknya diperlukan untuk pembentukan primordial follicle dari primodial oocyte yang

telanjang, sedangkan Nobox terlibat dalam transisi ke follicle primordial utama. Dazla

(dihapus di azoospermia-seperti autosomal), Cpeb 1 (sitoplasma polyadenylation

mengikat unsur protein 1), dan Ybx 2 (juga dikenal sebagai MSY 2) adalah DNA-RNA

atau protein pengikat terlibat dalam mengatur pengalihan mRNA dalam oocyte.

Pertumbuhan oocyte disertai dengan pembentukan zona pelusida, matriks ekstraselular

sekitarnya oocyte. zona pelusida melindungi kuman berkembang sel dalam follicle,

telur berovulasi di saluran telur, dan tahap pembelahan embrio. Hal ini juga berfungsi

sebagai tempat awal kontak dengan sperma, dan setelah pembuahan, itu menjadi

penghalang yang menghambat polispermia. Tiga gen telah ditandai yang menyandikan

ZP1 (ZPA), ZP2 (ZPB), dan ZP3 (ZPC), yang merupakan glikoprotein sulfat utama zona

tersebut. Sebuah polimer ZP2 dan ZP3 protein membentuk filament yang saling

berhubungan oleh ZP1, komponen minor dari zona pelusida. Figla mengatur ekspresi

terkoordinasi gen ini selama fase pertumbuhan oocyte. Manusia dan tikus got memiliki

keempat ZP-1 seperti subunit (ZP4), yang tidak dinyatakan dalam tikus.

Pada tikus, ZP3 diyakini selama bertahun-tahun untuk menjadi reseptor primer sperma,

dengan ZP2 menjadi sekunder reseptor. Namun, bukti terbaru yang menarik

menunjukkan bahwa "ligand-reseptor" model sperma-ZP3 interaksi mungkin tidak

benar, dan menunjukkan bahwa, sebaliknya, sperma khusus mengenali dan mengikat,

tidak ZP3 saja, tetapi untuk matriks tiga dimensi yang dibentuk oleh ketiga zona protein.

Memang, dalam manusia, jelas bahwa komponen melampaui ZP3 diperlukan untuk

sperma mengikat zona tersebut. Setelah pembuahan, komponen diffusible yang kecil,

termasuk protease granul kortikal, dilepaskan dari telur. Komponen Ini menyebabkan

modifikasi ZP, termasuk pembelahan dari ZP2, yang mencegah sperma tambahan

melakukan pengikatan ZP dan mengandung ZP untuk memblokir polispermia.

Tikus kekurangan zonae bentuk struktural normal ZP1 dan telah mengurangi

fekunditas. Pada tikus yang kekurangan ZP2, bentuk zona yang tipis tidak disimpan

dalam follicle praovulasi. Jumlah follicle antar-antral berkurang secara substansial,

beberapa telur yang berovulasi, dan tidak ada embrio cell-tahap-dua yang dapat

ditemukan pada hewan yang dikawinkan. Selain itu, blastosis berasal dari in vitro

oocyte yang dindukahi dari perempuan yang kekurangan ZP2 tidak mengalami

perkembangan normal. Tikus kurang ZP3 bentuk tidak ada zona pelusida meskipun

ekspresi dari zona lainnya protein. Beberapa telur yang berovulasi, dan betina nya

steril. Seperti dalam mutan ZP2, telur yang dindukahi dalam vitro dari tikus yang

kekurangan ZP3 tidak berkembang melampaui tahap blastokista.

Gambar 8-6. Faktor-faktor yang terlibat dalam perkembangan folliculogenesis dan oogenesis. Komunikasi antara

oocyte dan terkait sel-sel somatic didirikan dengan formasi follide primordial. Sel granulosa berproliferasi pada tahap

berikutnya dari folliculogenesis. Oocyte-sel granulosa komunikasi dimediasi oleh faktor-faktor parakrin disekresikan

dan gap junctions sangat penting untuk perkembangan perkembangan follicle, gametogenesis perempuan, dan

embrio pengembangan setelah pembuahan. Beberapa faktor (dijelaskan dalam teks) berfungsi untuk

mempromosikan atau menghambat tahapan tertentu dalam perkembangan ini. FSH, follicle-stimulating hormone,

Gambar, faktor dalam germline, GDF, faktor pertumbuhan diferensiasi, MIS, mullerian zat penghambat. (Diadaptasi

dari Matzuk MM, Burns KH, Viveiros MM, Eppig JJ. Komunikasi antar dalam ovarium mamalia: oocyte membawa

percakapan. Ilmu 296:2178-2180, 2002.)

Beberapa gen oocyte khusus " efek keindukan " telah diidentifikasi pada model tikus

yang dinyatakan dalam oocyte, namun hanya diperlukan selama perkembangan

praimplantasi embrio. Ini termasuk Nalp5 (Nacht, leucinerich ulangi dan PYD yang

mengandung 5, juga dikenal sebagai MATER), a 125-kD, protein leusin kaya

sitoplasma yang tidak diketahui fungsinya dikodekan oleh gen yang ditranskripsi dalam

oocyte yang sedang tumbuh. Meskipun Nalp5 transkrip yang rusak selama pematangan

meiosis, protein tetap sampai tahap blastosit. protein NALP5 diperlukan untuk

pembangunan embrio melampaui dua tahap sel, sebagaimana dindukktikan oleh tikus

betina kurang protein yang menghasilkan keturunan karena ini blok awal pada

perkembangan. Tiga tikus oocyte-gen spesifik lainnya baru-baru ini ditemukan menjadi

gen efek induk. Zar1 (zigot penangkapan 1) adalah sitoplasma protein yang diperlukan

untuk transisi dari dindukahi telur untuk membelah embrio dengan mekanisme yang

tidak diketahui. Npm2 (Nucleoplasmin 2) adalah protein nuklir yang dihasilkan sebelum

oocyte pematangan yang mempengaruhi organisasi heterochromatin dan histon

deasetilasi. Dengan tidak adanya Npm2, ovulasi dan pembuahan terjadi secara normal,

tapi ada menyelesaikan kegagalan perkembangan embrio praimplantasi. Dppa3

(Stella), selain perannya dalam primordial germ spesifikasi sel, gen efek induk

diperlukan untuk praimplantasi yang normal embrio pembangunan.

Faktor Oocyte-Berasal dan Kontrol Pertumbuhan folicular dan Diferensiasi

Konsep bahwa oocyte memainkan peran penting dalam follicle berfungsi dan jauh lebih

dari seorang penduduk pasif follicle muncul dari dua realisasi: (1) follicle yang

kelangsungan hidupnya tergantung pada kehadiran sel germinal yang layak dan (2)

bahwa penghilangan oocyte dari follicle antral diikuti oleh luteinization, menunjukkan

bahwa oocyte menghasilkan faktor yang menahan diferensiasi terminal granulose cells.

Dukungan tambahan untuk konsep ini berasal dari eksperimen menengah di mana

oocyte dari tikus follicle sekunder dipindahkan dengan prosedur mencangkok ke

primordial follicle. Pemindahan ini mengakibatkan dua kali lipat dari laju perkembangan

follicle primordial sel di hadapan follicle sekunder oocyte.

Efek dari oocyte pada pertumbuhan follicle dimediasi sebagian oleh faktor yang baru-

baru ini diidentifikasi yang selektif atau secara khusus diproduksi oleh oocyte. Faktor-

faktor ini, faktor diferensiasi pertumbuhan (GDF) -9 dan BMP-15, pengaruh granulosa

dan fungsi sel theca (Gambar 8-6). Itu pentingnya GDF-9 dan BMP-15 telah ditetapkan

melalui manipulasi genetik tikus dan penemuan mutasi spontan dalam pengkodean gen

BMP-15, yang mempengaruhi dinamika follicle di sheep.

SEL GRANULOSA

Sel-sel granulosa yang diyakini berasal dari ovarium epitel permukaan mesolium atau

mungkin dari rete ovarii.77 Kohort sel granulosa yang mengelilingi masing-masing

oocyte memiliki asal oligoclonal, dengan tiga sampai lima orang tua sel sehingga

menimbulkan lengkap sel granulosa di a follicle.78 matang sel granulosa tidak

menerima langsung pasokan darah, dan karena lamina basal memisahkan mereka dari

yang vascularized theca interna, ada darah relative follicle penghalang yang membatasi

masuknya leukosit dan tinggi-molekul-berat zat (seperti low-density lipoprotein). Tidak

adanya pasokan darah juga memerlukan kontak intim antara sel granulosa dan oocyte.

Sel Granulosa-Sel Granulosa dan Sel Granulosa-Komunikasi Oocyte via Gap Junction

Sel granulosa yang dihubungkan oleh jaringan yang luas dari celah (gap junctions), dan

jaringan ini secara efektif mendampingkan mereka ke syncytium terpadu dan

fungsional. Ini adalah sambungan sel khusus yang penting untuk pertukaran metabolic

dan transportasi molekul kecil antara tetangga sel. Selain itu, sel-sel granulosa

memperpanjang proses sitoplasma melalui zona pelusida untuk membentuk gap

junction dengan membran plasma oocyte (Gbr. 8-7). Siklik AMP (cAMP), yang

diproduksi oleh sel granulosa, mungkin salah satu faktor berlalu ke dalam oocyte

melalui gap junction untuk mempertahankan oocyte dalam keadaan penangkapan

pematangan.

Gambar 8-7. Model mengusulkan pengiriman diatur faktor parakrin pada antarmuka sel oocyte-granulosa. Empat (1-

4) modalitas komunikasi dijelaskan: (1) penyerapan Localized faktor oocyte (x), seperti GDF9, oleh endositosis di

letak lampiran stabil dari proyeksi transzonal (TZPs) di oolemma tersebut; transportasi vectorial vesikel endocytic

(EVS) ke sel tubuh granulosa terjadi di sepanjang mikrotubulus (MTs) dalam persiapan untuk intraseluler pengolahan

dan pelepasan faktor setelah transcytosis. (2) granulosa-zona pelusida anchoring diperlukan untuk orientasi TZP.

Letak kontak mungkin memainkan peran sinyal untuk oocyte dan sel granulosa, dan perubahan dalam adhesi akan

terjadi dalam menanggapi perubahan dalam komposisi zona pelusida. (3) sambungan Gap memungkinkan

komunikasi antar langsung antara sel granulosa, atau antara mikrovili oocyte dan sel granulosa TZPs. (4) jalur A

digunakan untuk pengiriman sel granulosa yang diturunkan faktor (titik biru) dikemas dalam vesides sekresi (SVS)

yang kemudian endocytosed oleh reseptor-mediated endositosis pada permukaan oocyte melalui lubang dilapisi

(CPs). Perhatikan bahwa renovasi dari sitoskeleton mikrotubulus (MT) dalam menanggapi rangsangan sel granulosa

oleh FSH akan menyebabkan TZP pencabutan dan dengan demikian modulasi dari salah pengiriman dari faktor sel

granulosa ke oocyte (panah kiri) atau pengambilan oocyte faktor-disekresikan (x) oleh sel granulosa (panah kanan).

BMP, tulang morphogenetic protein, c, Sentrosom; FF- MAS, folikular cairan meiosis-activating substansi, FSH,

follicle-stimulating hormone, GDF, faktor pertumbuhan diferensiasi; IGF, insulin-like growth faktor, IGFBP, IGF-

binding protein, N, inti, TGF, faktor pertumbuhan transformasi, ZP, zona pelusida. (Diadaptasi dari Albertini DF,

Combelles CMH, Benecchi E, Carabatsos MJ. Selular dasar bagi terbentuknya peraturan parakrin pembangunan

follicle ovarium. Reproduksi 121:647-653, 2001.)

Gambar 8-8. Sistem dua sel-dua-gonadotropin untuk sintesis estradiol dalam follicle. Luteinizing hormone (LH) dan

follicle-stimulating hormone (FSH) yang ditunjukkan untuk merangsang adenilat siklase melalui G-protein-ditambah

reseptor. siklik AMP (cAMP) yang dihasilkan dari ATP mengaktifkan protein kinase A untuk merangsang ekspresi

steroidogenik masing enzim dalam theca dan sel granulosa. Selain itu, dalam sel granulosa, FSH mengikat reseptor

FSH menyebabkan aktivasi protein kinase B, mungkin melalui pesan inositol fosfatidilkolin kedua, yang menambah

aromatase ekspresi. PDB difosfat, guanosin, GTP, guanosin trifosfat. (Dimodifikasi dari Erickson CF, Shimasaki S.

Fisiologi dari folliculogenesis: peran faktor pertumbuhan baru. Fertil steril 76:943 - 949, 2001, dengan izin.)

Gap Junctions terdiri dari array hexameric protein disebut connexins. Connexin-37 dan

connexin-43 adalah dua connexins follicle penting. Connexin-37 dinyatakan menjadi

connexin dominan dalam oocyte, sedangkan connexin-43 mendominasi dalam sel

granulosa. Sebagai komunikasi, hasil antara sel-sel granulosa dan oocyte terjadi

melalui gap junctions heterologous, sedangkan kesenjangan komunikasi antara

junctional sel granulose adalah melalui homolog complexes.79 FSH menginduksi

connexin-43 ekspresi dalam sel granulosa, sedangkan lonjakan ovulasi LH menekan

connexin-43 ekspresi mRNA dan menyebabkan pasca-translasi modifikasi yang

menyebabkan hilangnya connexin-43 protein dan selanjutnya uncoupling dari jaringan

gap junctions antara granulose sel dan antara sel-sel granulosa dan oocyte.

Pentingnya fungsi connexins follicle ditunjukkan dalam fenotip dari ovarium connexin-37

dan connexin- 43 KO mice.80-81 Dalam connexin-37-kekurangan tikus, yang diciptakan

dengan menargetkan gen Gja4, pertumbuhan follicle ditangkap pada tahap preantral,

pertumbuhan oocyte, meskipun dimulai, juga kemudian ditangkap sebelum meiosis

kompetensi adalah dicapai, yang mengakibatkan hilangnya oocyte dan pembentukan

struktur luteinized. Connexin-43-kekurangan tikus, yang diciptakan dengan

menargetkan gen Gja1, memiliki ovarium yang fenotipe ditandai dengan jumlah sel

kuman berkurang dan gangguan pertumbuhan follicle di luar primer tahap.

Aktifitas Steroidogenik Sel Granulosa

Hormon steroid primer yang diproduksi oleh praovulasi sel granulosa adalah estradiol.

Sintesis hormon ini membutuhkan hubungan kolaboratif dengan berdekatan dengan sel

theca, yang menghasilkan prekursor langsung untuk reaksi aromatisasi. Kontrol dari

proses ini adalah di bawah arahan LH, bertindak atas unsur-unsur theca, dan FSH,

yang bekerja pada kompartemen granulosa (Gbr. 8-8). Dua model sel-dua gonadotropin

adalah contoh yang tangguh dari fungsi yang terintegrasi dari komponen seluler yang

berbeda dari follicle.

Heterogenitas Fenotipik Granulosa

Sel granulosa menampilkan fenotipe yang berbeda dalam follicle, tergantung pada

lokasi mereka. Sel mural granulose, sel granulosa antral, dan kumulus sel granulose

masing-masing memiliki ciri khas yang mungkin ditentukan oleh kedekatan mereka

dengan oocyte dan sel-sel theca dan oleh zat parakrin yang mereka hasilkan. mural itu

sel granulosa pada follicle antral mengekspresikan terbesar aktivitas steroidogenik,

menunjukkan tingkat tertinggi 3β- hidroksisteroid dehidrogenase dan aromatase (Gbr.

8-9). Selain itu, mural sel granulosa dalam follicle praovulasi memiliki tingkat tertinggi

reseptor LH. Sel granulose yang paling dekat dengan rongga antral memiliki ekspresi

yang lebih rendah enzim steroidogenik, sedangkan mereka di wilayah tengah memiliki

aktivitas mitosis lebih besar dari antral dan mural sel granulosa.

Sel-sel kumulus, yang dirilis dengan oocyte pada ovulasi, tidak mengekspresikan

aromatase, dan mereka reseptor LH isi dan tingkat respon LH secara substansial lebih

rendah dibandingkan dengan rekan-rekan mereka mural. Sel-sel aktif dalam

menghasilkan matriks ekstraseluler yang terdiri dari Hyaluronan, proteoglikan, dan

proteoglikan-mengikat protein jika dirangsang oleh prostaglandin yang dihasilkan dalam

menanggapi stimulus ovulasi. Elaborasi dari matriks ini mengarah ke perluasan

praovulasi dari kumulus-oocyte kompleks (Gambar 8-10).

Gambar 8-9. Heterogenitas granulose fungsi sel dalam mengembangkan follicle. Diferensial ekspresi aromatase

akan ditampilkan di ovarium tikus (A dan B) dan ovarium monyet kecil (C dan D). Panah menunjuk ke granulosa

immunostained sel, panah menunjukkan tidak ada pewarnaan dalam sel kumulus. *, Preantral follicle, o, oocyte. Bar

= 50 pM di A, C, dan D, dan 100 pM di B. (Dari Turner KJ, Macpherson S, Millar MR, et al. Pengembangan dan

validasi baru antibodi monoklonal. J Endocrinol 172:21-30, 2002, dengan izin.)

Gambar 8-10. Penampilan dari oocyte manusia dewasa berovulasi. ini metafase II-ditangkap oocyte dikelilingi oleh

cumulus yang sangat diperluas lapisan sel. Zona pelusida terlihat hanya sebagai wilayah kabur segera di sekitar

oocyte (100 ×). (Disadur dari Veeck LL. An Atlas Gamet Manusia dan Conceptuses. New York, Parnon Publishing,

1999.)

Sel Theca

Sel-sel theca dan interstisial diyakini timbul dari mesenchymal sel dalam kompartemen

stroma. Beberapa fenotip theca dan sel-sel interstisial telah dijelaskan.

Sel interstisial primer, yang menyerupai sel-sel morfologi Leydig, yang terletak di

kompartemen meduler dari ovarium janin. Terbukti pada sekitar 12 minggu kehamilan,

mereka menghilang dengan 20 minggu. interstisial utama sel fungsional terbatas,

mereka tidak responsive untuk gonadotropin dan tampaknya tidak mampu de novo

karena kurangnya kolesterol aktivitas side-chain steroidogenesis cleavage. Mereka

mungkin, bagaimanapun, memetabolisme beredarnya steroidogenik prekursor menjadi

androgen.

Sel utama Theca-interstitial yang memproduksi androgen sel-sel ovarium. Produksi

GDF-9 oleh oocyte adalah suatu hal yang wajib untuk pengembangan lapisan theca.

Sel theca juga mengungkapkan kit ligand reseptor, dan peneliti sudah mendalilkan

bahwa kit ligand diproduksi oleh sel granulose penting dalam mengatur lapisan theca

sekitar mengembangkan follicle. Sel theca terlibat dalam bidirectional dialog dengan sel

granulosa melalui produksi keratinosit yang diturunkan faktor pertumbuhan (KGF) dan

hepatosit faktor pertumbuhan (HGF). KGF dan HGF, seperti FSH, merangsang sel

granulosa untuk menghasilkan kit ligand, sedangkan kit ligand bekerja pada sel theca

untuk mempromosikan ekspresi KGF dan HGF dalam umpan balik positif (Gbr. 8-11).

Dengan demikian, kit ligand, KGF, dan HGF mencapai konsentrasi tertinggi dalam

follicle antral besar. Sebagai oocyte mengungkapkan kit reseptor, ini lingkaran umpan-

maju juga mempengaruhi fungsi oocyte. Selain itu, seperti yang dijelaskan dalam

oocyte "bagian Pematangan, "theca-asal insulin-like faktor-3 (INSL3) bekerja pada

oocyte untuk mempromosikan pematangan.

Sel-sel interstisial sekunder adalah sel hipertrofi theca interna sisa-sisa follicle atresia.

Sel-sel ini tetap fungsional dan struktural tidak berubah di lokasi dari follicle yang asli.

Mereka adalah target noradrenergic persarafan (lihat bagian "Persarafan ovarium").

Sel-sel interstisial hilus besar lutein-seperti sel-sel dengan struktural dan fungsional

karakteristik dibedakan dari orang-orang dari sel Leydig dibedakan. Seperti Leydig sel,

mereka mengandung kristal heksagonal Reinke. Sel hilus sangat berkaitan erat dengan

nonmyelinated simpatik serat saraf. Aktivitas endokrin ini sel diasumsikan berkorelasi

dengan keunggulan mereka pada saat pubertas, selama kehamilan, dan sekitar

menopause.

Gambar 8-11. Parakrin dan autokrin interaksi antara sel theca, sel granulosa, dan oocyte. Sebuah androstenedion,,

BMP, tulang morphogenetic protein, E, estradiol, FGF, fibroblast growth factor, FSH, follicle-stimulating hormone,

GDF, faktor pertumbuhan diferensiasi; HGF, faktor pertumbuhan hepatosit, KGF, keratinosit-derived growth factor,

KL, kit ligand. LH hormon, luteinizing, TGF, faktor pertumbuhan transformasi. (Dari Nillson E, Skinner MK. Interaksi

seluler yang mengendalikan primordial follicle pengembangan dan folliculogenesis. J Soc Gynecol lnvestig 8 [Suppl

1]: S17-S20, 2001, dengan izin).

Gambar 8-12. Stroma ovarium terdiri dari whorls sel fibroblastik. (Direproduksi dari Kurman RJ Blaustein itu. Patologi

dari Female Genital Tract, 3rd ed. New York, Springer-Verlag, 1989.)

Stroma Ovarium

Stroma ovarium mengandung sel fibroblastik yang tidak memiliki aktivitas steroidogenik

yang signifikan (Gambar 8-12). Sel-sel ini mengekspresikan reseptor androgen dan

mungkin berkembang biak di bawah pengaruh androgen, kontrinduksi dengan

karakteristik kepadatan peningkatan stroma hyperandrogenemia asal ovarium

(misalnya, polikistik ovary syndrome [PCOS] dan androgen penghasil ovarium tumor).

Sel-sel stroma berfungsi sebagai isolator dalam ovarium, follicle memisahkan dan

corpora lutea dari berdekatan struktur fisik, serta biokimia. Mereka menghasilkan faktor

pertumbuhan dan faktor pertumbuhan mengikat protein, yang terakhir mungkin menjadi

kunci untuk diusulkan insulator peran. Ovarium sel stroma mengekspresikan

substansial tingkat gremlin, protein yang mengikat dan inactivates BMP, follistatin, yang

mengikat dan inactivates aktivin; insulin-seperti faktor pertumbuhan (IGF)-binding

protein, dan disekresikan frizzled protein terkait, yang mengikat anggota dari keluarga

sinyal Wnt.

Permukaan Epitel ovarium

Permukaan epitel ovarium, datar untuk lapisan epitel kuboid sel mesodermally berasal,

juga dikenal sebagai mesolium ovarium dan oleh ironi dari "germinal epitel "karena

kepercayaan yang keliru bahwa itu member menimbulkan kuman cells.88-89 Dalam

perkembangannya, ovarium epitel permukaan dapat menjadi salah satu sumber sel

granulose di samping ovarii rete, yang memiliki asal mula yang sama dengan epitel

permukaan. Dalam ovarium dewasa, permukaan epitel ditandai dengan ekspresi lender

gen MUC1 dan adanya silia dan mikrovili apikal. Sel duduk di membran basal yang

mencakup padat lapisan jaringan ikat.

Permukaan epitel ovarium memainkan peran dalam transportasi bahan ke dan dari

rongga peritoneal dan dalam perbaikan cacat permukaan akibat ovulasi. Selama proses

ovulasi, sel-sel epitel yang melapisi follicle mengalami kematian sel apoptosis, diikuti

oleh aktivasi dari proses perbaikan selanjutnya. Proses ini termasuk proliferasi sel, yang

dimulai tepat setelah ovulasi, dan resynsis komponen matriks ekstraseluler. Sitokin

proinflamasi dapat memulai ini peristiwa.

Pelagica dari epitel permukaan ke dalam hasil ovarium dalam pembentukan kista

inklusi. Permukaan ovarium epitel dalam kista inklusi memiliki kecenderungan untuk

menjalani metaplasia dan neoplasia. Meskipun beberapa peneliti telah menyarankan

bahwa kista inklusi membentuk dari pelagica sekitar lokasi ovulasi, mereka telah

dilaporkan menonjol dalam ovarium polikistik syndrome (PCOS), suatu kondisi yang

ditandai dengan oligo- ovulasi atau anovulasi yang juga dapat membawa peningkatan

risiko kanker ovarium. Orang lain telah mengusulkan bahwa inklusi kista terbentuk

sebagai akibat dari peradangan, yang bias juga menjelaskan asal-usul mereka pada

periode periovulatory karena banyak fitur dari proses ovulasi menyerupai inflamasi

proses.

Ovarium leukosit dan makrofag

Makrofag, limfosit, dan granulosit polimorfonuklear hadir dalam ovarium pada berbagai

tahap siklus hidupnya. Sel-sel ini memiliki peran dalam fungsi ovarium yang normal

serta kelainan ovarium, di mana misalnya, limfosit infiltrasi, terutama di internasional

theca, adalah karakteristik fitur kegagalan ovarium autoimun. Makrofag merupakan

komponen seluler utama interstitium, biasanya ditemukan di dekat perifollicular kapiler.

Beberapa sel darah putih lainnya yang diamati dalam ovarium di awal fase

perkembangan follicle, tetapi substansial infiltrasi sel-sel darah putih terjadi di

periovulatory periode dan dalam hubungannya dengan folikular atresia.

Sel mast meningkat secara progresif dalam jumlah selama kedua bagian dari fase

follicular. Dalam ovarium tikus, invasi mast cell dan degranulasi berikutnya di

Menanggapi lonjakan LH proestrous menyebabkan histaminetriggered hiperemia

diperbanyak dengan prostaglandin E2.

Setelah ovulasi, eosinofil dan limfosit T bermigrasi ke dalam corpus luteum, direkrut

oleh ekspresi dari chemoattractants.94-95 infiltrasi dan selanjutnya aktivasi sel-sel ini

terjadi sebelum ada bukti baik fungsional atau regresi luteal struktural. Activated Sel T

menghasilkan limfokin yang menarik dan mengaktifkan makrofag. Sel-sel K gelap

stellate yang tersebar di antara sel-sel luteal mungkin macrophages.96 Mereka

mempengaruhi sel luteal fungsi melalui diskrit sel-sel kontak dan produksi faktor

pertumbuhan dan cytokines.97-98 pentingnya invasi limfosit T dan makrofag ke dalam

corpus luteum dalam proses luteolysis disorot oleh kenyataan bahwa kehamilan

menunda invasi ini.

Per-saraf-an Ovarium

Ovarium memiliki persarafan ekstrinsik maupun intrinsik. Saraf ekstrinsik itu, yang

terutama simpatik dan sensorik serat dengan komponen parasimpatis kecil, masukkan

ovarium melalui hilus perivaskular plexus.99-101 utama fungsi ini persarafan ekstrinsik

adalah untuk mengatur ovarium aliran darah, namun juga mempengaruhi fungsi

endokrin sel-sel ovarium. Listrik stimulasi hipotalamus dalam hasil tikus

hypophysectomized dan adrenalectomized di perubahan biosintesis steroid ovarium,

perubahan independen dalam aliran darah ovarium. Temuan ini menunjukkan

keberadaan, setidaknya pada hewan, dari saraf sentral yang independen Sistem-

ovarium axis saraf yang berbeda dari dan parallel dengan sumbu hipotalamus-hipofisis-

ovarium hormonal.

Sel theca-interstitial memiliki persarafan simpatik langsung oleh terminal saraf

noradrenergik di hewan tersebut. Listrik stimulasi ovarium pleksus dari

hypophysectomized tikus menyebabkan sel theca-interstitial untuk mengambil yang

ultra fitur aktif sel-sel steroid-mensekresi. Sebaliknya, denervasi ovarium menurunkan

aktivitas 3β-hidroksisteroid dehidrogenase. Katekolamin, bertindak melalui β2-selektif

reseptor adrenergik, bersinergi dengan gonadotropin untuk menaikkan produksi

androgen ovarium. aktivasi adrenergik berlebihan reseptor theca mungkin memainkan

peran dalam pathogenesis ovarium hiperandrogenisme. Konsisten dengan gagasan ini,

Evaluasi histokimia jaringan ovarium yang diperoleh dari pasien dengan PCOS

menyarankan persarafan disempurnakan sel theca-interstitial compartment.

Ovarium manusia juga memiliki persarafan intrinsik. Sebagian besar neuron

mengekspresikan reseptor rendah afinitas neurotrophin P75 faktor pertumbuhan syaraf

(NGF) reseptor. Beberapa catecholaminergic, seperti yang diidentifikasi oleh ekspresi

tirosin hidroksilase, tingkat-membatasi enzim dalam katekolamin sintesis. Kehadiran

neuron intrinsik pada manusia ovarium sejalan dengan temuan pada hewan, di mana

ada lebih luas informasi tentang fungsi saraf ovarium. Seperti dijelaskan kemudian,

sistem intraovarian Neurotropik melibatkan kuman dan sel somatik beroperasi di

ovarium. Dengan demikian, fungsi persarafan ovarium intrinsik dan ekstrinsik dan

kuman ovarium dan sel somatik yang terjalin melalui sistem sinyal parakrin dan

autokrin.

Siklus Hidup Folikuler

Gougeon mengusulkan agar berbagai kelas folikular didefinisikan terutama oleh ukuran

dan jumlah sel granulosa, merupakan tahap berurutan perkembangan dalam perjalanan

ke jatuh tempo (Gbr. 8-13) 0,105 Berdasarkan skema ini, kira-kira 1 tahun dapat berlalu

dalam pematangan dari primordial follicle ke follicle dominan. Selama ini banyak sangat

panjang periode (sekitar 300 hari), follicle diyakini tumbuh dalam gonadotropin-

independen cara. Gonadotropin mempengaruhi 50 hari terakhir dari proses

pematangan.

Inisiasi Pertumbuhan Follicle

Folikular pertumbuhan, yang dimulai ketika follicle primordial muncul dari keadaan diam

mereka, terjadi terus menerus dari bulan kelima keenam dari kehidupan intrauterin

sampai menopause. Meskipun beberapa peneliti telah menyarankan bahwa follicle

terbentuk pertama adalah berovulasi pertama, transisi ke fase pertumbuhan lebih

cenderung menjadi acak independen dari urutan acara di mana follicle terbentuk

selama pengembangan.

Inisiasi pertumbuhan follicle ditandai dengan morfologi perubahan, termasuk perubahan

dalam sel granulose bentuk dari diratakan cuboidal, proliferasi sel granulose,

pembesaran oocyte, dan pembentukan zona pelusida (lihat Gambar. 8-5). Transformasi

dari gepeng sel granulosa ke bentuk cuboidal memiliki fungsional berkorelasi, termasuk

ekspresi mRNA tertentu (Misalnya, mRNA follistatin). Sel proliferasi granulosa dan

perubahan ke bentuk cuboidal mendahului peningkatan oocyte diameter. Dalam

peningkatan, manusia substansial pertama di diameter oocyte terjadi ketika ada 15 sel

granulose dalam follicle terbesar penampang. Pertumbuhan oocyte disertai oleh

elaborasi dari zona pelusida, pertama jelas sebagai pulau bahan asam-Schiff-positif

periodik. Setelah peningkatan diameter oocyte dan follicle berkorelasi positif hingga

memasuki follicle sekunder tahap, ketika oocyte mencapai diameter rata-rata 80 pM.

Tahap ini sesuai dengan diameter follicle dari 110 sampai 120 pM dan sel granulosa

endowmen sekitar 600 sel. Vesikel germinal mencapai suatu maksimal rata-rata

diameter 26 sampai 27 pM ini ukuran follicle.

Theca interna dini diperoleh pada akhir primer follicle tahap. Theca eksterna

membentuk sebagai follicle mengembang dan kompres stroma sekitarnya (lihat

Gambar. 8-4). Migrasi sel preca ke permukaan luar follicle dipicu oleh sinyal yang tetap

tidak diketahui, meskipun GDF-9 mungkin memainkan peran karena theca tidak

berkembang dengan tidak adanya faktor oocyte yang diturunkan.

Sebagai follicle sekunder yang sedang terbentuk, sel granulose berkembang FSH,

estrogen, dan reseptor androgen dan menjadi ditambah oleh gap junctions.

Pembentukan theca Lapisan dikaitkan dengan perkembangan follicle yang suplai darah

dari arteriol yang berhenti dalam sebuah karangan bunga seperti jaringan kapiler yang

berdekatan dengan membran basal. Bersamaan, sel-sel theca memperoleh reseptor LH

dan kemampuan untuk mensintesis hormon steroid. Sekunder follicle merupakan kolam

follicle preantral dari FSH yang tergantung perekrutan follicle terjadi.

Pertumbuhan Oocyte

Sebuah komponen penting dari pertumbuhan follicle fase sekunder didedikasikan untuk

diferensiasi oocyte dan pertumbuhan. Oocyte berkembang adalah sel yang aktif secara

metabolik, sintesis mRNA dan protein yang mendukung pertumbuhan dan

pembangunan melalui embrio praimplantasi awal tahap. Memang, oocyte memberikan

kontrinduksi sebagian besar sitoplasma dan komponen nuklir untuk mengembangkan

embrio. Oocyte ini didukung oleh pertumbuhan bidirectional transportasi nutrisi, faktor

pertumbuhan, dan lainnya molekul melintasi gap junctions yang langsung terhubung

yang transzonal proyeksi granulosa sekitarnya sel untuk oocyte (lihat Gambar. 8-7) .

Morfologi perubahan dalam oocyte yang terjadi selama fase pertumbuhan meliputi

penjabaran lengkap dari zona pelusida oleh produksi aktif, perakitan, dan sekresi

protein komponennya. Jumlah beberapa sitoplasma organel meningkat, terutama

mitokondria, yang diperkirakan berjumlah sekitar 500.000 dalam oocyte.107 manusia

sudah dewasa Sebaliknya, sentriol yang hadir dalam oogonium hilang selama oocyte

pertumbuhan phase.108 Distrinduksi organel perubahan, dengan pengelompokan,

mitokondria endoplasma retikulum, dan kompleks Golgi di wilayah di seputar vesicle

germinal.

Selama fase pertumbuhan, oocyte menjadi kompeten untuk menjalani pematangan

meiosis, atau memperoleh "kompetensi meiosis." Dasar molekuler untuk akuisisi

meiosis Kompetensi tidak sepenuhnya dipahami. Namun, terjadi hanya setelah oocyte

telah mencapai ukuran kritis tertentu. Meiotically oocyte yang kompeten yang memiliki

atrindukt tertentu, termasuk peningkatan kadar protein siklus sel Cdk 1, cyclin B, dan

Cdc 25,110-111 Sebuah jumlah batas minimum dari protein ini kemungkinan harus

diperoleh sebelum siklus sel kembalinya dapat terjadi. Yang penting kromosom, meiosis

yang tepat segregasi tergantung pada folliculogenesis sukses dan oocyte pertumbuhan,

proses yang memiliki energi besar persyaratan. Persyaratan ini dipenuhi oleh

transportasi ATP dan substrat energi dari sel granulosa melalui gap junction dan juga

oleh fosforilasi oksidatif piruvat dalam oocyte yang tepat. Memang, oocyte tikus kurang

PDH 1a, suatu subunit enzim dehidrogenase piruvat, mengalami penurunan tingkat

ATP dan nikotinamida adenin dinukleotida fosfat (NADPH) karena mereka tidak dapat

melakukan oksidatif fosforilasi piruvat. Ini oocyte tumbuh dan berovulasi, namun tidak

berhasil menyelesaikan pematangan meiosis. proses serupa dapat dikompromikan

dalam ovarium wanita yang lebih tua, sehingga menghasilkan kesalahan nondisjunction

dan aneuploidi dalam embryo.

Meskipun tidak selesai sampai akhir pengembangan praimplantasi embrio,

pembentukan kembali genom cetakan mulai terjadi selama pertumbuhan oocyte,

setidaknya sebagian karena aktivitas DNA methyltransferases.115-118 Kegagalan

proses pencetakan baik dalam oocyte atau laki-laki sel germinal hasil dalam ekspresi

gen menyimpang dari yang induk atau ayah allele. Perubahan ini di gen ekspresi

berhubungan dengan manusia mewarisi beberapa penyakit, termasuk Beckwith-

Wiedemann, Prader-Willi, dan Angelman syndromes. Kerugian global induk pencetakan

dalam hasil oocyte dalam pembentukan lengkap mola mole.

Selain mengembangkan kompetensi meiosis, oocyte dalam fase pertumbuhan mulai

memperoleh kemampuan untuk mendukung praimplantasi embrio pengembangan dan

pembangunan untuk Istilah, yang dikenal sebagai Fungsional "kompetensi

perkembangan." aspek kompetensi perkembangan yang buruk didefinisikan, tetapi

mencakup kemampuan sitoplasma oocyte untuk merombak DNA sperma dan

kemampuan ditingkatkan untuk menghasilkan kalsium oscillations. Generasi genangan

induk mRNA yang sangat stabil tapi translationally ditekan sampai pematangan atau

fertilisasi merupakan aspek penting dari perkembangan kompetensi.

Pada penyelesaian pertumbuhan oocyte, transkripsi secara aktif dindukngkam dan

terjemahan protein memperlambat substansial. Membungkam transkripsi membutuhkan

kesenjangan paten junctional komunikasi dengan sel kumulus granulosa dan disertai

oleh perubahan dalam skala besar struktur kromatin yang penting untuk berunding

oocyte tumbuh dengan meiosis dan kompetensi perkembangan. Pemeliharaan

perubahan kromatin membutuhkan aktivitas deacetylases histone. Setelah

membungkam transkripsi, praovulasi oocyte mengandalkan protein maternal berasal

dan mRNA toko untuk mendukung kembalinya meiosis dan divisi pembelahan pertama

setelah pembuahan.

Faktor Mulainya Pertumbuhan Follicle

Faktor Intraovarian diyakini memainkan peran kunci dalam mengatur fase awal

pertumbuhan follicle (lihat Gbr. 8-6 dan 8-11). Di antaranya adalah protein asal sel

somatik, termasuk aktivin A dan transkripsi forkhead faktor, FOXO3, yang menghambat

pertumbuhan follicle, dan dasar faktor pertumbuhan fibroblast (FGF) dan ligand kit,

yang diyakini untuk bertindak sebagai stimulator. Kit ligand, yang diproduksi oleh sel

granulosa dan bertindak atas kit, reseptor pada oocyte dan sel theca, diperlukan untuk

inisiasi folikuler pertumbuhan dan pertumbuhan oocyte. Oocyte yang diturunkan protein

GDF-9 dan BMP-15 adalah penting untuk granulose proliferasi sel dengan cara

spesies-spesifik, seperti yang ditunjukkan oleh fenotip ovarium dari tikus KO Gdf9 dan

Inverdale sheep dengan mutasi homozigot dalam Bmp15 gen. Dalam kedua kasus, sel

granulosa berhenti berkembang biak setelah sekitar dua doubling. Oocyte terus

tumbuh, bagaimanapun, menghasilkan oocyte besar yang akhirnya merosot dan

dikelilingi oleh satu lapisan sel granulosa. Suatu persyaratan untuk estrogen dalam

follicle pembangunan didukung oleh penelitian pada hewan laboratorium, tapi apakah

persyaratan ini meluas ke primata adalah menjadi bahan perdebatan. Müllerian hambat

substansi (MIS) diproduksi oleh sel granulosa follicle menahan masuk kolam tumbuh,

dalam ketiadaan, deplesi follicle adalah dipercepat (Lihat Gambar. 8-4) ,

Gen efektor yang terlibat dalam pertumbuhan follicle termasuk faktor transkripsi dan

RNA-binding protein. Tikus mutasi homozigot yang disebutkan sebelumnya oocyte-

transkripsi spesifik faktor Figla dan di DAZL, sebuah gen penyandi protein RNA-

mengikat, telah ditangkap pembangunan follicle. Sebaliknya, tikus dengan mutasi nol

untuk FOXO3 tidak menahan aktivasi follicle primordial, ini hasil di aktivasi follicle global

yang segera setelah kelahiran dan selanjutnya prematur deplesi follicle ovarium dan

failure.129 FOXO 3a aktivitas cenderung dikendalikan oleh PTEN (fosfatase dan tensin

homolog dihapus pada kromosom 10), seorang regulator negatif phosphatidylinositol 3-

kinase, yang mengontrol fosforilasi FOXO3 dan ekspor dari inti, suatu peristiwa yang

memicu pertumbuhan follicle. Itu penghapusan PTEN dalam hasil oocyte dalam aktivasi

primordial follicle pertumbuhan dan deplesi awal follicle.

Bukti menunjukkan FSH yang tidak diperlukan untuk inisiasi pertumbuhan follicle

termasuk fakta bahwa proses terjadi pada hewan hypophysectomized. Pada manusia

dan tikus dengan mutasi nonaktif dalam subunit β FSH atau gen reseptor FSH,

perkembangan follicle dapat terjadi ke tahap sekunder dan antral awal, tapi lebih lambat

dan dengan frekuensi nyata mengurangi daripada ketika yang normal tingkat aktivitas

FSH yang hadir. Namun, pentingnya dari hipofisis- berasal faktor (belum tentu FSH) di

follicle pertumbuhan dan kelangsungan hidup pada janin primata digambarkan oleh

pengamatan bahwa hypophysectomy dari janin Monyet rhesus mengakibatkan

penurunan oocyte. Selain itu, studi tentang ovarium tikus menunjukkan bahwa follicle

preantral adalah gonadotropin- responsif. Dalam xenografts ovarium manusia

ditransplantasikan ke imunodefisiensi dan hipogonadisme tikus, FSH terbukti diperlukan

untuk pertumbuhan follicle melampaui dua-granulosa-lapisan stage.130 demikian,

follicle pertumbuhan sebelum tahap antral, meskipun mungkin dalam adanya

gonadotropin, bisa difasilitasi oleh FSH.

Pembentukan Follicle Antral

Ada sedikit keraguan bahwa transisi dari secondary follicle yang ke tahap antral-follicle

yang dipromosikan oleh FSH. Antral follicle jarang diamati pada hewan atau manusia

dengan FSH defisiensi (kecuali FSH eksogen diberikan) atau ovarium kurang reseptor

FSH. Antrum dan cairan yang dapat memfasilitasi proses pelepasan oocyte kumulus-

kompleks pada ovulasi dan berfungsi sebagai kendaraan untuk nutrisi pertukaran dan

pembuangan sampah di kompartemen avaskular. 131 antrum juga berfungsi sebagai

lingkungan yang unik di mana kompleks kumulus-oocyte menyelesaikan pertumbuhan

dan pematangan.

Perkembangan antrum membutuhkan masuknya cepat air, yang terjadi terutama

melalui transelular proses. Hal ini dapat dimediasi oleh saluran air dibentuk oleh

aquaporins 7, 8, dan 9, yang dinyatakan oleh sel granulosa. Karena transfer bersih dari

air melalui aquaporins membutuhkan gradien osmotik, sel granulosa juga diyakini aktif

mengangkut ion untuk membuat ini gradien. Bergantian, hidrolisis glukosaminoglikan di

antrum bisa meningkatkan osmolaritas folikular cairan dan mendukung masuknya air.

Antara 5 dan 6 hari sebelum ovulasi, follicle mengalami Ekspansi yang cepat-sebagai

akibat dari proliferasi sel granulose dan akumulasi cairan antral-dan bergerak ke

permukaan ovarium. Perluasan dipercepat follicle ditakdirkan untuk ovulasi dapat

menyebabkan nyeri panggul pertengahan siklus (Mittelschmerz). Ekspresi gen siklus

sel, cyclin D2, adalah penting untuk ekspansi ini, karena D2 cyclin tikus nol

menunjukkan proliferasi sel granulosa dan gangguan akibatnya memiliki cacat ovulasi.

Pada saat penyelesaian ini fase pertumbuhan, follicle, sekarang disebut sebagai suatu

Graafian follicle, dipersiapkan untuk ovulasi (lihat Gambar. 8-4).

Perekrutan, Pemilihan, dan Dominasi Follicular

"perekrutan" istilah yang telah digunakan untuk menggambarkan proses dimana follicle

berangkat dari pool istirahat untuk memulai pertumbuhan. Namun, beberapa penulis

juga menggunakan istilah untuk menggambarkan keterlibatan kohort follicle antral ke

pertumbuhan lebih lanjut. Untuk menghindari kebingungan, McGee dan Hsueh

menyarankan bahwa situasi pertama disebut awal perekrutan dan yang terakhir,

perekrutan siklik. Perekrutan cyclic, meskipun wajib, tidak menjamin ovulasi karena

follicle tumbuh rentan terhadap atresia dan demikian dapat jatuh keluar dari lintasan

pertumbuhan. Seleksi mengacu untuk proses dimana kelompok jatuh tempo folikular

direduksi menjadi sebuah nomor yang sesuai untuk spesies-spesifik ovulasi kuota.

Proses ini memerlukan seleksi negative terhadap follicle bawahan serta seleksi positif

dari follicle yang akan menentukan dominasi. Meskipun pemikiran tradisional

berpendapat untuk gelombang tunggal follicle pembangunan selama siklus menstruasi,

baru-baru ini. Studi USG menunjukkan bahwa beberapa gelombang muncul dalam

pengembangan follicle.

Pada fase folikuler awal, tidak ada morfologi kotor perbedaan antara follicle dipilih dan

lainnya sehat anggota kohort. Namun, follicle terkemuka dapat dibedakan dari anggota

lain dari kohort dengan ukuran dan indeks mitosis tinggi dari sel-sel granulosa. Hanya

follicle terkemuka memiliki tingkat terdeteksi FSH dalam Surat follicle cairan. Follicle

terkemuka juga mengandung signifikan tingkat estradiol, ciri dari follicle yang dipilih.

Seleksi tidak menjamin pengembangan menjadi ovulasi, namun mengingat kedekatan

temporal ini ovulasi, acara biasanya tidak terjadi.

Dominasi mengacu pada status follicle ditakdirkan untuk ovulasi dan perannya dalam

mengatur ukuran ovulatorik yang kuota. Follicle ditakdirkan untuk mencapai dominasi

ovulasi 5 sampai 7 hari setelah kematian corpus luteum dari sebelumnya cycle.135

Kesimpulan ini didukung oleh pengamatan bahwa tingkat estradiol dalam vena ovarium

sangat berbeda antara ovarium dengan 5 sampai 7 hari dari siklus, membuktikan

munculnya follicle dominan. Ini follicle terus berkembang di bawah keadaan yang

memiliki dindukat tidak ramah bagi follicle bersaing di kedua ovarium.

Kontrol dari urutan temporal kejadian yang menyebabkan sampai dengan dominasi

follicle telah dijelaskan oleh ablasi Studi pada primata infrahuman dan juga pada wanita

yang follicle dominan atau corpus luteum hancur ataudihapus. Penghancuran follicle

terbesar pada hari 8 sampai 12 dalam ovarium primata penundaan gelombang

berikutnya praovulasi gonadotropin hipofisis. Sebaliknya, luteectomy dalam fase

midluteal (hari 16 sampai 19) kemajuan gonadotropin gelombang. Pada wanita, interval

dari ablasi dari follicle dominan atau corpus luteum ke ovulasi berikutnya adalah 14 hari.

Temuan ini konsisten dengan gagasan bahwa yang siklik struktur dari ovarium yang

dominan (misalnya, ovarium mengandung follicle dominan atau corpus luteum) adalah

pencatat waktu dari siklus menstruasi. Siklus 28-hari menstruasi demikian hasil dari

rentang hidup intrinsik yang dominan follicle (fase folikuler) dan corpus luteum (luteal

fase), bukan waktu ditentukan oleh otak atau pituitari.

Studi pada ovarium primata menunjukkan bahwa seleksi dari follicle ditakdirkan untuk

ovulasi sudah terjadi sebagai sedini hari 8 dari anggota ada cycle.136 lain follicle yang

kohort kompeten untuk melayani sebagai pengganti untuk menghancurkan follicle, dan

gelombang pertengahan siklus tepat waktu gonadotropin tidak tercapai. Dalam kasus

corpus luteum, yang selanjutnya putaran pertumbuhan follicle terjadi hanya setelah

gangguan yang adalah dihapus-baik secara alami (luteolysis) atau artificial

(Luteectomy).

Studi pada hormon-diganti luteectomized primata menunjukkan bahwa progesteron

adalah agen utama bertanggung jawab untuk menghambat pertumbuhan follicle di fase

luteal. Namun, inhibin A disekresikan oleh corpus luteum juga mungkin memainkan

peran dalam penindasan FSH dan dengan demikian follicle pematangan. Juga pusat

proses perkembangan follicle adalah pembuluh darah tersebut. Penghambatan aksi

faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) blok pematangan follicle sekunder untuk

atenuasi suatu kepadatan folikular vaskular atau permeabilitas pembuluh darah

berkurang, yang dapat membatasi akses faktor pertumbuhan kritis atau diperlukan

untuk follicle growth hormon.

Karakteristik Endokrin Follicle Dalam Perjalanannya Menuju Dominasi

Follicle dengan diameter kurang dari 8 mm memiliki rasio intrafollicular estrogen-to-

androgen yang relatif rendah, tetapi dari tahap midfollicular seterusnya, rasio ini terbalik

(Gambar 8-14). Follicle yang dipilih mampu mensintesis estradiol dalam jumlah yang

cukup untuk menghasilkan bagian yang cukup ini hormon ke dalam sirkulasi umum dan

asimetri fungsi ovarium sedini hari 5 sampai 7 dari cycle.138-139 Dalam fase akhir

folikular, konsentrasi intrafollicular estradiol secara langsung berkorelasi dengan ukuran

follicle dan mencapai konsentrasi sekitar 1 mg / mL pada suatu waktu ketika tingkat

sirkulasi estradiol mencapai puncaknya. Setelah gelombang ovulasi LH, penurunan

konsentrasi intrafollicular estradiol dan ada penurunan parallel dalam konsentrasi

androstenedion. Bersamaan dengan itu, konsentrasi progesterone dan 17α-

hidroksiprogesteron meningkat, mencerminkan sel luteinization awal granulosa.

Inhibin A meningkat dalam konsentrasi folikuler fluida dengan pematangan follicle,

sedangkan inhibin B, aktivin A, dan follistatin bebas tidak menunjukkan variasi dengan

folikular ukuran. Dengan demikian, sebagai follicle matang, ada saklar dari lingkungan

yang didominasi oleh aktivin satu didominasi oleh inhibin A. Peningkatan inhibin A level

berkorelasi dengan peningkatan ekspresi α inhibin A dan subunit β mRNA di granulosa

cells.

Tinggi cairan konsentrasi follicle estrogen dan progestogen dan konsentrasi yang lebih

rendah androgen adalah karakteristik follicles. Profil hormon raovulasi follicle kecil di

akhir fase folikuler yang ditandai dengan konsentrasi yang lebih tinggi androgen dan

lebih rendah konsentrasi estrogen dan progesteron. antral konsentrasi FSH fluida

cenderung lebih tinggi di lebih besar follicle dibandingkan dengan tingkat serum, dan

tingkat estradiol lebih tinggi dalam cairan antral ditandai dengan tingkat terukur FSH.

Data ini konsisten dengan konsep bahwa folikular konsentrasi hormon diatur oleh

lingkungan mikro follicle individu. Ekspresi fungsional LH reseptor pada sel granulosa

dari praovulasi yang follicle primata memungkinkan LH untuk menggantikan FSH di

promosi tahap terminal maturation.

Gambar 8-15. Luteinizing hormone (LH) regulasi gen yang terlibat dalam ovulasi. Panah menunjukkan up-regulasi (↑)

atau down-regulasi (↓). lαl, antar-α-tripsin inhibitor, C / EBP, CCAT / enhancer mengikat protein, Egr 1, respon

pertumbuhan awal 1, HA-2, hyaluronic acid synthase-2, PR reseptor progesteron, Ptger2, prostaglandinE2 reseptor

2, TNFAIP6, tumor nekrosis α-induced protein

Ovulasi

Sebagai pendekatan pertengahan siklus, kenaikan estrogen yang berasaldari follicle

dominan memulai sebuah lonjakan LH dan, tingkat yang lebih rendah, suatu lonjakan

FSH. Hal ini memicu pembukaan kembali meiosis, ovulasi, dan luteinization (Gbr. 8-15)

Lonjakan LH praovulasi mendahului pecahnya follicle oleh sebanyak 36 jam. Sebelum

pecah, sejumlah kritis perubahan terjadi dalam sel granulosa dan oocyte, termasuk

penindasan transkripsi gen yang kontrol proliferasi sel granulosa, hilangnya gap

junctions, yang Memisahkan yang syncytium elektropsikologi dari sel-sel granulosa dan

oocyte, dan induksi gen penting untuk ovulasi pada sel granulosa, termasuk gen

pengkodean faktor pertumbuhan epidermal seperti faktor amphiregulin, epiregulin, dan

betacellulin. Yang terakhir faktor pertumbuhan mengaktifkan faktor pertumbuhan

endotel (EGF) reseptor, sehingga induksi pengkodean gen siklooksigenase-2 (COX-2,

Ptgs2) dalam sel granulosa dan, akibatnya, prostaglandin E2 sintesis. Ini bertindak di

konser dengan EGF-seperti faktor untuk memicu cumulus yang sel untuk menguraikan

matriks Hyaluronan kaya yang menyebabkan ekspansi dari cumulus ini. Seperti

dijelaskan kemudian, tikus kekurangan di Ptgs2 dan reseptor EP2 prostaglandin

(Ptger2) memiliki ovulasi cacat yang berhubungan dengan kelainan di cumulus

expansion.

Perubahan dalam matriks ekstraselular yang mendorong ekspansi dari cumulus, proses

penting untuk ovulasi, yang dimediasi oleh gen penyandi sintase hyaluron 2 (Has2),

diperlukan untuk produksi tulang punggung hyaluron; hyaluron mengikat proteoglycan

versican (Cpg2); tumor necrosis factor (TNF)-α-induced protein 6 (Tnfaip6), dan

Pentraxin (Ptx3) ,145-146 cumulus matriks pendukung Perluasan terdiri dari jaringan

meshlike dari rantai Hyaluronan yang mengikat TNFAIP6, yang transfer ke Hyaluronan

yang berat rantai serum yang diturunkan antar-α-tripsin inhibitor, sebuah makromolekul

kompleks yang terdiri dari dua berat rantai yang kovalen terikat kondroitin sulfat dan

bikunin, inhibitor tripsin. Pentraxin 3, protein yang membentuk pentamers, merupakan

komponen yang mengatur yang Hyaluronan matriks. Kekurangan TNFAIP6 Mice dan

bikunin, salah satu komponen antar-α-tripsin inhibitor, memiliki cacat ovulasi dikaitkan

dengan gagalnya ekspansi kumulus. Faktor transkripsi reseptor hati homolog 1 (hrh1)

memainkan peran penting dalam hal ini Proses seperti tikus kurang hrh1 dalam sel

granulosa gagal berovulasi.

Sebuah stigma kerucut akhirnya naik pada permukaan follicle menonjol dalam

persiapan untuk pecah. Pecah stigma disertai dengan lembut (bukan ledakan)

pengusiran cairan telur dan follicle, yang menunjukkan bahwa cairan tersebut tidak

berada di bawah thecanan tinggi.

Dalam primata, ovulasi diyakini bergantian antara ovarium karena tindakan lokal

progesteron diproduksi oleh corpus luteum pada dinamika follicle, namun, keyakinan ini

belum didukung oleh bukti definitif. Meskipun beberapa studi menunjukkan bahwa

ovulasi terjadi dengan frekuensi yang sama di ovarium kanan dan kiri, yang lain

menunjukkan bahwa sisi kanan ovulasi lebih frequent.

Persyaratan Untuk Progesteron

Suatu tindakan awal LH dalam proses ovulasi, yang terjadi beberapa jam gelora, adalah

induksi progesterone reseptor di sel granulosa. Pentingnya fungsi reseptor progesteron

up-regulasi yang didokumentasikan oleh fakta bahwa antagonis reseptor progesterone

dan obat-obatan yang menghambat sintesis progesteron mencegah ovulasi pada

hewan laboratorium dan monyet Rhesus. Selain itu, tidak terjadi ovulasi pada tikus

dengan sasaran penghapusan dari gen reseptor progesteron, lebih khusus, Sebuah

bentuk dari reseptor.

Pengamatan ini menunjukkan progesteron yang mengatur ekspresi gen ovulasi dengan

klasik mekanisme. Namun, bentuk A dari reseptor progesterone umumnya represor

transkripsi, meningkatkan kemungkinan bahwa bagian penting dari tindakan

progesterone di praovulasi Periode meliputi penekanan gen ekspresi. Sejumlah

kandidat gen yang muncul untuk tergantung pada progesteron periovulatory telah

diidentifikasi, termasuk metalloproteinase (lihat bagian "Mekanisme Pemecahan

folikuler"). COX-2 ekspresi progesteron reseptor-kekurangan tikus normal,

menunjukkan bahwa prostanoids bukan bagian dari progesteron- diatun Program

ovulasi.

Persyaratan Untuk Prostaglandin

Lonjakan LH merangsang biosintesis prostaglandin oleh ovarium follicle sebagai akibat

dari induksi enzim COX-2 dalam sel granulosa praovulasi. COX-1 tidak diekspresikan

oleh sel granulosa, dan tingkat enzim ini dalam yang Graafian follicle tidak berubah

dalam menanggapi suatu ovulasi stimulus.

Persyaratan untuk prostaglandin dalam proses ovulasi telah terungkap melalui

penelitian farmakologis dan penargetan gen dalam tikus. Inhibitor prostaglandin

sintesis, diberikan secara sistemik atau lokal ke dalam antrum, menghambat ovulasi

pada hewan laboratorium dan Monyet rhesus dan menyebabkan follicle luteinized, tapi

unpemecahand. Bukti peran prostaglandin dalam ovulasi manusia berasal dari studi di

mana rofecoxib, dengan oral selektif COX-2 inhibitor, menunda waktu ultrasonografi

tanda-tanda pecahnya follicle oleh lebih dari 48 jam setelah puncak LH. Tanda-tanda

yang nyata pecah dalam waktu 36 jam dalam plasebo-diperlakukan group.

Tikus dengan mutasi pada gen yang ditargetkan Ptgs2 memiliki cacat pada ovulasi

yang dapat diatasi dengan pemberian prostaglandin E2 eksogen, yang diyakini menjadi

prostaglandin kunci yang terlibat dalam ovulasi. Salah satu kelainan pada Ptgs2 tikus

knockout adalah kegagalan cumulus untuk memperluas. Kekurangan reseptor EP2

Tikus untuk prostaglandin E2 juga memiliki cacat ovulasi dan postovulatory kelainan

dalam ekspansi kumulus. Ini pengamatan melibatkan prostaglandin E2 dalam proses

ovulasi dan ekspansi kumulus. Progesteron reseptor diinduksi dalam follicle COX-2-

kekurangan tikus, memberikan lanjut bukti bahwa peran progesteron dan prostaglandin

di ovulasi yang dipisahkan.

Faktor Nuklir Lainnya dan Faktor Transkripsi

Reseptor nuklir berinteraksi dengan protein RIP40 (NRIP1), yang semula digambarkan

sebagai represor transkripsi, penting untuk ovulasi di tikus. Tikus kurang ini protein

nuklir anovulasi, dan banyak LH-induced gen dikurangi dalam ovarium mutan. Mutan

tikus menunjukkan cacat dalam fungsi sel kumulus dan ekspresi gen mengendalikan

perluasan oocyte kumulus- kompleks. Tikus kurang PPARγ, gen lain yang diatur oleh

reseptor progesteron, menunjukkan cacat ovulasi.

Persyaratan Faktor EGF-like

Stimulasi hormon luteinizing menginduksi transien dan berurutan ekspresi EGF-seperti

faktor pertumbuhan amphiregulin, epiregulin, dan betacellulin. Inkubasi hewan pengerat

follicle in vitro dengan mengulangi faktor pertumbuhan yang morfologi dan biokimia

peristiwa dipicu oleh LH, termasuk proses yang diperlukan ekspansi cumulus dan

pematangan oocyte. Dengan demikian, EGF-seperti faktor pertumbuhan merupakan

mediator penting dari respon folikular ke LH mengarah ke ovulation.

Mekanisme Pemecahan folikuler

Beberapa hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan proses pecahnya follicle.

Peningkatan hidrostatik thecanan ternyata tidak terlibat, karena langsung pengukuran

telah menunjukkan bahwa thecanan intrafollicular rendah periovulatory follicles.

Peningkatan koloid thecanan osmotik telah dijelaskan, sebagian karena sel granulosa

yang diturunkan proteoglikan. Namun, causeand- efek hubungan antara komposisi

berubah antral cairan dan pembesaran dan pecahnya follicle masih harus dibentuk.

Pembentukan Stigma dan pecahnya pasti juga mencerminkan tindakan enzim yang

bekerja secara lokal pada dinding follicle. Konsisten dengan gagasan ini, berangsur-

angsur inhibitor protease ke dalam cairan antral menghambat ovulasi. Diantara

protease calon yang diusulkan untuk terlibat dalam ovulasi merupakan aktivator

plasminogen dan anggota matriks metalloproteinase (MMP) keluarga. Aktivator

plasminogen memiliki diterjemahkan dalam peningkatan konsentrasi di dinding tikus

ovarium follicle sebelum ovulasi. Meskipun ada sedikit keraguan bahwa sel-sel ovarium

menghasilkan protease ini di bawah regulasi hormonal, peran fungsional dipertanyakan.

Studi pada tikus knockout yang kekurangan urokinase, plasminogen jaringan aktivator,

dan plasminogen menunjukkan bahwa plasmin adalah tidak diperlukan untuk pecah

atau follicle, dalam hal ini, untuk aktivasi protease lain yang diperlukan untuk ovulasi.

Tikus kekurangan MMP-3 (stromelysin-1), MMP-7 (Matrilysin), MMP-9, dan MMP-11

(stromelysin-3) mereproduksi normal, menunjukkan bahwa, secara individual, enzim

tidak memiliki peran wajib dalam ovulasi. Itu keterlibatan anggota lain dari keluarga

MMP (misalnya, MT1-MMP, ADAM-17) belum dapat ditentukan dari ada tikus KO,

karena hewan mutan mati baik dalam rahim atau segera setelah lahir. Anggota

ADAMTS (A disintegrin dan metalloproteinase dan motif thrombospondin) keluarga

tampaknya memainkan peran kunci dalam ovulasi. ADAMTS1 diinduksi dalam sel

granulose dari follicle praovulasi, tapi tidak dalam progesterone reseptor KO tikus.

Akibatnya, gen ini telah terlibat sebagai faktor progesteron-yang diatur terlibat dalam

ovulasi., penghapusan 159 Target dari gen Adamts1 dalam hasil tikus di cacat dalam

folikuler, ovulasi pertumbuhan, dan akibatnya infertilitas, perempuan, mungkin sebagai

akibat dari cumulus normal ekspansi atau pelepasan pertumbuhan aktif faktor.

ADAMTS4 mungkin memiliki peran terkait. Capsin L adalah gen lain progesteron-diatur

yang merendahkan tipe I dan tipe IV kolagen, elastin, dan fibronektin, semua komponen

dari dinding follicle, dan akibatnya, bisa memainkan peran dalam ovulasi.

Kematangan Oocyte

Pemeliharaan dari Penahanan Meiosis

Meskipun sifat biokimia yang tepat dari pematangan oocyte inhibitor tetap menjadi

misteri, keberadaannya telah diusulkan dalam upaya untuk mengatasi sebaliknya

misterius Proses penangkapan meiosis. Memang, relatif sedikit yang diketahui

sehubungan dengan mekanisme yang bertanggung jawab untuk memegang oocyte

mamalia di penundaan dalam diplotene tahap akhir. Bahwa inhibitor terlibat disarankan

oleh fakta bahwa penghapusan oocyte dari lingkungan intrafollicular nya Hasil dalam

pembukaan spontan meiosis setelah berada di budaya. Dengan demikian,

penghambatan meiosis membutuhkan intermediasi dari sel-sel granulosa yang

mengelilingi cumulus.

Ada bukti kuat bahwa pematangan oocyte adalah dikendalikan oleh cAMP oocyte, yang

mempertahankan pematangan. Pada gilirannya, oocyte tingkat cAMP dikendalikan oleh

reseptor pada permukaan sel dan phosphodiesterase aktivitas. G-protein-coupled

reseptor 3 (GPR3), yang merupakan digabungkan dengan protein stimulasi G Gs,

konstitutif mengaktifkan adenilat siklase di oocyte, sehingga cAMP produksi. Oocyte

dari tikus KO Gpr3 mulai lagi meiosis independen dari peningkatan LH. Ini fenotipe

dapat dibalik dengan suntikan Gpr3 RNA menjadi oocyte. Lain reseptor diekspresikan

pada oocyte, GPR12, mungkin memiliki peran yang sama. LGR8, yang digabungkan ke

protein G penghambatan, adalah reseptor untuk insulin-seperti Faktor 3 (INSL3), yang

diproduksi oleh sel-sel theca. LGR8 terlokalisir pada oocyte, dan ketika itu diaktifkan,

cAMP tingkat penurunan, memulai kembalinya meiosis. Itu cGMP-cAMP menghambat

phosphodiesterase 3A (PDE3A) adalah dinyatakan dalam oocyte tikus. Hal ini sangat

diperlukan untuk meiosis pematangan oocyte karena kurang enzim lakukan tidak

menjalani pematangan spontan dan inhibitor dari enzim blok dimulainya kembali

meiosis.

Gambar 8-16. Penampilan oocyte manusia selama pematangan meiosis. A, belum menghasilkan vesikel-utuh,

germinal tahap. Kromatin yang ditangkap di profase dari meiosis l, pematangan meiosis belum dimulai. B, vesikel

Germinal breakdown tahap. Meiosis I telah kembali, dengan rincian dari germinal vesikel, kromatin ini mengalami

kemajuan melalui sisa meiosis I. C, oocyte berumur. Badan kutub pertama telah dipancarkan, dan sisanya kromatin

ditangkap di metafase meiosis II. f tubuh, kutub pertama, g, vesikel germinal, o, oolemma (oocyte membran plasma),

p, perivitelline ruang, z, zona pelusida (200 ×). (Diadaptasi dari Veeck LL An Atlas of Human Gamet dan

Conceptuses New York:... Parnon Publishing, 1999)

Pematangan Nuklir

Oocyte primer diubah menjadi oocyte sekunder, atau telur, dengan penyelesaian

metafase meiosis pertama dan pembentukan badan kutub pertama (Gambar 8-16 dan

Tabel 8-2). Oocyte dalam follicle antral sepenuhnya dikembangkan melanjutkan meiosis

pematangan dalam menanggapi lonjakan LH pertengahan siklus. Sebagai dijelaskan di

bagian "Pemeliharaan Penangkapan meiosis," modulasi tingkat cAMP dalam kedua

follicle sel dan oocyte merupakan faktor penting. Stimulasi LH reseptor pada sel-sel

follicle hasil di aktivasi Gs dan generasi berikutnya dari cAMP oleh transmembran

adenylyl cyclases. Aktivasi ini jalur sinyal Hasil dalam transkripsi gen tertentu yang

penting di follicular fungsi sel modulasi saat oocyte pematangan dan ovulasi. Selain itu,

sinyal ditransmisikan dari sel-sel follicle ke oocyte yang bertanggung jawab untuk

mendorong dimulainya kembali meiosis. Salah satu kemungkinan adalah bahwa sinyal

ini adalah molekul (misalnya, cAMP), yang melewati ke dalam oocyte melalui

sambungan kesenjangan antara oocyte dan follicle sel. Bukti yang mendukung gagasan

ini termasuk fakta bahwa penghambatan farmakologis PDE3, phosphodiesterase dari

oocyte yang memecah cAMP, benar-benar terjadi pematangan blok oocyte in vivo dan

in vitro. Atau, sel follicle mensekresikan faktor parakrin (misalnya, INSL3) yang

mengaktifkan sel oocyte reseptor permukaan yang bias bertanggung jawab untuk

mempromosikan pematangan. Dalam hal menanggapi sinyal ini, tingkat cAMP dalam

penurunan oocyte, baik nuklir dan pematangan sitoplasma.

Ada bukti yang jelas pada spesies yang lebih rendah yang steroid hormon bertanggung

jawab untuk menginduksi pematangan oocyte. Walaupun steroid telah diusulkan untuk

menginduksi meiosis pematangan pada mamalia, penghambatan follicle steroid

produksi atau tindakan tidak mencegah kembalinya meiosis dalam menanggapi LH,

sehingga steroid tidak bisa bersifat wajib bagi proses ini.

Pematangan nuklir adalah pertama terlihat morfologis ketika vesikel germinal rusak

sebagai akibat dari gangguan dari lamins nuklir (lihat Gambar 8-16.). Dengan paparan

ke sitoplasma, mengembun kromatin dan bergerak menuju wilayah kortikal, dan bentuk

meiosis I spindle. Kemajuan melalui sisa meiosis I, dengan ekstrusi dari badan kutub

pertama, segera berikut. Itu kromatin berlangsung segera metafase meiosis II dan

kemudian menjadi ditangkap pada tahap ini, sekarang disebut sebagai oocyte sekunder

atau metafase II-ditangkap telur (lihat Gambar. 8-16). Penangkapan pada metafase II

terjadi sebelum pelepasan fisik dari telur dari follicle saat ovulasi. Penyelesaian meiosis,

dengan ekstrusi dari badan kutub kedua, apakah tidak terjadi sampai pembuahan.

Pematangan sitoplasma

Sebuah proses "pematangan sitoplasma," kurang jelas dibandingkan yang morfologi

perubahan pematangan nuklir, juga terjadi setelah lonjakan LH dan sangat penting

untuk sukses telur aktivasi dan pengembangan embrio praimplantasi harus telur akan

dindukahi. Pada ultra tingkat, ada perubahan dalam distrinduksi organel-organel,

dengan gerakan dari retikulum endoplasma, mitokondria, dan kortikal butiran terhadap

cortex oocyte. Hilangnya kompleks Golgi terjadi, menjelaskan luas penurunan

kemampuan telur yang matang untuk mensintesis protein baru. Dengan gerakan

kromatin ke kortikal wilayah, oocyte menjadi sangat asimetris. Aktin sitoskeleton

diubah, dengan penebalan aktin kortikal melapisi spindle metafase II. Ini wilayah yang

membran plasma adalah tanpa mikrovili-tidak seperti sisanya dari membran plasma

oocyte, yang diperkaya dengan mikrovili. Ini hilangnya mikrovili dapat mengurangi

kesempatan sperma memasuki wilayah poros II metafase, berpotensi mengganggu

perkembangan normal meiosis.

Pada tingkat molekuler, pematangan sitoplasma disertai oleh perekrutan induk aktif

tertentu mRNA yang diterjemahkan ke dalam protein. Contoh mRNA yang direkrut

adalah aktivator jaringan plasminogen (TPA), Mos, dan jenis trisphosphate inositol

reseptor I (IP3R-I). Terjemahan dari Mos sangat penting untuk aktivasi sel protein siklus

yang diperlukan untuk pematangan nuklir. Baru bukti dari penelitian pada tikus

menunjukkan bahwa pematangan- peningkatan terkait dalam IP3R-I protein penting

untuk aktivasi telur sukses dengan meningkatkan kemampuan telur untuk menunjukkan

osilasi kalsium, 165 tetapi peran TPA belum diklarifikasi.

Mekanisme molekul dengan induk mRNA direkrut polyadenylation sitoplasma. Spesifik

nukleotida dalam urutan 3’ diterjemahkan wilayah tersebut mRNA, yang dikenal sebagai

elemen polyadenylation sitoplasma, langsung pengikatan poli (A) polimerase dengan

mereka mRNA dan penambahan poli (A) saluran ke mRNA. Polyadenylation mengarah

ke asosiasi tersebut mRNA dengan polysomes dan terjemahan berikutnya dan

peningkatan tingkat protein disandikan.

Pasca-translasi modifikasi protein sitoplasmik juga terjadi selama pematangan oocyte.

Misalnya, mikrotubulus menjalani perubahan dalam asetilasi selama masa transisi dari

metafase I ke metafase II.166 Selain itu, fosforilasi dan defosforilasi dari sitoplasma

protein, khususnya mereka yang terlibat dalam mengatur sel siklus, yang diperlukan

untuk pematangan sitoplasma sukses.

Pengendalian Siklus Sel Oocyte

Seperti dalam sel somatik, siklus sel oocyte dikendalikan oleh perubahan dalam tingkat

dan aktivitas protein sekarang dikenal sebagai siklin dan cyclin-dependent kinases.

Salah satu protein, pematangan-mempromosikan faktor (MPF), didefinisikan di

bioassay sebagai suatu kegiatan yang diinduksi kembalinya meiosis ketika

microinjected ke oocyte. MPF kemudian ditemukan menjadi heterodimer dari dua

protein: cyclin B dan p34cdc2 (sekarang dikenal sebagai cyclin-dependent kinase-1,

atau cdk1) , Aktivasi MPF terjadi sebagai tanggapan terhadap LH surge, kembalinya

mendorong dari meiosis I, kerusakan erminalvesikel g, dan masuk ke meiosis II.

Fosfatase cdc25b baru-baru ini terbukti diperlukan untuk aktivasi MPF, karena tikus

kekurangan protein ini tampilan folliculogenesis biasa, tetapi oocyte tidak mengalami

kerusakangerminal vesikel. Sisa sinyal yang jalur menghubungkan lonjakan LH untuk

aktivasi MPF belum digambarkan.

Lonjakan LH juga menginduksi perekrutan MOS encoding induk mRNA, sehingga

akumulasi protein ini sebagai oocyte berlangsung menuju meiosis II. MOS adalah

komponen dari aktivitas biologis yang dikenal sebagai sitostatik Faktor, ditentukan oleh

kemampuannya untuk menginduksi metaphase menangkap saat microinjected ke

dalam sel aktif membagi. Itu adalah kinase serin-treonin yang secara tidak langsung

mengaktifkan mitogen diaktifkan protein (MAP) kinase yang bertanggung jawab,

setidaknya sebagian, untuk penangkapan siklus sel oocyte pada metafase meiosis II.

Tikus kekurangan Mos yang subfertile karena oocyte mereka tidak menangkap di

metaphase II. Indung telur mereka memiliki kista, menunjukkan aktivasi parnogenesis

telur, dan mengembangkan teratoma. Setelah ovulasi, pemupukan sperma

menginduksi osilasi kalsium yang menyebabkan cyclin perusakan dan degradasi mos,

sehingga dalam kembalinya meiosis II dan ekstrusi dari kedua

kutub tubuh.

Atresia

Atresia terjadi pada semua tahap perkembangan follicle, spontan atau sebagai respons

terhadap faktor lingkungan atau obat-obatan. Atresia spontan terutama refleksi dari

adanya faktor trofik penting pada saat-saat kritis dalam formasi folikular atau

pematangan. Apoptosis sebagian besar bertanggung jawab untuk penghapusan oocyte

serta sel granulosa, melainkan yang paling menonjol dalam sel benih ovarium janin dan

sel-sel granulosa dari ovarium. Sistem ligand Fas-Fas telah terlibat sebagai kunci

mediator dari event.

Pentingnya apoptosis dalam pengendalian dinamika folikular diilustrasikan dalam

fenotip tikus mutan. Tikus kurang asam sphingomyelinase, enzim yang menghasilkan

sinyal proapoptotic molekul ceramide, memiliki cadangan oocyte membesar dan tahan

terhadap menipisnya oocyte oleh obat antikanker dan radiasi. Fas-kekurangan tikus (lpr

/ lpr tikus) telah meningkatkan jumlah sekunder follicle, jumlah follicle antral penurunan

yang besar, dan oocyte cacat dan kematian sel granulosa dalam menanggapi Fas

ligand. Pola ekspresi antigen Fas di ovarium manusia, dengan pewarnaan melimpah di

oocyte dari atresia primordial dan primer dan follicle sel granulose dari follicle antral

atresia, konsisten dengan peran Fas di atresia. Pada tikus yang tidak memiliki protein

proapoptotic Bax, cadangan oocyte yang ditambah karena postnatal berkurang

apoptosis sel granulosa dan cacat apoptosis. Sebaliknya, tikus yang tidak memiliki

protein antiapoptotic Bcl-2 memiliki cadangan oocyte berkurang. Hal yang sama berlaku

untuk tikus yang kekurangan Bcl-w atau tikus yang direkayasa dengan hypomorph Bcl-x

allele. Tikus yang tidak memiliki enzim kematian efektor caspase-2, caspase-9, dan

caspase-11 memiliki oocyte membesar cadangan akibat apoptosis sel benih

dilemahkan janin. Tikus kekurangan-Caspase-12 tahan terhadap antikanker obat-

diinduksi sel benih kematian. Caspase-3-kekurangan tikus menampilkan atresia

menyimpang sebagai akibat dari cacat sel granulose apoptosis.

KELAHIRAN KEMBAR YANG SPONTAN

Dizigotik spontan kembar, hasil dari beberapa pematangan follicular, terkait dengan

tingkat FSH, adalah lebih umum pada wanita yang lebih tua, dan juga sifat genetik.

Tingkat tertinggi kelahiran kembar dizigotik yang spontan telah dicatat dalam orang

Yoruba dari Nigeria, dengan kejadian yang lebih besar empat kali lipat dibandingkan

dengan orang kulit putih. Gen-gen yang mengatur sifat ini, yang mungkin mengontrol

kadar FSH baik atau sensitivitas follicle terhadap FSH, memiliki belum ditentukan,

namun, mutasi dan varian dalam beberapa kandidat yang jelas gen-termasuk FSH

reseptor, yang inhibin subunit α, dan BMPRIB reseptor- telah dikeluarkan dari menjadi

kontrinduktor utama keluarga dizigotik kembar. Langka mutasi dan varian dalam gen

GDF9 telah dilaporkan pada induk dari dizigotik twins. Sebuah daerah pada kromosom

3 dekat Peroksisom proliferator-aktivasi reseptor γ (PPARγ) telah dikaitkan dengan

kembar dizigotik, dan lokus PPARγ telah disarankan untuk menjadi calon gene.190

Namun, temuan ini belum dapat dikonfirmasi.

PEMBENTUKAN CORPUS LUTEUM DAN KEMATIANNYA

Awal Tahapan Formasi corpus luteum Setelah ovulasi, follicle pecah direorganisasi

menjadi corpus luteum. Proses luteinization dan pembentukan dari corpus luteum

dikaitkan dengan signifikan perubahan dalam ekspresi gen, meliputi ratusan yang

berbeda gen dalam sel granulosa. Sebuah fitur menonjol dari reorganisasi ini adalah

pembentukan kaya vaskular jaringan. Perdarahan ke dalam rongga ovulasi terkait

dengan pecahnya follicle disertai dengan proliferasi dan penetrasi kapiler dan fibroblast

dari stroma sekitarnya. neovaskularisasi yang dihasilkan corpus luteum berkembang

memungkinkan untuk besar melalui darah molekul, seperti LDL, yang menyediakan

kolesterol substrat untuk produksi progesteron, untuk mencapai granulosa dan theca-

lutein sel, dan untuk sekretorik produk secara efisien diangkut ke dalam sirkulasi.

Pengembangan suplai darah corpus luteum sehingga sejajar produksi progesteron.

Pada saat yang corpus luteum sepenuhnya terbentuk, sel-sel endotel membentuk

sekitar 50% dari konten seluler.

Vaskularisasi corpus luteum diarahkan oleh faktor angiogenik, termasuk VEGF dan

dasar FGF dipicu oleh LH. Ada peningkatan enam kali lipat dalam VEGF pada monyet

follicle cairan dalam waktu 6 jam dari stimulus ovulasi, dengan peningkatan

berkelanjutan dalam konsentrasi VEGF berlangsung hingga 36 jam. Sel-sel granulosa

tampaknya sumber primer VEGF. Karena tidak ada perubahan yang signifikan dalam

mRNA VEGF selama ini, kenaikan protein VEGF tampaknya menjadi konsekuensi dari

pasca-transkripsimekanisme.

Bukti untuk peran penting untuk VEGF dalam pembangunan dari corpus luteum

jaringan pembuluh darah termasuk temuan bahwa reseptor larut VEGF (Flt -1)

diberikan ke gonadotropin-tikus diperlakukan hampir sepenuhnya menekan luteal

angiogenesis. Selain itu, seperti disebutkan sebelumnya, VEGF tampaknya memainkan

peran penting dalam perkembangan follicle sebelum lonjakan LH karena

penghambatan VEGF dengan menetralisir antibodi atau terpotong potong -1 Flt

praovulasi follicle pembangunan. Para angiopoietins dan reseptor Tie-2 diekspresikan

pada sel endotel juga muncul untuk berkontrinduksi pada pengembangan dan

pemeliharaan dari jaringan vaskular luteal, berdasarkan tata ruang dan sementara pola

ekspresi.

Mural sel granulosa mengalami morfologi yang signifikan perubahan dalam

menanggapi lonjakan LH, secara kolektif disebut sebagai luteinization. Potensi mitosis

ini sel hilang, seperti yang tercermin dalam perubahan dalam gen yang terlibat dalam

proliferasi sel granulosa: cyclin ekspresi D2 dihentikan, sedangkan siklus sel inhibitor

p21cip dan p21kip yang naik. Ekspresi gen penyandi protein terlibat dalam sintesis

progestin (termasuk StAR, P450scc, dan tipe 2 3β-hidroksisteroid dehidrogenase)

secara dramatis meningkat.

Sel steroidogenik manusia dari corpus luteum heterogen dalam ukuran dan fungsi.

Luteinized granulosa dan sel theca keduanya hadir. Dua jenis sel Ini berbeda memiliki

karakteristik fungsional yang berbeda, seperti yang didefinisikan oleh imunohistokimia

dan studi mereka steroidogenik aktivitas setelah pemurnian. granulosa- lutein sel basal

menampilkan produksi lebih besar progesterone dan merupakan letak dugaan sintesis

estrogen luteal karena mereka mengungkapkan aromatase. Mereka juga noda untuk

protein hormon relaxin. theca-lutein sel mengekspresikan aktivitas 17α-hydroxylase/17-

20 lyase. Sel-sel ini mungkin menghasilkan prekursor androgen yang diaromatisasi oleh

granulosa lutein-sel, dan mereka mungkin utama letak luteal 17α-hidroksiprogesteron

produksi. Dengan demikian, sistem dua-sel untuk sintesis estrogen ada di badan

luteum seperti dalam follicle.

Sehubungan dengan produksi progesteron, ada perbedaan dalam karakteristik sel

dengan ukuran yang berbeda dalam corpus luteum dan tanggapan mereka in vitro

untuk trofik stimulasi. Variasi ini telah ditunjukkan oleh studi tentang persiapan sel

tersebar dimurnikan pada kepadatan gradien.

Peran Hormon Luteinizing

Selain merangsang ovulasi dan luteinization, LH memiliki peran sentral dalam

pemeliharaan corpus luteum fungsi. Penarikan dukungan jangka panjang LH dalam

berbagai keadaan eksperimental hampir selalu hasil dalam regresi luteal. Penarikan LH

selama monyet fase luteal, baik oleh imunisasi pasif atau dengan penghentian

gonadotropin-releasing hormone (GnRH) infus pada hewan tergantung pada GnRH

untuk hard sekresi gonadotropin, mengarah ke penurunan diucapkan progesteron dan

lainnya kadar hormon steroid.

Administrasi antagonis GnRH untuk perempuan di fase luteal juga menyebabkan

penurunan ditandai perifer tingkat progesteron dalam waktu 6 jam dari pengobatan

(Gambar 8-17). Dalam model monyet, produksi progesteron luteal adalah dikembalikan

bila LH tingkat pulih jika kekurangan LH memiliki belum diperpanjang. Peran trofik LH

dalam mengendalikan sekresi progesteron luteal jelas selama manusia pertengahan

dan fase luteal akhir, saat LH sekresi ditandai oleh getaran yang berbeda dan

berdenyut yang sesuai pola sekresi progesteron adalah observed.

Perlu dicatat bahwa monyet corpus luteum dapat dirampas dukungan LH selama

beberapa hari, tetapi bisa sembuh nya fungsi endokrin ketika LH dipulihkan, mengingat

nya sementara sejarah dan bertahan selama 14-hari biasa. Memori intrinsik ini

menunjukkan bahwa proses dari luteinization memicu siklus hidup terprogram bahwa

akan bermain tanpa adanya konsepsi. Molekul dan mekanisme seluler jam ini tetap

harus dijelaskan. Satu hipotesis adalah bahwa ketepatan waktu adalah hasil peristiwa

berurutan yang mencakup modulasi steroid infiltrasi leukosit dan sel-sel kekebalan

tubuh yang pada akhirnya menekan fungsi luteal melalui elaborasi sitokin (Dijelaskan

dalam "luteolysis" bagian).

Tingkat LH dan human chorionic gonadotropin (hCG) reseptor di membran corpus

luteum meningkat secara progresif selama fase luteal manusia dan kemudian menurun,

namun tetap terdeteksi oleh tes yang mengikat, bahkan di akhir fase luteal. Sistem

reseptor yang jelas beroperasi penuh segera setelah lonjakan LH endogen, karena

injeksi 10.000 IU hCG dalam beberapa pertama hari setelah ovulasi tidak menimbulkan

peningkatan substansial dalam progesteron produksi (Gambar 8-18) . Namun, pada

pertengahan dan fase luteal akhir, para korporasi lutea menunjukkan substansial

steroidogenik tanggapan terhadap hCG eksogen. LH dan reseptor ekspresi mRNA hCG

cenderung mengikuti sama pola sebagai LH dan mengikat hCG, dengan peningkatan

transkrip kelimpahan dari awal fase midluteal dan penurunan pada saat menses.202-

203 Namun, LH dan transkrip reseptor hCG dipelihara harus kehamilan occur.204

Dalam monyet Rhesus, ekspresi LH mRNA reseptor dipertahankan pada fase luteal

akhir dan hanya penurunan setelah menstruation.

Progesteron sebagai Luteotropin

Corpus luteum manusia menghasilkan 25 sampai 50 mg progesterone sehari-hari. Sel-

sel luteal juga muncul untuk menanggapi steroid ini, sehingga memiliki baik endokrin

suatu dan intracrine peran dalam reproduksi. Sebagaimana dibahas dalam progesteron,

bagian berikutnya membantu untuk mendukung fungsi luteal dalam monyet rhesus, dan

antagonisme tindakan progesteron berkurang hCG-dirangsang steroidogenesis oleh sel

luteal manusia.

Luteolysis

Rentang fungsional hidup corpus luteum dalam nonfertile siklus biasanya 14 ± 2 hari.

Kecuali terjadi kehamilan, corpus luteum berubah menjadi sebuah bekas luka avascular

disebut sebagai corpus albicans. Regresi corpus luteum, yang dikenal sebagai

luteolysis, meliputi perubahan fungsional (yaitu, perubahan endokrin, yang paling

menonjol penurunan produksi progesteron) serta perubahan structural (yakni, apoptosis

dan involusi jaringan).

Penarikan LH dan penurunan reseptor LH lakukan tidak memperhitungkan luteolysis

pada primata. Namun, ada postreceptor hilangnya LH dan efisiensi sinyal hCG yang

tercermin oleh respon berkurang dari corpus primate luteum untuk hCG stimulation.205-

206 ini sinyal berkurang efisiensi dalam fase luteal menyebabkan penurunan

progesterone produksi terkait dengan penurunan ekspresi dari gen StAR, baik dari segi

mRNA dan protein.

Penurunan ekspresi StAR mendahului penurunan ekspresi enzim steroidogenik lainnya.

Administrasi dosis besar hCG pada fase luteal akhir mengembalikan StAR mRNA dan

protein tingkat dengan yang ditemukan dalam midluteal fase dan menyebabkan

peningkatan dramatis dalam tingkatan progesteron plasma. Infus dosis meningkat

secara eksponensial LH atau hCG juga memperpanjang kehidupan corpus luteum

monyet. Pengamatan ini menunjukkan bahwa salah satu yang penting fitur luteolysis

fungsional pada manusia adalah penurunan dalam ekspresi StAR. Tingginya kadar

hCG dapat mencegah hal ini penurunan, memelihara progesteron yang memproduksi

kapasitas.

Regresi struktural dari corpus luteum dibawa oleh oleh dua proses: apoptosis dan

autophagolysis. Corpora lutea awal tidak menunjukkan bukti fragmentasi DNA,

sedangkan midluteal dan akhir layar corpora luteal DNA fragmentasi, frekuensi sel

apoptosis meningkat pada corpus luteum kemunduran dibandingkan dengan fase

midluteal. Sebaliknya, yang corpora lutea dari awal kehamilan tidak menunjukkan DNA

apoptosis terdeteksi fragmentasi.

Faktor-faktor yang mengontrol kelangsungan hidup sel dan kematian di manusia corpus

luteum tetap bisa didebatkan. Bcl 2, sel faktor kelangsungan hidup, telah dialihkan

dalam granulosa lutein- sel, theca-lutein sel, sel endotel, dan pembuluh darah.

Beberapa peneliti tidak menemukan bukti perubahan di Bcl 2 tingkat selama fase luteal

normal atau setelah administrasi hCG, namun, yang lain menggambarkan substansial

perubahan dengan penurunan pada fase luteal akhir. Bax proapoptotic protein itu telah

dilaporkan untuk tetap tidak berubah sepanjang fase luteal-dan untuk meningkatkan

dari tingkat rendah dalam fase midluteal ke tingkat tinggi di kemunduran corpora lutea,

sementara tidak terdeteksi dalam corpora lutea kehamilan. Seperti dijelaskan dalam

bagian ini, ekspresi ligand FAS dan FAS meningkat pada saat itu regresi luteal. Data

yang ada menunjukkan bahwa apoptosis adalah fitur penting dari regresi luteal

manusia, dan beberapa laporan menggambarkan perubahan timbal balik dalam

ungkapan dari kelangsungan hidup sel (BCL2) dan proapoptotic (BAX dan FAS) gen,

namun, penelitian morfologi sangat menunjukkan autophagy yang memberikan

kontrinduksi untuk regresi luteal. Kedua proses mungkin, tentu saja, hidup

berdampingan dalam kemunduran corpus luteum.

Apa yang memicu sensitivitas berkurang dari primate corpus luteum untuk LH dan

regresi luteal berikutnya dalam siklus nonfertile? Meskipun prostaglandin F2α (PGF2α)

adalah luteolysin diakui pada hewan, perannya dalam mengatur primata corpus luteum

regresi adalah suatu hal yang pasti. Kurang In vitro, PGF2α mengurangi gonadotropin-

dirangsang progesterone sekresi oleh sel granulosa luteinized. PGF2α juga menekan

ekspresi StAR di luteal manusia berbudaya sel. Dalam vivo, infus PGF2α transiently

mengurangi tingkat progesteron selama fase luteal pada manusia, dan injeksi intraluteal

dari PGF2α menyebabkan penurunan progesterone produksi dan involusi jaringan.

Manusia corpora lutea pada fase luteal akhir mengekspresikan tingkat yang lebih tinggi

dari reseptor untuk PGF2α dan memiliki isi PGF2α lebih tinggi daripada pada fase luteal

awal. Selain itu, efek penghambatan dari PGF2α pada hCG-merangsang produksi

progesterone yang paling menonjol pada fase luteal akhir. Secara kolektif, pengamatan

ini berbicara untuk peran potensial untuk PGF2α di inisiasi luteolysis manusia, mungkin

dalam penghambatan produksi progesteron luteal. Namun, hal ini mungkin bukan satu-

satunya mediator regresi primata corpus luteum.

Tidak seperti spesies domestik, di mana PGF2α dari uterus asal terlibat dalam memicu

regresi histerektomi, luteal pada manusia tidak memiliki efek pada masa kehidupan.

Dengan demikian, jika prostanoids terlibat dalam regresi luteal manusia, mereka tidak

berasal dari rahim. Corpus luteum sendiri mungkin sumber. Dalam monyet, estrogen

mempromosikan luteolysis dan juga meningkatkan kadar PGF2α dalam darah ovarium.

Tindakan luteolitik estrogen dilaporkan diblokir oleh indometasin, namun, peneliti lain

telah menyarankan bahwa tindakan luteolitik estradiol dalam primata yang dimediasi

oleh efek pada sekresi gonadotropin.

Ada bukti yang baik bahwa sitokin dari TNF-α superfamili dan interferon γ bermain

peran dalam luteolysis manusia. Ekspresi temporal dan spasial Fas dan Fas ligand

mRNA dan protein sangat berkorelasi dengan luteolysis pada corpora lutea hewan dan

manusia. Sistem Fas-Fas ligand Itu dapat memicu kematian sel apoptosis. Selama fase

luteal, ekspresi protein Fas meningkat, menurun hanya sebagai struktur transisi menjadi

albicans corpus. Tikus dengan mutasi alami pada gen Fas ligand (hoU / hoU tikus)

menunjukkan cacat luteolysis.

Tumor necrosis factor-α menghambat steroidogenesis sel manusia luteal dalam vitro.

Tikus kurang TNFR1, salah satu reseptor TNF-α yang mengikat, tidak maju melalui

siklus estrus dan tetap permanen diestrus, menunjukkan peran untuk TNF-α dalam

regresi luteal. TNF-α, berasal dari makrofag dan leukosit dan juga kemungkinan sel

endotel, meningkat pada akhir fase luteal corpus luteum. TNF-α yang memproduksi

makrofag dan leukosit menumpuk di luteal fase kemunduran dan corpora lutea,

mungkin karena sebagian untuk up-regulasi dari chemoattractant monosit protein-l

(MCP-1) yang berasal dari sel endotel. Proinflamasi lain sitokin diproduksi oleh leukosit

bias juga berkontrinduksi terhadap penghambatan produksi steroid. Interferon γ

menghambat gonadotropin-dirangsang progesterone produksi oleh sel luteal manusia in

vitro dan juga menginduksi kematian sel. Ini adalah produk lain dari makrofag dan

leukosit yang dapat berkontrinduksi terhadap fungsional dan struktural luteolysis.

Komponen vaskular corpus luteum dapat berkontrinduksi untuk luteal regresi melalui

produksi factor secara langsung atau tidak langsung terlibat dalam mekanisme luteolitik,

termasuk TNF-α, endotelin-1, dan MCP-1. Pengaruh fungsi zat luteolitik pada sel

endotel, termasuk kelangsungan hidup sel endotel, dapat mempengaruhi perfusi luteal.

Sel-sel endotel juga dapat menjadi target PGF2α, dan peran mereka dalam proses

luteolitik, terbaik dicontohkan oleh studi di spesies domestik, belum secara menyeluruh

dievaluasi dalam corpus luteum manusia. Reaktif oksigen spesies dihasilkan oleh

leukosit infiltrasi corpus luteum yang lain potensial penting faktor luteolysis. tingkat

Imunosupresif luteolysis deksametason blok dalam model tikus. Sel luteal baik manusia

dan tikus menanggapi dengan H2O2 cepat penurunan sekresi progesteron dan

gonadotropin tanggap. Tindakan H2O2 tampaknya dimediasi oleh OH-, yang

menghambat sintesis protein, menghabiskannya ATP, dan menginduksi kerusakan

DNA. LH reseptor juga uncoupled dari adenilat siklase oleh H2O2, dan ada

penggunaan mitokondria gangguan kolesterol untuk steroidogenesis.

PENYELAMATAN CORPUS LUTEUM DALAM SIKLUS KONSEP

Dalam siklus pembuahan, corpus luteum manusia adalah diselamatkan dari luteolysis

oleh penampilan trofoblas- berasalhCG.216 Dalam corpus luteum kehamilan akhir, hCG

menekan apoptosis, dengan efek kecil pada autophagy, memungkinkan pemeliharaan

struktural kelenjar dan mempertahankan ekspresi gen StAR. Progresif meningkatnya

konsentrasi luteotropin ini, pertama terdeteksi dalam darah perifer 8 hari setelah

ovulasi, baik merangsang steroidogenesis dan mencegah struktural involusi dari

kelenjar, yang merupakan sumber utama progesteron untuk pertama 10 minggu

kehamilan. Corpus luteum ganda dalam Volume selama 6 minggu pertama kehamilan

sebagai hasil hipertrofi dari granulosa luteinized dan sel theca dan akumulasi jaringan

ikat dan nonsteroidogenic sel, terutama sel endotel. Eksperimen, sebuah protokol yang

terus meningkat dosis hCG menyelamatkan baik manusia dan monyet corpus luteum.

Terakhir pengamatan menunjukkan bahwa hCG merangsang luteal 11β-hidroksisteroid

dehidrogenase tipe 1 ekspresi, sehingga generasi intraluteal kortisol meningkat, yang

diusulkan untuk bertindak melalui reseptor sel lutein glukokortikoid untuk

mempromosikan corpus luteum hidup dalam siklus conception.

Corpus luteum sangat penting untuk beberapa minggu pertama hasil kehamilan, dan

luteectomy dengan keguguran jika dilakukan sebelum 7 minggu kehamilan. fungsi

sekretori nya, Namun, tidak dipertahankan pada tingkat tinggi sepanjang kehamilan,

meskipun kehadiran hCG. Karakteristik ini telah didokumentasikan oleh tingkat

pemantauan 17α- hidroksiprogesteron,steroid yang tidak diproduksi oleh plasenta dan

karenanya sangat mencerminkan corpus luteum fungsi. Tingkat 17α-

hidroksiprogesteron menimbulkan konsentrasi puncak pada 6 minggu kehamilan dan

kemudian menurun. Bagian dari penurunan aktivitas steroidogenik adalah karena fakta

bahwa hipertrofi awal corpus luteum yang kemudian diikuti oleh penyusutan. Yang

mendasari perubahan biokimia fungsional dan struktural perubahan corpus luteum

kehamilan belum dijelaskan.

Corpus luteum kehamilan juga mengeluarkan protein hormon, termasuk inhibin A dan

relaksin. Relaxin mungkin berfungsi untuk mempromosikan desidualisasi endometrium

dan menekan aktivitas otot rahim halus kontraktil.

Gonadotropin dan Fungsi Ovarium

HORMON STIMULAI FOLLICLE

hormon stimulasi follicle- diperlukan untuk transisi follicle preantral sekunder untuk

tahap antral. Hal ini juga merupakan faktor survival untuk follicle antral, dan penarikan

memicu kematian sel terprogram tanpa adanya faktor local yang peka follicle tindakan

FSH atau memperkuat efek nya. Pematangan folikuler dimulai pada awal dari sebuah

siklus menstruasi baru didorong oleh peningkatan kadar FSH pada fase luteal akhir

sebagai progesteron, estradiol, dan inhibin A level jatuh. Preantral Follicle tampaknya

memerlukan ambang FSH konsentrasi untuk mempertahankan pertumbuhan, dan ini

tingkat ambang tercapai selama fase luteal akhir. Hebatnya, ambang batas dapat

disilangkan dengan sesedikit sebuah kenaikan 10% sampai 30% di FSH, menunjukkan

bahwa sel granulose memiliki deteksi, sangat sensitif, tapi masih misterius Sistem yang

mereka menafsirkan tingkat sirkulasi FSH. FSH dapat mendorong pertumbuhan follicle

dengan ukuran praovulasi minimal 17 mm dalam ketiadaan virtual LH. Meskipun

Produksi estradiol sangat terganggu dalam situasi seperti ini, produksi inhibin diinduksi-

mencerminkan yang normal respon sel granulosa ke FSH.

Pembelahan sel granulosa ditingkatkan oleh FSH, mungkin dengan mekanisme tidak

langsung. Tindakan ini dimediasi oleh pertumbuhan Faktor-faktor yang diproduksi oleh

sel-sel somatik baik atau oocyte. Sebagai contoh, pada hewan pengerat, estrogen

diproduksi dalam menanggapi untuk FSH merupakan mitogen penting bagi sel-sel

granulosa. FSH juga meningkatkan jumlah sambungan kesenjangan serta jumlah

membran junctional antara sel-sel granulosa. Merupakan tanda awal bahwa follicle

dominan telah dipilih adalah bahwa perusahaan sel granulosa berkembang biak pada

tingkat yang lebih besar daripada sel dalam follicle dominan. mitosis diferensial harga

dapat dideteksi dalam fase folikuler akhir.

Salah satu tindakan utama FSH adalah induksi aromatase dalam sel granulosa (lihat

Gambar. 8-8). Dengan demikian, sedikit atau estrogen tidak dapat diproduksi oleh FSH-

unprimed sel granulose, bahkan jika mereka diberikan dengan androgen aromatizable

prekursor. FSH juga menginduksi ekspresi sitokrom P450 reduktase, yang mentransfer

elektron ke aromatase, dan menurut jenis dehidrogenase 1 17β-hidroksisteroid, yang

"estrogenik" 17β-hidroksisteroid dehidrogenase yang mengurangi estrone ke estradiol.

Dalam penelitian in vivo pada hewan pengerat telah menunjukkan bahwa peningkatan

FSH jumlah reseptor serumpun dalam sel granulosa. Pada tikus, estrogen bertindak

sinergis dengan FSH dalam hal ini, sehingga sistem umpan-maju yang menambah FSH

tanggap. Namun, sama umpan-maju mekanisme belum ditunjukkan dalam

perkembangan follicle primata.

Follicle-stimulating hormone menginduksi reseptor LH di dengan sel granulosa dari

follicle praovulasi. Akibatnya, pada tahap akhir pematangan follicle, LH dapat mengabdi

fungsi FSH dalam mendorong pematangan follicle. Atrindukt ini memungkinkan follicle

dominan menyelesaikan siklus pematangan dalam menghadapi FSH menurun tingkat,

di samping itu, follicle dominan siap untuk merespon dengan lonjakan LH ovulasi.

Reseptor FSH adalah transmembran-tujuh, G- protein- ditambah reseptor dikodekan

oleh gen tunggal yang terletak pada 2p21. Transduksi sinyal utama kromosom kaskade

diprakarsai oleh reseptor FSH melibatkan cAMP. Namun, peningkatan cAMP saja jelas

tidak bisa meniru semua tindakan FSH pada fungsi sel granulosa, dan alternative jalur

sinyal kemungkinan besar diaktifkan oleh reseptor FSH (Baik secara langsung atau

tidak langsung), termasuk kinase MAP dan protein kinase varian reseptor B. FSH yang

mengaktifkan kalsium dan protein kinase sistem transduksi sinyal C telah diidentifikasi

dalam ovarium oleh beberapa penulis. Varian Itu berisi domain FSH-mengikat

ekstraselular reseptor digabungkan dengan pertumbuhan single-pass faktor-jenis

membran-mencakup domain. Namun, keberadaan mereka di ovarium manusia belum

diverifikasi, dan khusus mereka peran dalam sinyal FSH belum didefinisikan.

Pentingnya FSH dalam perkembangan follicle memiliki telah didokumentasikan oleh

penemuan mutasi yang tidak aktif dengan β FSH subunit dan reseptor FSH pada

manusia, dan oleh penghapusan ditargetkan gen tersebut dalam tikus. Perempuan

yang homozigot untuk mutasi reseptor FSH memiliki fitur hipogonadisme

hipergonadotropik, dengan absen atau miskin perkembangan karakteristik seksual

sekunder dan FSH tinggi dan tingkat LH. Fenotip ovarium manusia dengan mutasi ini

dan orang-orang dari reseptor FSH dan FSH tikus subunit β KO yang sangat konsisten.

Dengan tidak adanya β FSH subunit fungsional atau reseptor FSH, ovarium kecil dan

perkembangan follicle pada umumnya berjalan tidak lebih dari tahap preantral.

Genotipe-fenotip korelasi pada manusia dengan mutasi reseptor FSH dicerminkan oleh

model tikus knockout, di mana haploinsufisiensi dari reseptor FSH mempercepat

hilangnya oocyte dan hasil dalam penuaan dini reproduksi.

Mutasi dalam heliks transmembran dari FSH reseptor dan penyebab domain

ekstraseluler spontan hiperstimulasi ovarium sindrom di mana ovarium merespon

secara berlebihan untuk hCG. Mutasi transmembran yang heliks mengakibatkan

pergaulan ligand, yang memungkinkan reseptor untuk merespon hCG dan TSH,

sedangkan mutasi di layar (S128Y) domain ekstraseluler meningkat spesifisitas dan

sensitivitas terhadap hCG, tetapi tidak TSH.

HORMON LUTEINIZING

Pada fase folikuler dari siklus ovarium, LH merangsang sel theca steroidogenesis, yang

menyediakan androgen substrat untuk aromatisasi sel granulosa (lihat Gambar. 8-8).

Seperti disebutkan sebelumnya, LH tidak diperlukan untuk perluasan follicle karena

FSH murni eksogen dapat mendorong follicle pertumbuhan ke tahap praovulasi, saat

LH terdeteksi atau nyata menekan dengan cara farmakologis (misalnya, GnRH agonis

atau antagonis).

Dalam siklus menstruasi normal, penampilan FSH-induced LH reseptor pada sel

granulosa praovulasi memungkinkan LH untuk mengambil alih fungsi FSH dalam tahap

terminal follicle pematangan. Reseptor ini juga memungkinkan sel granulose untuk

menjadi kompeten untuk merespon lonjakan LH yang memulai dimulainya kembali

meiosis, ovulasi, dan selanjutnya luteinization dari sel-sel granulosa dan theca.

Peristiwa ini dipicu hanya ketika konsentrasi ambang LH dicapai dan tidak sebelum

waktu itu. Terutama, sel granulosa merespon FSH dengan aktivasi siklase cyclase,

namun gen atau peristiwa yang merupakan program untuk ovulasi dan luteinization

tidak diinduksi. Perlunya untuk beberapa LH merangsang produksi androgen dan theca

bersinergi dengan FSH untuk pematangan follicle, bersama-sama dengan potensi

tingkat tinggi LH untuk mempromosikan dini luteinization dan mungkin atresia follicle

yang belum mencapai tahap Graafian, telah menyebabkan gagasan dari sebuah "LH

window "untuk pematangan follicle. Konsep ini memiliki farmakologis dan klinis

relevansi sehubungan dengan induksi ovulasi. Tingkat LH yang mampu merangsang

pematangan follicle144 yang dominan menghambat pertumbuhan follicle yang lebih

kecil dan menekan aktivitas aromatase. Efek ini telah menyebabkan kemungkinan

teoritis meminimalkan pengembangan multifollicular menggunakan LH atau hCG untuk

mendorong terminal tahap follicular maturation.

Ambang batas untuk program aktivasi ovulasi-luteinization dapat dirasakan oleh

granulosa dan sel theca sebagai akibat dari intensitas sinyal (yaitu, besarnya

peningkatan cAMP), tetapi juga mungkin dirasakan oleh aktivasi transduksi sinyal

adjunctive cascades yang melengkapi peningkatan cAMP (misalnya, fosfolipase C,

MAP kinase signaling, protein kinase C, dan kalsium sinyal). Ada bukti bahwa FSH dan

Reseptor LH diferensial mengaktifkan transduksi sinyal cascades. Selain itu, LH

reseptor aktivasi cAMP dan IP3 sinyal tergantung pada dosis LH, dengan 10 - untuk

100 - lipat tingkat yang lebih tinggi dari LH diperlukan untuk mengaktifkan fosfolipase C.

Setelah ovulasi, LH sangat penting untuk pemeliharaan badan luteum fungsi, seperti

yang dibahas sebelumnya.

Reseptor LH adalah domain tujuh-transmembran, G-protein-coupled reseptor

dikodekan oleh gen pada kromosom 2p21, dekat gen pengkodean FSH receptor.231

Seperti reseptor FSH, perantara sinyal utama adalah cAMP, tetapi seperti disebutkan

sebelumnya, transduksi sinyal lainnya jalur dapat diaktifkan, baik secara langsung

maupun tidak langsung. Ada varian sambatan beberapa transkrip reseptor LH, dan

kelimpahan mereka cenderung berubah secara parallele. Makna fisiologis isoform

reseptor yang berbeda dikodekan oleh varian sambatan sehubungan dengan manusia

Fungsi luteal belum ditentukan.

Tikus reseptor hormon luteinizing memiliki KO sebuah theca lapisan relatif normal

sekitar follicle berkembang. Namun, pematangan follicle yang ditangkap di tahap awal

antral, dan tidak ada tanda-tanda ovulasi atau luteinization. Fenotipe ini mirip dengan

yang ditemukan di wanita dengan mutasi menonaktifkan homozigot di LH reseptor gen.

Fenotip klinis perempuan yang terkena dampak termasuk karakteristik seksual normal

primer dan sekunder, amenore, dan FSH beredar tinggi dan LH. Ovarium mengandung

follicle dalam tahap pembangunan dari primordial untuk antral, dengan berkembang

dengan baik lapisan theca, namun tidak ada praovulasi follicle atau corpora lutea.

Fenotipe ini mendukung gagasan bahwa LH diperlukan untuk estrogen yang normal

produksi oleh follicle, untuk ovulasi, dan untuk luteinization, tetapi tidak untuk

pembentukan lapisan theca.

Mutasi yang mengaktifkan dari reseptor LH manusia juga informatif mengenai peran LH

di fungsi ovarium. Wanita dengan mutasi ini tidak memiliki reproduksi yang jelas

fenotipe, berbeda dengan pubertas prekoks ditemukan pada pria. Mungkin telah

diantisipasi suatu keadaan hyperandrogenemic dalam perempuan, meniru PCOS

dengan hiperplasia theca. Namun, kompartemen follicle jelas mengembangkan secara

terkoordinasi sehingga theca responses to LH aktivasi reseptor tidak terjadi sebelum

waktunya. Selain itu, tingkat cAMP atau kedua-messenger molekul yang diperlukan

untuk luteinization harus berbeda dari yang dihasilkan oleh reseptor mutan konstitutif

aktif karena dini luteinization follicle tidak terjadi.

Prolaktin

Prolaktin merupakan luteotropin penting dalam hewan pengerat. Meskipun reseptor

prolaktin yang hadir dalam ovarium manusia, hormon ini tampaknya memiliki efek

minimal pada primate fungsi ovarium ketika hadir dalam wilayah fisiologis. konsentrasi

tinggi prolaktin menghambat trofik hormon progestin-dirangsang produksi luteinized

manusia sel granulosa in vitro. Ini tidak diragukan lagi di bawah umur aksi prolaktin

sehubungan dengan reproduksi gangguan yang berhubungan dengan kadar prolaktin

yang berlebihan

Aktifitas Endokrin Indung Telur dalam Kehidupan Reproduksi

Steroidogenesis

Dibandingkan dengan testis janin, ovarium janin manusia umumnya diyakini

steroidogenically diam, meskipun kolesterol samping rantai pembelahan aktivitas dan

17α- hydroxylase/17, 20-desmolase kegiatan terdeteksi. Meskipun follicle yang hadir

dalam janin dan bayi ovarium, kapasitas steroidogenik mereka menjadi jelas hanya

saat pubertas.

Biosintesis Estrogen

Biosintesis estrogen membutuhkan kerjasama antara sel granulosa dan tetangga

mereka berdekatan theca (Lihat Gambar 8-8.). Persyaratan untuk kedua jenis sel, dan

untuk masing-masing gonadotropin utama (FSH dan LH), telah dirumuskan ke dalam

dua sel-dua-gonadotropin model biosintesis estrogen ovarium. Theca androgen

Produksi dirangsang oleh LH menghasilkan substrat untuk FSHdependent aromatase

dalam sel granulosa.

Studi sel granulosa yang terisolasi telah menunjukkan bahwa FSH, LH tapi tidak,

merangsang produksi estrogen saat sel disediakan dengan aromatizable substrat.

Sebaliknya, sel theca manusia yang terisolasi tidak menghasilkan substansial jumlah

estrogen, tetapi bukan rahasia dehydroepiandrosterone, androstenedion, dan jumlah

yang lebih keciltestosteron saat siklase adenilat aktivitas dirangsang. Aktivitas

aromatase sel granulosa diperkirakan minimal 700 kali lebih besar dalam sel granulosa

besar follicle praovulasi daripada di sel theca, berdebat kuat untuk kompartementalisasi

selular sintesis estrogen diuraikan dalam model dua-cell-dua-gonadotropin.

Biosintesis Androgen

Studi sel theca manusia yang terisolasi menunjukkan bahwa theca Lapisan adalah

sumber utama androgen follicle (Lihat Gambar 8-8.). Lapisan theca mengungkapkan

StAR, P450scc, P450c17, dan tipe 2 3β-hidroksisteroid dehidrogenase, semua di

bawah peraturan LH. Sebaliknya, produksi androgen oleh terisolasi sel kultur granulosa

manusia diabaikan, dengan atau tanpa gonadotropin tambah.

Progesteron Biosintesis

Sel granulosa, seperti sel theca-interstitial, sangat siap untuk biosintesis progestin

setelah lonjakan LH. Lonjakan ini memicu ekspresi gen StAR encoding, P450scc, dan

tipe 2 3β-hidroksisteroid dehidrogenase, tiga serangkai protein dinduktuhkan untuk

sintesis efisien progesteron

ASAL HORMON PROTEIN OVARIUM

Inhibin

Inhibin merupakan anggota dari superfamili protein TGF-β. Itu adalah heterodimeric 32-

kDa glikoprotein terdiri dari dua subunit, α (18 kDa) dan β (12 kDa), dihubungkan oleh

disulfide obligasi. Ada subunit α yang umum, tetapi ada yang berbeda subunit β,

dinotasikan βA dan βB. αβA dan αβB heterodimer yang bernama inhibin A dan B,

masing-masing. Meskipun inhibin diproduksi oleh sejumlah jaringan, yang letak utama

produksi adalah gonad. Dalam ovarium, sumber utama inhibin adalah sel granulosa.

endokrin utama peran inhibin, yang ditemukan dan bernama, adalah untuk menekan

FSH hipofisis production.236-237 Dalam vitro, hal itu menambah LH-dan IGF-

merangsang produksi androgen oleh sel theca.

Meskipun kedua isoform dari inhibin tampaknya memiliki sejenis sifat biologis, sintesis

mereka diatur berbeda selama fase luteal dan folikular. Inhibin B disekresi terutama

selama fase folikuler awal, dengan tingkat penurunan pada fase midfollicular dan

menjadi tidak terdeteksi setelah lonjakan LH. Konsentrasi inhibin A rendah selama

paruh pertama fase folikuler, namun meningkat selama fase midfollicular dan mencapai

puncak selama fase luteal.

Sekresi inhibin A diatur oleh gonadotropin, namun produksi inhibin B jelas tidak.

Pengaturan diferensial produksi inhibin A dan B ini dicontohkan dalam pengukuran

dilakukan pada follicle dengan ukuran yang berbeda yang menunjukkan bahwa inhibin

A hadir dalam follicle bawah untuk ukuran 6 mm, dengan tingkat meningkat dengan

peningkatan ukuran follicle. Sebaliknya, tingkat inhibin B menunjukkan tidak ada

hubungan dengan ukuran follicle atau keadaan pematangan.

Relaxin dan Faktor Relaxin-like

Relaxin, hormon yang mungkin memainkan peran dalam memfasilitasi desidualisasi

dari endometrium dan penindasan aktivitas kontraktil miometrium, diproduksi oleh besar

luteal sel dari corpus luteum. Studi imunohistokimia menunjukkan akumulasi progresif

dari awal ke fase luteal, dengan corpora lutea di luteal fase yang mengandung sel-sel

yang paling intens bernoda. Itu tingkat sirkulasi tertinggi relaxin yang dicapai dalam

pertama trimester, dan kemudian turun sekitar 20% dan tetap konstan sepanjang

kehamilan.

INSL3 (sebelumnya disebut faktor relaxin-like) diproduksi oleh interna theca dan

bertindak pada LGR8 G-protein-coupled reseptor dari oocyte untuk menekan produksi

cAMP. INSL3 juga dinyatakan dalam corpus luteum dan stroma ovarium.

Regulator Introvarian

Pertumbuhan follicle dan fungsi corpus luteum, meskipun di bawah arahan utama

hipofisis, sangat dipengaruhi oleh faktor intraovarian yang memodulasi aksi

gonadotropin. Faktor-faktor intraovarian kemungkinan besar account untuk

gonadotropin-independen folikular pertumbuhan, diamati perbedaan dalam tingkat dan

luasnya perkembangan follicle ovarium, penangkapan dan inisiasi meiosis, seleksi

follicle dominan, dan luteolysis. Itu regulator intraovarian termasuk hormon steroid,

pertumbuhan faktor, dan sitokin, yang terakhir diproduksi oleh sel ovarium, endotel sel,

dan makrofag penduduk dan leukosit. Regulator intraovarian Beberapa diyakini

bertindak untuk mencapai tujuan untuk memodulasi pertumbuhan dan fungsi ovarium

yang kompartemen, baik di kanan mereka sendiri atau sebagai amplifier atau

attenuators aksi gonadotropin. Intraovarian ini regulator berpartisipasi dalam

komunikasi parakrin, di mana regulator dihasilkan oleh satu tindakan sel pada target

lokal lainnya sel, dan dalam komunikasi autokrin, yang melibatkan tindakan regulator

pada sel asalnya.

Kriteria Minimal telah diusulkan untuk memenuhi syarat molekul sebagai regulator

intraovarian. Kriteria meliputi local produksi penerimaan, lokal, dan tindakan lokal.

Akhirnya, harus ada bukti fisiologis penting dengan menghormati fungsi ovarium in vivo.

Meskipun sejumlah molekul memenuhi kriteria mantan, masih banyak yang harus

belajar tentang pentingnya fisiologis tertentu intraovarian peraturan jalur. Tugas ini

menantang karena jalur ini mungkin berlebihan atau modulatory, sehingga fenotipe

dramatis mungkin tidak muncul dari gangguan dari sistem intraovarian tertentu

peraturan. Selain itu, gen yang biasa menargetkan pendekatan mungkin tidak

mengungkapkan dan conditional knockout mungkin diperlukan untuk mengungkapkan

spesifik peran molekul-molekul.

FAKTOR Oocyte-yang-diturunkan

Faktor-9 Diferensiasi Pertumbuhan

Pertumbuhan diferensiasi faktor-9, anggota dari superfamili TGF-β, sangat diungkapkan

oleh oocyte dan, ke yang lebih rendah sejauh, oleh sel granulosa primata. Follicle of

GDF-9- kekurangan tikus penangkapan pertumbuhan pada tahap primer, namun oocyte

terus tumbuh pada tingkat yang lebih cepat dari tipe liar oocyte, maju ke tahap lanjutan

diferensiasi dilihat dalam follicle antral dari tikus normal. Namun, ada ultrastructural

kelainan pada interkoneksi antara sel granulosa dan oocyte, oocyte akhirnya

meninggal, meninggalkan pita zona pelusida belakang. theca juga melakukan tidak

terbentuk di sekitar follicle, melibatkan GDF-9 di organisasi atau proliferasi komponen

follicle. Studi pada tikus juga menunjukkan bahwa GDF-9 merangsang pertumbuhan

follicle primer, konsisten dengan blok untuk perkembangan pada tahap utama dalam

GDF-9-kekurangan mice.

In vitro, GDF-9 memiliki berbagai efek pada sel granulose dan sel theca yang spesies-

spesifik, bertindak setidaknya sebagian melalui interaksi dengan ALK5 (TGF-βRI) dan

BMP reseptor tipe 2 (BMPRII) reseptor complex. Pada tikus, GDF-9 merangsang

diferensiasi sel granulosa, termasuk induksi reseptor LH dan steroidogenesis. Di sel

kumulus, GDF-9 mempromosikan ekspresi Hyaluronan sintase 2, Pentraxin 3, dan

TNFAIP6, gen yang mengkode protein dimasukkan ke dalam ekstraseluler proteoglycan

matriks kompleks oophorus cumulus dan cairan follicle. Hal ini juga menekan ekspresi

urokinase sambil mendorong COX-2 dan sintesis prostaglandin dan formasi

progesterone. Ekspresi LH reseptor ditekan, yang akan mencegah luteinization dari sel-

sel kumulus.

Ini tindakan GDF-9 memberikan fenotipe yang unik untuk sel granulosa sekitarnya

oocyte, yang akan terkena-9 GDF konsentrasi tertinggi. GDF-9 menghambat manusia

granulosa lutein dan steroidogenesis-sel theca in vitro, dengan efek penghambatan

pada sel theca yang lebih pronounced.244 Hal ini juga merangsang proliferasi sel

theca, konsonan menemukan dengan peran jelas GDF-9 dalam ovarium mencit dalam

mengendalikan pembangunan theca.

Protein-15 Tulang Morphogenetic

Protein-15 tulang morphogenetic, juga dikenal sebagai GDF-9b, dikodekan oleh gen

pada kromosom X, adalah anggota lain dari superfamili TGF-β diproduksi oleh oocytes.

Hal ini terkait secara struktural dengan GDF-9 dan berbagi pola yang sama berekspresi.

Target penghapusan gen Bmp15 murine menyebabkan fenotipe ovarium sederhana

pada hewan nullizygous dari subfertility dengan ovulasi berkurang dan pemupukan

suku. Namun, tikus nullizygous untuk Bmp15 dan heterozigot untuk mutasi Gdf9 telah

sangat terganggu kesuburan, dengan kelainan di folliculogenesis dan sel cumulus

fungsi. Spontan titik mutasi pada Bmp15 yg berhubung dgn sheep gen (Inverdale dan

Hanna sheep) menghasilkan fenotipe yang berbeda dari yang dalam Bmp15 KO

mice.246 Dalam heterozigot keadaan, jumlah follicle berovulasi meningkat, dan dengan

demikian ada peningkatan fekunditas. Namun, ovarium primer gagal, dengan fenotipe

yang menyerupai murine Gdf9 KO, yang diamati pada homozigot sheep untuk mutasi.

In vitro, BMP-15 menstimulasi sel granulose mitosis. Dengan demikian, ketiadaan in

vivo akan diprediksi untuk mengganggu pertumbuhan follicle, yang konsisten dengan

ovarium kelainan pada sheep mutan homozigot.

Dalam Booroola sheep, mutasi titik di BMPR1B tersebut aktivin-seperti reseptor kinase,

atau ALK6) reseptor untuk BMP- 15 dikaitkan dengan peningkatan aditif dalam tingkat

ovulasi, berdasarkan jumlah salinan allele mutan. Seperti GDF-9, BMPRII merupakan

bagian dari reseptor-15 BMP complex.241 Hal ini tidak diketahui apakah titik ini mutasi

mengaktifkan, inactivates, atau mengubah spesifisitas reseptor. Target penghapusan

dari gen homolog pada tikus tidak mempengaruhi follicle pembangunan, tetapi tidak

menghasilkan suatu fenotipe infertilitas sebagai hasil dari cacat pada ekspansi kumulus

sel yang mencegah dalam vivo fertilisasi. Mutasi dalam homolog manusia yang GDF9,

BMP15, dan gen BMP1R belum diidentifikasi dan terkait dengan perubahan dalam

fungsi ovarium.

Kedua BMP-15 dan ligand kit berpartisipasi dalam negative feedback loop: BMP-15

merangsang ekspresi ligand kit oleh sel granulosa, sedangkan kit ligand menghambat

BMP-15 ekspresi dalam oocyte. Di hadapan oocyte, baik BMP-15 dan ligand kit

menstimulasi mitosis sel granulosa. Pengamatan yang hanya oocyte mengungkapkan

kit, kit ligand reseptor, dan bahwa ligand kit menekan ekspresi BMP-15, sebuah

mitogen sel granulosa, menunjukkan bahwa oocyte harus terlibat dalam memproduksi

lain granulose mitogen sel.

Kedua GDF-9 dan BMP-15 disintesis sebagai proproteins yang membentuk dimer dan

kemudian diproses untuk proteolitik menghasilkan molekul bioaktif. Ada bukti bahwa

GDF-9 dan BMP-15 dapat membentuk heterodimer dan pengolahan yang dari

heterodimer terganggu. Terutama, mutasi Inverdale yang menonaktifkan BMP-15

secara dramatis mengganggu pengolahan proteolitik dari kedua mutan BMP-15 dan

wild type GDF-9 dalam sel coexpressing. Pengamatan ini menunjukkan bahwa fenotip

sheep Inverdale mungkin menjadi hasilnya, setidaknya sebagian, dari GDF-9

kekurangan karena gangguan oleh mutan BMP-15 dengan tipe liar GDF-9 pengolahan.

Oocyte yang diturunkan FGF dasar, faktor yang tidak oocyte-spesifik, juga diyakini

memainkan peran penting dalam mendalangi perkembangan follicle, seperti yang

dibahas kemudian.

REGULASI DAN HORMON STEROID DARI FUNGSI OVARIUM

Peran untuk Prekursor Kolesterol

Sebuah keluarga dari C29 4,4-dimethylsterol perantara dalam biosintesis jalur

kolesterol dari lanosterol telah ditemukan menginduksi oocyte untuk melanjutkan

meiosis. Salah satu sterol, 4,4-dimetil-5α-cholest-8 ,14,24-triene-3β-ol, adalah diekstrak

dari cairan folikuler manusia dan bernama follicle cairan meiosis-activating substansi

(FF-MAS). Sebuah terkait senyawa, 4,4-dimetil-5α-cholest-8 ,24-diena-3β-ol, adalah

diisolasi dari testis banteng dan disebut T-MAS. Senyawa disintesis dari lanosterol oleh

P450 14α- demethylase, yang dikodekan oleh gen CYP51. FFMAS dan T-MAS hadir

dalam konsentrasi mikromolar dalam follicle follicle cairan praovulasi: 1,6 pM untuk FF-

MAS dan sekitar setengah bahwa untuk T-MAS.

Akumulasi dari FF-MAS dan T-MAS di matang hasil sintesis follicle mungkin meningkat

juga sebagai penghambatan sintesis kolesterol pada langkah luar pembentukan FF-

MAS dan T-MAS. Gonadotropin memiliki dilaporkan menyebabkan peningkatan

beberapa kali lipat dalam Cyp51 ekspresi gen dalam ovarium tikus, yang dapat

berkontrinduksi MAS ditingkatkan formation.249 Selain itu, progestin pada konsentrasi

yang ditemukan dalam cairan folikuler di praovulasi Periode blok kolesterol sintesis

pada langkah akhir, yang akan mengakibatkan akumulasi FF-MAS dan T-MAS.

Ketika perfusi ke ovarium tikus, FF-MAS dapat menginduksi pematangan sel kumulus-

oocyte kekurangan atau oocyte pematangan. Namun, percobaan menggunakan

berbagai inhibitor sintesis sterol-obat yang termasuk blok 14α-demethylase dan yang

menghambat enzim yang memetabolisme MAS-telah menghasilkan hasil yang

bertentangan. Inhibitor dari 14α-demethylase blok gonadotropin-dirangsang, namun

tidak spontan, meiosis pada hewan pengerat, sedangkan obat yang blok MAS

metabolisme umumnya mengakibatkan vesikel germinal rincian kumulus-oocyte

tertutup. Akibatnya, yang fisiologis peran FF-MAS dan T-MAS di oocyte pematangan,

jika ada, tetap tidak menentu. farmakologis nilai FF-MAS dan T-MAS juga tidak pasti.

Beberapa, namun tidak semua, penelitian di dalam pematangan oocyte in vitro

menunjukkan efek dari senyawa pada pematangan dengan merangsang

pengembangan menjadi metafase II atau meningkatkan kelangsungan hidup oocyte

tanpa mempengaruhi pematangan.

Peran Estrogen

Selain efek sistemik mereka pada reproduksi saluran, hipotalamus, dan hipofisis,

estrogen memiliki penting tindakan pada granulosa, theca, dan sel-sel luteal dalam

ovarium hewan laboratorium dan spesies domestik. Ada laporan yang bertentangan

dalam literatur mengenai ekspresi reseptor estrogen α dan β dalam indung telur

primata. Yang paling meyakinkan dari studi ini menunjukkan bahwa kedua estrogen

reseptor α dan β reseptor estrogen yang diungkapkan oleh epitel permukaan, sel

granulosa (dengan estrogen reseptor β mendominasi atas reseptor estrogen α dalam

follicle menengah dan praovulasi), sel-sel theca, dan luteinized sel granulosa.

Transkrip reseptor estrogen α juga telah terdeteksi oleh reaksi berantai polimerase

(PCR) pada oocyte manusia oleh beberapa penulis, namun temuan ini belum

dikonfirmasi oleh orang lain. Meskipun ada perbedaan antara berbagai laporan yang

mungkin mencerminkan sensitivitas metode deteksi ekspresi reseptor estrogen (Yaitu,

reverse transcriptase PCR, Norrn blotting, Barat blotting, imunohistokimia), dan dalam

kasus immunochemical metode, antibodi spesifik digunakan, data yang ada mendukung

gagasan bahwa ovarium adalah sebuah letak aksi estrogen melalui reseptor-dimediasi

klasik jalur sinyal.

Peran fisiologis estrogen dalam ovarium primata adalah masalah perdebatan saat ini,

seperti mekanisme dimana mereka dapat mempengaruhi fungsi sel (yaitu, genom

dibandingkan tindakan nongenomic), mengingat sangat tinggi konsentrasi dicapai

selama pematangan follicle dan fungsicorpus luteum. Memang, sangat tinggi tingkat

estradiol yang dicapai dalam antrum dari praovulasi yang follicle (sekitar 1 mg / mL)

menimbulkan pertanyaan serius untuk fungsi dari sistem reseptor estrogen klasik, yang

akan sepenuhnya jenuh oleh ligand selama kemudian tahap pematangan follicle.

Dalam sel-sel hewan granulosa, estrogen memiliki tindakan pleiotropic. Mereka

mempromosikan proliferasi dan mengerahkan efek antiatretic. Estrogen meningkatkan

gap junction antar sel dan pembentukan antrum, dan mereka juga meningkatkan

reseptor estrogen isi sel granulosa. Estrogen bersinergi dengan gonadotropin pada

beberapa tingkatan, termasuk promosi pertumbuhan ovarium, LH dan FSH ekspresi

reseptor, dan pembesaran aktivitas aromatase.

Wawasan pentingnya estrogen dalam fungsi ovarium pada wanita berasal dari studi

mata pelajaran di antaranya sintesis estrogen terganggu. Penelitian yang terbatas telah

dilakukan pada wanita dengan 17α-hydroxylase/17-20 desmolase Kekurangan yang

tidak mampu memproduksi theca androgen untuk mendukung sintesis sel granulosa

estradiol. Promosi pertumbuhan follicle ke tahap praovulasi di lingkungan estrogen-

miskin yang mungkin dalam individu-individu dengan gonadotropin eksogen setelah

hipofisis desensitisasi. Hal yang sama berlaku dalam sangat hipogonadisme wanita

yang diberikan FSH eksogen. Follicle tumbuh, namun dengan tidak adanya eksogen

LH, estradiol sintesis minimal. Selain itu, perkembangan follicle kista dengan tingkat

estrogen yang rendah sering terjadi pada wanita dengan StAR, 17α-hydroxylase/17-20

desmolase, dan defisiensi aromatase. Oleh karena itu, kita dapat menyimpulkan bahwa

tingkat tinggi estrogen terkait dengan pematangan folikular yang normal tidak

diperlukan untuk pertumbuhan follicle dengan ukuran setara dengan tahap praovulasi.

Apakah oocyte yang pulih dari follicle tersebut diberkahi dengan sifat yang akan

menyebabkan perkembangan embrio sukses setelah pembuahan adalah kurang yakin.

Fertilisasi Sukses in vitro oocyte pulih dari estrogen-miskin follicle seorang wanita

dengan 17α-hydroxylase-17/20 desmolase kekurangan telah dijelaskan, dengan

pembentukan belahan dada-tahap embrio, namun kehamilan tidak dicapai setelah

transfer embrio. Ada data farmakologis menunjukkan bahwa estrogen penting untuk

fungsi oocyte. Monyet diobati selama pematangan follicle dengan dosis aromatase

suatu inhibitor yang secara substansial mengurangi beredar estradiol tingkat tidak

menunjukkan efek pada pertumbuhan follicle. Proporsi oocyte pulih dari follicle

aromatase lebih besar yang diobati hewan berada di profase I, bagaimanapun, dan ada

penyelesaian terbelakang pematangan untuk MII. Apakah ini adalah refleksi langsung

dari kekurangan estradiol, konsekuensi dari inhibitor aromatase (1,4,6 - androstatrien-

3,17-dion), atau hasil dari kompensasi perubahan status endokrin karena penurunan

estradiol tidak diketahui. Implikasi dari pengamatan ini untuk ovulasi induksi pada

wanita yang menggunakan inhibitor aromatase tidak jelas.

Penelitian secara in vitro pada sel granulosa primata telah menghasilkan konsisten

temuan sehubungan dengan tindakan estrogen. Estradiol menghambat sekresi

progesteron oleh Monyet rhesus sel granulosa, sedangkan pada monyet kecil sel

granulose, itu tidak berpengaruh pada produksi progesteron, namun merangsang

aromatase ketika ditambahkan di hadapan IGF-I. Seperti telah dibahas sebelumnya,

estrogen eksogen memberikan sebuah luteolitik efek dalam corpus luteum primata,

mungkin melalui tindakan pada sistem saraf pusat.

Singkatnya, meskipun ovarium primata mengekspresikan reseptor yang memungkinkan

berbagai sel untuk merespon estradiol, signifikansi fisiologis estrogen dalam follicle

pematangan dan fungsi luteal pada ovarium primata masih diketahui. Terbukti,

pertumbuhan follicle per se tidak memerlukan tingkat tinggi estradiol, tetapi orkestrasi

dari peristiwa yang menghasilkan oocyte matang mampu berkembang menjadi layak

embrio setelah pembuahan mungkin memerlukan tindakan estrogen baik pada sel

granulosa atau oocyte.

Peran Androgen

Selain menjabat sebagai substrat untuk produksi estrogen, androgen memiliki sejumlah

efek pada ovary primata. Administrasi testosteron atau 5α-dihidrotestosteron untuk

monyet Rhesus mempromosikan akumulasi follicle primer serta kelangsungan hidup

follicle, menunjukkan tindakan folliculotropic. Dalam model ini, androgen reseptor

berlimpah dalam sel granulosa yang sehat preantral dan antral follicle, dengan ekspresi

yang lebih rendah dalam theca dan stroma. Selain itu, reseptor androgen yang positif

berkorelasi dengan penanda proliferasi sel (Ki-67) dan berkorelasi negatif dengan

apoptosis. Pengamatan ini Berbeda dengan pandangan bahwa androgen yang

atretogenic, sebuah konsep yang muncul terutama dari studi tentang ovarium tikus di

mana androgen memblokir sel granulose proliferasi in vitro pada beberapa sistem dan

mempromosikan follicle atresia. Misalnya, dengan tidak adanya gonadotropin, androgen

memprovokasi follicle atresia dan memusuhi estrogen- terkait berat badan meningkat

ovarium pada hypophysectomized dewasa tikus. Demikian pula, pengobatan dengan

5α-dihidrotestosteron menghapuskan kemampuan untuk FSH menginduksi reseptor LH

pada sel granulosa dan menghambat sel granulose proliferation.

Studi pada monyet kecil yang menunjukkan tahapan-efek tergantung androgen pada

fungsi sel granulosa di vitro. Androgen ditingkatkan FSH-dirangsang ekspresi

aromatase dan progesteron produksi sementara menghambat hCG- dirangsang

aromatase aktivitas dan sintesis progestin dalam sel dari follicle praovulasi besar. Bukti

bahwa androgen memiliki efek yang merugikan pada fungsi follicle manusia termasuk

pengamatan bahwa cairan follicle diperkaya di 5α-dihidrotestosteron dan miskin di

estradiol adalah karakteristik atresia. Namun, profil steroid mungkin konsekuensi bukan

penyebab atresia. Memihak kausal Hubungan laporan bahwa konsentrasi folikuler tinggi

dari 5α-reduced androgen, seperti 5α-dihidrotestosteron, bertindak sebagai inhibitor

kompetitif aktifitas aromatase sel granulose. Dalam hal ini, follicle dari pasien dengan

PCOS memiliki lebih 5α-reduktase aktivitas dari follicle dari normal ovarium. Dengan

demikian, androgen dapat mengerahkan positif dan dampak negatif pada pertumbuhan

follicle dan fungsi di cara-tahap tergantung melalui reseptor androgen sebagai serta

oleh non-reseptor-dimediasi mekanisme.

Peran Progesteron

Produksi progesteron oleh follicle praovulasi diperlukan untuk ovulasi, seperti yang

dibahas sebelumnya. Hal ini juga dapat memiliki peran dalam mengatur corpus luteum

fungsi. Farmakologis blokade produksi progesteron ovarium dengan 3β-hidroksisteroid

dehidrogenase inhibitor menunjukkan bahwa progesteron diberikannya antiapoptotic

dan prodifferentiation efek pada sel luteinizing dan mempertahankan fungsi luteal.

Reseptor progesteron antagonis mifepristone dan HRP2000 menghambat progesteron

hCG-dirangsang dan relaksin sekresi oleh sel lutein granulosa manusia. Reseptor

progesteron, baik dalam bentuk A dan B, yang hadir dalam Monyet rhesus dan manusia

corpus luteum, dengan progesterone reseptor mRNA meningkat dari awal ke midluteal

fase. Rasio B progesteron reseptor progesterone Sebuah reseptor meningkat dari awal

hingga akhir fase luteal. Tindakan antagonis reseptor progesteron pada lutein

steroidogenesis sel mungkin merupakan cerminan transkripsi yang diubah diatur oleh

reseptor nuklir.

FAKTOR PERTUMBUHAN INSULIN-LIKE

Para IGFs adalah anggota dari keluarga rendah molecularweight, rantai tunggal faktor

pertumbuhan polipeptida bernama untuk kesamaan struktural dan fungsional terhadap

insulin (Gbr. 8-19) 0,260 Kedua IGF-1 dan IGF-2 yang hadir dalam cairan follicle

manusia. Folikular cairan IGF-1 adalah yang paling kemungkinan berasal terutama dari

plasma. IGF-2, bagaimanapun, diproduksi oleh pembuluh theca dan perifollicular dari

semua follicle dan sel-sel granulosa dan theca antral kecil follicle, dan berlimpah

disajikan oleh praovulasi sel granulose. Pada tikus kurang IGF-1, pematangan follicle

ditangkap, di samping itu, hewan tidak subur, dan granulose proliferasi sel dalam

keadaan basal dan respon dengan estrogen terganggu. Pada wanita dengan Laron

Dwarfisme, penyakit yang ditandai dengan IGF-1, induksi ovulasi defisiensi dengan

gonadotropin manusia menopause setelah pemberian dari analog GnRH menghasilkan

pengembangan follicle matang dan oocyte fertilizable. Temuan ini menunjukkan bahwa,

dalam manusia, IGF-1 tidak penting untuk pembangunan olliclenormal f. IGF-2,

bagaimanapun, akan hadir dalam situasi ini.

Dalam studi hibridisasi in situ menunjukkan bahwa IGF-1 reseptor, yang diaktifkan oleh

kedua IGF-1 dan IGF-2, yang hadir dalam sel granulosa dari follicle yang dominan. IGF-

2 reseptor, yang mungkin tidak terlibat dalam signaling, ditemukan di theca dan sel

granulosa. IGF-1 dan IGF-2 merangsang sintesis DNA, proliferasi sel granulosa, dan

estradiol sekresi oleh granulosa manusia berbudaya dan granulosa- lutein sel. IGFs

merangsang sekresi progesteron oleh kultur sel, sebagian oleh meningkatkan ekspresi

gen StAR.

Namun, dalam percobaan in vitro telah dilakukan dalam medium kultur terbatas,

sehingga penambahan trofik umum Faktor mungkin diharapkan untuk meningkatkan

fungsi selular. Memang, infus IGF-1 pada tingkat yang meningkatkan konsentrasi darah

dua kali lipat di atas normal tidak berpengaruh pada ovarium berfungsi dalam monyet

Rhesus. Demikian, diproduksi secara local IGFs tampaknya cukup untuk

mempromosikan aktivitas ovarium normal, dan tingkat IGF tinggi tidak mengganggu

fungsi ovarium.

Gambar 8-19. Intraovarian peran insulin-seperti faktor pertumbuhan (IGFs) dan IGF-binding protein

(IGFBPs) dalam mengatur fungsi sel granulosa. E2, estradiol, FSH, follicle-stimulating hormone, FSHR,

follicle-stimulating reseptor hormon, IGFR1, IGF reseptor tipe 1, Papp-A, kehamilan- terkait plasma

protein-A.

Tindakan IGFs dimodulasi oleh elaborasi local protein yang mengikat. Dari enam IGF-

binding protein (IGFBPs) yang telah dijelaskan sampai saat ini, lima diantaranya

menyatakan dalam ovarium manusia. IGFBPs mengikat IGFs dan menetralisir aktivitas

mereka, dan mereka juga mungkin memiliki aksi langsung pada sel ovarium. IGFBP-1, -

2, -3, -4, -5 dan telah diidentifikasi baik dalam cairan follicle atau dengan analisis mRNA

dari sel granulosa. Dari protein yang mengikat, IGFBP-4 menjadi minat khusus karena

merupakan antagonis ampuh FSH-estradiol dirangsang produksinya oleh sel granulose

manusia. IGFBP-4 juga hadir dalam follicle atresia, melibatkan protein ini dalam jalur

yang mengarah ke atresia follicle. Sekresi IGFBPs dihambat oleh gonadotropin dan

IGFs, sehingga bioavailabilitas IGF ditingkatkan dan gonadotropin action. Pembelahan

proteolitik IGFBPs adalah mekanisme lain mengendalikan bioavailabilitas IGF. IGFBP-4

ekspresi protease dibatasi untuk follicle sehat dan corpora lutea. Sebuah aktivitas

metalloproteinase terkandung dalam kehamilan terkait protein plasma A (PAPP-A),

glikoprotein dimer besar, menurunkan IGFBP-4 menjadi fragmen aktif. Sel granulosa

dari follicle kecil mengeluarkan rendahnya tingkat Papp-A, sedangkan sel granulose

dari follicle yang dominan mengeluarkan tingkat tinggi protein ini.

TGF-β superfamily

Superfamili TGF-β termasuk TGF-β molekul, MIS (Juga dikenal sebagai anti-mullerian

hormon [AMH]) activins, inhibins, BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, dan BMP-7, dan

oocyte yang diturunkan sebelumnya dijelaskan protein GDF-9 dan BMP-15,241, 268

Protein ini diuraikan oleh semua ovarium sel jenis, termasuk stroma dan sel theca

(BMP-4, BMP-7), sel granulosa (aktivin, inhibin, TGF-β, AMH, BMP-6) dan oocyte

(TFGβ, GDF-9, BMP-15). Molekul-molekul ini bertindak dalam loop autokrin dan

parakrin untuk mengintegrasikan pertumbuhan follicle dan aktivitas endokrin.

Inhibin dan aktivin

Meskipun inhibin adalah produk yang keluar dari ovarium, juga memiliki peran

intraovarian. Ini menambah produksi LH-dan IGFstimulated androgen oleh sel theca,

seperti yang tercantum sebelumnya. Aktivin, terdiri dari dimer dari subunit β inhibin

(βAβB, βAβA, atau βBβB), dinamai karena merangsang sekresi FSH oleh hipofisis sel

berbudaya. Hampir semua aktivin immunoreactive dalam serum manusia terikat protein

(terutama follistatin) dan karena itu tidak aktif. Aktivin A level yang tertinggi selama

pertengahan siklus dan akhir fase luteal / fase folikuler awal dan secara substansial

lebih tinggi pada kehamilan. Dalam aspirasi follicle, aktivin A konsentrasi tidak

berkorelasi dengan ukuran follicle atau kedewasaan. Karena inhibin Peningkatan

tingkat dengan meningkatnya folikular ukuran dan pematangan, namun, perkembangan

follicle adalah ditandai dengan transisi dari aktivin-dominan sebuah inhibin A-dominan

lingkungan.

Aktivin memiliki tindakan tahap-tergantung pada pematangan follicle dan fungsi sel

granulosa. Belum menghasilkan sel granulose berkembang biak dalam menanggapi

aktivin, dan reseptor FSH dan aromatase yang diinduksi. Lebih matang sel granulose

berdiferensiasi dalam menanggapi aktivin. Sel granulosa- berasal aktivin meningkatkan

induksi FSH-didukung dari sel granulosa reseptor LH. Dalam sel theca, aktivin

menentang efek stimulasi inhibin dan menekan LH- dirangsang androgen sintesis.

Dalam sel granulosa manusia, aktivin menekan progesteron basal dan gonadotropin-

dirangsang dan estrogen produksi.

Oocyte mengekspresikan reseptor aktivin, dan ini mungkin menjadi jalur di mana sel-sel

granulosa mengatur perkembangan oocyte melalui aksi parakrin. Ada beberapa bukti

bahwa aktivin dapat mempromosikan pematangan oocyte. Gene "Knockin" Studi pada

tikus menunjukkan bahwa activins A dan B melakukan tidak tumpang tindih fungsi

dalam ovarium dan bahwa subunit βA sangat penting untuk perkembangan follicle

normal.

Follistatin diisolasi dari cairan follicle babi dan bernama atas dasar FSH-menekan

aktivitasnya. Follistatin ada dalam beberapa bentuk (315 dan 288 amino asam) sebagai

akibat dari splicing alternatif, glikosilasi, dan proteolitik pengolahan terminal C-.

Follistatin mengikat aktivin hampir ireversibel dan efektif menetralkan nya aktivitas.

Follistatin diproduksi oleh antral kecil dan praovulasi follicle. Gratis follistatin tingkat

dalam cairan folikuler bervariasi secara konsisten dengan ukuran follicle atau

kedewasaan. Beredar konsentrasi follistatin relatif konstan selama siklus menstruasi.

Follistatin merangsang produksi progesteron oleh manusia sel granulosa, meskipun

tidak jelas apakah ini adalah efek langsung dari follistatin atau konsekuensi dari

mengikat dari aktivin. Ekspresi follistatin pada tikus transgenic Hasil dalam pematangan

follicle ditangkap pada sekunder tahap, membenarkan peran interovarian penting bagi

aktivin dalam pematangan follicle.

Zat Müllerian-yang-terhambat (Anti-mullerian Hormone)

Zat müllerian-yang-terhambat, juga dikenal sebagai hormon anti- mullerian, merupakan

anggota glikoprotein dimer TGF-β superfamily. MIS baru ditemukan perannya dalam

ovarium wanita dewasa, selain mendirikan nya Fungsi dalam menginduksi degenerasi

mullerian saluran selama diferensiasi seksual laki-laki. MIS diproduksi oleh sel

granulosa dari follicle kecil, dan sinyal melalui dua serin / treonin kinase reseptor, dari

jenis II adalah spesifik dan tipe I dibagi dengan keluarga BMP. Perempuan tikus yang

kekurangan MIS menunjukkan penurunan percepatan follicle. Efek ini adalah refleksi

dari penghambatan MIS perekrutan follicle primordial ke dalam kolam tumbuh dan

MISinduced penurunan respon follicle tumbuh untuk FSH. Pertumbuhan demikian, FSH

merangsang follicle-preantral in vitro ditekan dengan adanya MIS.

Hormon Gonadotropin-releasing

Ekspresi GnRH-1, GnRH-2, dan reseptor GnRH telah ditunjukkan oleh analisis RNA

pada manusia granulosa lutein-sel dan sel epitel permukaan, meskipun pada jauh lebih

rendah dibandingkan tingkat ditemukan di hipotalamus dan hipofisis, secara respektif.

Beberapa penelitian in vitro telah dijelaskan tergantung dosis penghambatan efek

GnRH-1 dan GnRH-2 pada trofik hormon-dirangsang steroidogenesis dan

penghambatan proliferasi sel ovarium permukaan epitel. Secara kolektif, temuan ini

menunjukkan bahwa suatu sistem intraovarian GnRH ada dalam ovarium manusia.

Namun, hal ini Sistem memiliki aktivitas lebih mendalam dalam ovarium tikus. Itu

kehadiran reseptor GnRH juga meningkatkan kemungkinan bahwa ovarium merupakan

target untuk agonis GnRH dan antagonis. Namun, kebanyakan studi klinis menunjukkan

bahwa jika ada berpengaruh pada fungsi ovarium, itu kecil dan terbatas pada GnRH

agonis GnRH antagonis karena tidak muncul memiliki efek langsung pada sel ovarium

manusia.

Interleukin

Sitokin interleukin-1 (IL-1) yang dominan diproduksi dan disekresikan oleh makrofag

teraktivasi. Hewan pengerat ovarium memiliki sangat terkotak, hormon 186 BAGIAN I

Endokrinologi Reproduksi tergantung intraovarian IL-1 sistem, termasuk ligand,

reseptor, dan reseptor antagonis. Substansial jumlah IL-1-seperti kegiatan telah

terdeteksi di folikuler manusia cairan. IL-1 menekan fungsional dan morfologi

luteinization sel granulosa murine dan babi. Itu Aktivitas antigonadotropic dari IL-1

tampaknya melibatkan letak tindakan baik proksimal dan distal ke generasi cAMP.

Theca-sel interstisial mungkin juga sebuah letak dari IL-1 (tapi tidak IL-2) tindakan.

Namun, tikus yang kekurangan IL-1α, IL-1β, dan IL-1 reseptor yang subur,

menunjukkan bahwa IL-1 sistem tidak mungkin penting untuk fungsi ovarium.

Tumor necrosis factor-α

Seperti yang telah ditunjukkan dalam kemunduran corpora lutea, TNF-α dapat berasal

dari makrofag lokal ovarium penduduk diaktifkan. TNF-α juga telah ditemukan di lapisan

antral dari sel granulose dan dalam cairan folikuler. TNF-α menghambat diferensiasi sel

granulosa berbudaya dari tikus dewasa dengan memblokir FSH aksi di letak proksimal

ke generasi cAMP. Hal ini juga diberikannya tergantung dosis hambat efek pada

steroidogenesis oleh granulosa lutein berbudaya dan sel, dan seperti disebutkan

sebelumnya, mungkin merupakan faktor penting yang menyebabkan luteolysis.

Neurotrophins

Para neurotrophins adalah keluarga kelangsungan hidup saraf dan faktor diferensiasi.

Molekul-molekul ini bertindak atas Trk proto-onkogen keluarga tinggi afinitas reseptor

dan rendah afinitas P75 saraf faktor pertumbuhan receptor. NGF tampaknya diperlukan

untuk perkembangan follicle awal karena NGF-kekurangan tikus menunjukkan

pengurangan substansial dalam primer dan sekunder follicle dan peningkatan jumlah

oocyte yang tidak dimasukkan ke dalam struktur folikular, meskipun gonadotropin yang

tingkatannya normal. Cacat tampaknya menjadi hasil proliferasi sel somatik berkurang,

melibatkan NGF aksi non-saraf elemen dalam ovarium.

Bagian dari aksi NGF adalah induksi reseptor FSH dalam follicle yang berkembang.

Neurotrophins dan reseptor mereka juga dinyatakan dalam ovarium janin manusia,

dengan Trk-B reseptor yang terlokalisasi pada sel-sel germinal dan P75 NGF reseptor

di stroma. NT-4 dinyatakan dalam sel germinal sebagai serta dalam sel granulosa.

Yang diturunkan dari otak faktor neurotropik (BDNF), NT-4/5, dan NT-3 terdeteksi

dalam folikuler manusia cairan disedot dari wanita yang menjalani dikendalikan ovarium

hiperstimulasi. Oocyte tikus mengekspresikan BDNF reseptor Trk-B. BDNF, yang

diproduksi oleh sel granulose sebagai respon terhadap LH dan NT-4/5, tetapi tidak NT-

3, merangsang pematangan oocyte tikus, termasuk ekstrusi dari badan kutub pertama,

dan mempromosikan perkembangan awal embrio di vitro. Secara kolektif, temuan ini

menunjukkan bahwa sistem neurotrophin intraovarian penting bagi folikular awal

pengembangan dan pematangan oocyte kemudian.

Pengganggu Endokrin dan Fungsi Ovarium

Sebuah pengganggu endokrin adalah zat eksogen atau campuran yang mengubah

fungsi dari sistem endokrin dan akibatnya menyebabkan efek kesehatan yang

merugikan pada suatu organism atau turunannya. Hampir 1000 bahan kimia telah

diusulkan menjadi pengganggu endokrin, tapi kurang dari 100 tersebut telah ditetapkan

dengan jelas aktifitas mengganggu endokrin. Sumber bahan kimia ini sangat bervariasi,

dari zat alami di lingkungan (misalnya, phytoestrogen), bahan kimia industri dan produk

sampingan (misalnya, dioxin, polychlorinated bifenil [PCB] A, bisphenol), produk

konsumen (misalnya, kosmetik, plastik), obat-obatan (Misalnya, kontrasepsi oral), dan

pestisida organoklorin (Misalnya, dikloro-difenil-trikloroetan [DD T], methoxychlor).

Paparan dapat terjadi melalui makanan yang terkontaminasi, terkontaminasi air tanah,

pembakaran sumber, dan langsung paparan kontaminan dalam produk konsumen.

Endokrin Banyak memiliki sifat estrogenik, namun beberapa memiliki aktivitas anti-

estrogenik atau anti-androgenik.

Pengembangan Ovarium, folliculogenesis, dan fungsi follicle sangat rentan terhadap

gangguan endokrin karena mereka justru diatur oleh hormon steroid, faktor parakrin,

dan gonadotropin. Kedua waktu pemaparan untuk endokrin dan dosis merupakan

penentu kunci dari patologi spesifik diamati dalam model hewan sistem, ada

kemungkinan bahwa ini juga akan menjadi kasus untuk perempuan. Misalnya paparan,

pralahir untuk endokrin suatu disruptor bisa mempengaruhi perkembangan ovarium,

termasuk tahap awal meiosis, sedangkan paparan postnatal awal akan mempengaruhi

folliculogenesis dan paparan dewasa akan paling mungkin untuk mempengaruhi aspek

steroidogenesis dan lainnya

Fungsi follicle. Dari catatan, efek dosis endokrin pengganggu sering nonlinear dalam

dosis yang lebih rendah dapat memiliki efek yang signifikan tidak terlihat pada dosis

yang lebih tinggi dan wakil versa. Isu-isu ini telah membuat efek endokrin tertentu

pengganggu sulit untuk menetapkan secara definitif, khususnya dalam studi manusia, di

mana yang kuat, terkendali dengan baik data yang sulit untuk mendapatkan. Namun

demikian, ada substansial tubuh bukti untuk mendukung gagasan bahwa beberapa

spesifik endokrin mempengaruhi kesehatan reproduksi perempuan, terutama oleh efek

pada saluran reproduksi, dan berdasarkan studi hewan, efek pada ovarium mungkin

juga.

Sebuah contoh klasik dari bahan kimia endokrin-mengganggu adalah dietilstilbestrol

(DES). Senyawa estrogenic ini dikenal untuk efek pada saluran reproduksi putri induk

yang mengambil lisan DES selama kehamilan. DES juga telah ditunjukkan untuk

mempengaruhi fungsi ovarium dalam sistem hewan model. Dalam paparan, tikus

perinatal untuk DES menyebabkan frekuensi tinggi dari follicle multioocytic: dua atau

lebih oocyte dikelilingi oleh follicle tunggal amplop granulosa cells.286 Selain itu, DES

prenatal eksposur dalam hasil tikus dalam penurunan secara keseluruhan dalam oocyte

jumlah dan pematangan oocyte abnormal yang bisa menjadi dijelaskan oleh kelainan

oocyte-granulosa komunikasi sel dalam multioocytic follicles. Dari catatan, multioocytic

follicle juga disebabkan oleh genistein, primer kedelai phytoestrogen, ketika diberikan

kepada neonatus tikus pada dosis yang menghasilkan tingkat darah yang serupa

dengan bayi manusia makan berbasis kedelai bayi formula.288 fenotip ini menjelaskan

setidaknya sebagian oleh paparan genistein menghambat oocyte sarang kerusakan

dan menghaluskan kematian sel oocyte selama perkembangan.

Bisphenol A (BPA) merupakan pengganggu endokrin estrogenic yang ada bukti bahwa

paparan menyebabkan langsung efek pada ovarium tikus. Oocyte dari tikus terkena

BPA memiliki insiden tinggi meiosis normal ditandai dengan kegagalan congression

(cacat dalam kromosom alignment) dan aneuploidy. Sel granulosa tikus mengalami

apoptosis dalam menanggapi lingkungan yang relevan dosis BPA, adalah suatu hal

yang mungkin bahwa efek BPA pada oocyte dimediasi oleh efek pada sel somatic.

Selain penggunaannya dalam plastik polikarbonat dan epoxy resin, BPA hadir dalam

bahan gigi dan makanan plastic dan wadah minuman, sehingga ada manusia yang

signifikan paparan senyawa ini. Hal ini masih harus ditentukan apakah paparan BPA

atau endokrin lainnya mempengaruhi ovarium atau fungsi oocyte.

Penuaan Ovarium

Dengan usia, ada penurunan kuantitas dan kualitas dari kolam follicle dan oocyte.

Linear ekstrapolasi deplesi follicle pada wanita dengan menstruasi rutin memprediksi

bahwa, dengan 50 tahun, ovarium masing-masing akan berisi 2500-4000 primordial

follicle. Karena menopause ovarium sebagian besar tidak memiliki follicle, follicle

deplesi rupanya mempercepat dalam dekade terakhir kehidupan reproduksi (Gbr. 8-20).

Di bawah sejumlah kritis beberapa rinduk follicle, yang dicapai pada usia rata-rata 45

sampai 46 tahun, ketidakteraturan menstruasi terjadi. Dalam beberapa penelitian,

unilateral ooforektomi dan nulliparity berhubungan dengan sebelumnya terjadinya

menopause dan paritas meningkat dengan kemudian menopause.

Ovarium pascamenopause, dengan berat kurang dari 10 g, adalah struktur kusam

dengan permukaan keriput. Secara morfologi, perubahan utama dalam ovarium

penuaan adalah penurunan volume dan peningkatan fibrosis stroma, dengan akumulasi

ikat dan jaringan parut. Beberapa primordial follicle dan follicle mengalami pematangan

dan atresia dapat ditemukan hingga 5 tahun setelah menstruasi terakhir. A berkurang

vaskular jaringan, dengan lumen pembuluh darah kecil dan penebalan atau pengerasan

dari dinding pembuluh, adalah karakteristik, menyebabkan aliran darah stroma ovarium

berkurang, sebagaimana dinilai oleh Doppler ultrasonografi.

Dengan penuaan, perubahan permukaan ovarium epitel. Papila dan kriptus terlihat lebih

jarang, dan permukaan sel epitel menjadi datar, dengan mikrovili lebih sedikit dan lebih

pendek. Peningkatan jumlah sel apoptosis dan nekrotik diamati.

MEKANISME PENUAAN OVARIUM ALAMI

Penuaan ovarium mencerminkan interaksi gabungan genetic faktor yang menentukan

pelengkap folikular (Dijelaskan sebelumnya), efek aditif dari penghinaan sekunder untuk

metabolisme sel normal, dan lingkungan faktor yang mempengaruhi kelangsungan

hidup follicle. Pentingnya faktor genetik disorot oleh korelasi positif di usia menopause

antara induk dan anak perempuan, saudara, dan kembar monozigot. Studi pasangan

adik disarankan bahwa sekitar 85% dari variasi dalam usia menopause dapat dikaitkan

dengan genetika. Gen yang terlibat tetap ditentukan, meskipun beberapa calon yang

telah diusulkan termasuk varian dari α estrogen reseptor dismutase-1, superoksida, dan

gen apolipoprotein E.

Tingkat peningkatan kehilangan follicle yang ternyata terjadi setelah usia 38 tahun

menunjukkan bahwa beberapa nonlinier fungsi penuaan mempercepat deplesi follicle

(lihat Gambar. 8-20). Ini "patah-tongkat" Pola dapat dipertanggungjawabkan oleh model

tingkat eksponensial deplesi follicle yang berubah secara bertahap selama penuaan ..

Kenaikan tingkat FSH saat ini mungkin menjadi faktor, meskipun causeand- hubungan

efek tidak dapat dikonfirmasi.

Penuaan oocyte dikaitkan dengan meningkatnya nondisjunction meiosis. Penjelasan

untuk fenomena ini belum diketahui, meskipun tampaknya menjadi oocyte rentan

terhadap kesalahan sehubungan dengan meiosis dengan usia, mungkin karena

penurunan kohesi kromosom. A dua-hit model telah ditawarkan, yang menyatakan

bahwa ada adalah frekuensi berkurang dan pola rekombinasi di proporsi oocyte dari

awal, hit kedua terkait dengan peningkatan frekuensi nondisjunction Hasil dari usia-

terkait kerusakan akibat stres oksidatif dan gangguan mikrosirkulasi sekitar follicle yang

dipilih. Hipo-oksigenasi dari follicle praovulasi, dinilai oleh kandungan oksigen terlarut

cairan follicle dan hipoksia-gen responsif (VEGF), terkait dengan frekuensi tinggi cacat

oocyte sitoplasma, pembelahan postfertilization terganggu, dan segregasi kromosom

cacat. Sentromer telah dilaporkan untuk menjalani putative prematur divisi di meiosis I

pada oocyte dikumpulkan dari wanita yang lebih tua. Selain itu, pemeriksaan oocyte

dari wanita yang lebih tua di meiosis II menunjukkan spindle difus dan kurangnya

bipolaritas, dengan kromosom tidak teratur dan longgar melekat pada poros.

Pengamatan ini menunjukkan bahwa penyimpangan dalam aparat meiosis, termasuk

hilangnya protein kunci dalam pos pemeriksaan perakitan spindle dan kromosom ikatan

kohesif, predisposisi oocyte penuaan untuk nondisjunction.

Penghapusan secara spontan dalam genom mitokondria terakumulasi dalam otot

selama penuaan, mempercepat antara usia 30 dan 40 tahun. Ini penghapusan telah

terkait dengan sejumlah penyakit dan proses patologis, mungkin timbul sebagai akibat

dari kerusakan yang diakibatkan dari aktivitas oksidatif mitokondria yang tidak memadai

dipertahankan oleh mekanisme antioksidan seluler. Luteinized sel granulosa yang

diperoleh dari wanita yang lebih tua dari 38 tahun memiliki frekuensi yang lebih besar

dari mitokondria DNA penghapusan dibandingkan dari wanita yang lebih muda dari 38

tahun.

Akumulasi dari penghapusan dalam oocyte mitokondria merupakan penyebab potensial

dari penuaan ovarium. Memang, penghapusan delta umum mtDNA4977 ditemukan di

33% menjadi 50,5% dari oocyte, tetapi dalam jumlah yang lebih kecil dari embrio (8%

menjadi 32,5%). Temuan ini menunjukkan bahwa oocyte menyembunyikan ini

penghapusan DNA mitokondria memiliki gangguan kemampuan untuk mendukung

perkembangan embrio. Selain itu, oocyte dari wanita yang lebih tua telah ditemukan

untuk menjadi lebih mungkin mengandung penghapusan DNA mitokondria

dibandingkan para perempuan muda dalam beberapa studi. Oksidatif stress

dihipotesiskan menjadi penyebab dari penghapusan DNA, seperti serta induksi

apoptosis. Namun stres, oksidatif spidol dinilai dalam cairan folikular (misalnya, diena

terkonjugasi, hidroperoksida lipid, thiobarbituric asam-reaktif zat) belum berkorelasi

dengan reproduksi potensi oocyte dalam pengaturan yang in vitro fertilisasi / transfer

embrio program.

Merokok mewakili faktor lingkungan yang dikaitkan dengan peningkatan aging. Merokok

mengurangi ukuran kolam ovarium follicle dan meningkatkan kemajuan usia

menopause dengan 2 tahun. Hal ini juga terkait dengan mengurangi kesuburan

spontan, hasil yang lebih buruk di dibantu reproduksi, dan peningkatan insiden trisomi

21. tingkat cotinine cairan folikular, ukuran eksposur wanita terhadap asap rokok,

berkorelasi positif dengan peroksidasi lipid dan berkorelasi negatif dengan antioksidan

aktivitas. Karena inhibitor dari stres oksidatif meniru kemampuan FSH untuk mencegah

apoptosis follicle, pergeseran dalam kegiatan peroxidant dan antioksidan di dalam

follicle cairan asap terpajan wanita menunjukkan mekanisme yang mendasari merokok

terkait penuaan ovarium. Merokok juga dapat menyebabkan akumulasi penghapusan

DNA mitokondria sebagai akibat dari stres oksidatif. Dalam model hewan, polisiklik

hidrokarbon aril, komponen rokok asap, up-diatur ekspresi gen proapoptotic Bax dalam

ovarium, sehingga follicle atresia.

Bukti yang muncul dari studi longitudinal wanita dalam transisi menopause sangat

menunjukkan bahwa obesitas negatif mempengaruhi ovarium reserve. Ada signifikan

terbalik hubungan antara tingkat MIS dan indeks massa tubuh. Hal ini berlaku juga

untuk tingkat estradiol, khususnya di Afrika Amerika wanita. Mekanisme yang

mendasari ini terbalik hubungan antara indeks massa tubuh dan spidol cadangan

ovarium belum dijelaskan.

Gambar 8-20. Jumlah follicle dalam ovarium manusia sebagai fungsi dari kronologis usia. Angka tersebut

menggambarkan "patah-tongkat" regresi. (Dicetak ulang dari faddy MJ. Follicle ovarium dinamika selama proses

penuaan. mol you Endocrinol 163:43-48, 2000, dengan izin.)

PENILAIAN KLINIS CADANGAN FOLLICULAR

Jumlah follicle dalam ovarium yang terdeteksi oleh sonografi sangat berkorelasi dengan

usia kronologis dan respon ovarium terhadap stimulasi ovarium terkontrol. Namun,

jumlah central follicle adalah ketergantungan operator dan karena itu sulit untuk

distandarisasikan. Penurunan serum inhibin B tingkat FSH dan hari 3 tinggi dan tingkat

estradiol juga adalah prediksi cadangan. Berkurangnya ovarium Ini harus mencatat,

bagaimanapun, bahwa ada variasi luas dalam inhibin B dan tingkat FSH, dengan

tumpang tindih antara nilai-nilai diukur pada wanita yang lebih tua dan yang lebih muda.

Umumnya diterima kriteria untuk cadangan ovarium yang normal termasuk siklus 3 hari

FSH tingkat kurang dari 10 mIU / mL dan estradiol tingkat kurang dari 80 pg / mL.

Wanita dengan cadangan ovarium kurang tercermin dalam respon yang sedikit untuk

stimulasi gonadotropin mungkin memiliki FSH normal dan kadar estradiol pada siklus

hari ke 3, tetapi menunjukkan mengurangi konsentrasi inhibin B di serum. Selain itu,

kadar FSH mencerminkan terutama kuantitas telur yang dapat diharapkan dalam siklus

dirangsang; ini tidak secara langsung terkait dengan kualitas telur, yang terutama

dipengaruhi dengan penuaan, meskipun kuantitas telur dan kualitas telur yang sering

dikaitkan di wanita tua.

Uji tantangan klomifen sitrat adalah penilaian provokatif cadangan ovarium di mana hari

siklus 3 FSH tingkat ditentukan, diikuti dengan pemberian clomiphene sitrat (100 mg /

hari) pada hari-hari 5 sampai 9. Sebuah FSH kedua Penentuan diperoleh pada hari

siklus 10. Tes menunjukkan mengurangi cadangan ovarium jika salah FSH awal atau

akhir nilai-nilai yang ditinggikan. Ini adalah tes yang relatif rumit, dan yang nilai prediktif

relatif terhadap FSH basal dan estradiol Layar belum ditetapkan. Lain tes ovarium

cadangan, seperti tes tantangan agonis GnRH, tidak belum direkomendasikan untuk

penggunaan rutin karena mereka prognostic nilai belum ditentukan.

Anti-mullerian hormon merupakan penanda berharga bagi penuaan ovarium. Zat ini

diproduksi oleh sel granulose follicle kecil dan tidak menunjukkan fluktuasi besar

selama siklus. Tingkat penurunan MIS dengan penuaan dan sangat berkorelasi dengan

jumlah follicle antral diamati dengan ultrasonografi. Tingkat MIS secara konsisten

meningkat dalam PCOS, bahkan pada remaja. Dari semua potensi biomarker cadangan

ovarium, MIS adalah awal untuk mengubah dengan usia. Selain itu, karena produksi

MIS tampaknya harus independen dari sekresi gonadotropin, tingkat yang menunjukkan

intercycle rendah dan variabilitas intracycle, dengan demikian, MIS tingkat bisa

informatif ketika sampel secara acak kali selama siklus. Ingnya, standar tes untuk MIS

dengan nilai-nilai normatif didirikan belum tersedia untuk dokter. Akhirnya, ada

perdebatan mengenai apakah ada dari tes saat ini cadangan ovarium berguna sebagai

rutinitas skrining tools.

KEGIATAN ENDOKRIN PADA OVARIUM PASCA MENOPAUSE

Meskipun tanpa follicle, menopause ovarium tidak benar-benar mematikan endokrin

organ dalam yang memiliki variabel kapasitas untuk memproduksi androgens.

postmenopause ovarium diyakini menjadi sumber testosteron, meskipun mungkin ada

variasi antara individu terhadap androgen produksi (Gambar 8-21). Ini mungkin

merupakan cerminan dari nomor variabel atau aktivitas sel hilus. Tingkat testosteron

yang beredar pada wanita pascamenopause hanya sedikit lebih rendah dari itu diamati

pada wanita premenopause. Serum testosterone menurun sekitar 50% setelah

ooforektomi, dan ada yang signifikan tingkat testosteron pada ovarium yang vena

dibandingkan dengan darah perifer di pascamenopause women.

ovarium pascamenopause mungkin memberikan kontrinduksi tidak lebih dari 20% dari

produksi harian androstenedion, dengan adrenal menjadi sumber dominan. Proposal ini

didukung oleh pengamatan berikut: (1) Serum androstenedion minimal berkurang

setelah ooforektomi, (2) androstenedion darah memiliki diurnal ritme (menunjukkan

kontrinduksi yang substansial adrenal); (3) androstenedion serum nyata berkurang

setelah pengobatan dengan deksametason, (4) tingkat androstenedion meningkat

setelah pemberian sistemik adrenokortikotropik Hormon (ACTH), tetapi bukan dari hCG,

dan (5) perbedaan antara kadar androstenedion di pembuluh darah ovarium wanita

menopause dan kadar dalam darah perifer adalah suatu besarnya lebih rendah

daripada yang ditemukan pada wanita premenopause.

Beberapa penulis telah menyimpulkan bahwa menopause ovarium bukan letak utama

dari biosintesis androgen. Cauley dan coworkers diperiksa kadar hormon dalam

pascamenopause wanita dengan dan tanpa ovarium dan mengamati tidak ada

signifikan secara statistik perbedaan tingkat sirkulasi testosteron dan androstenedion

antara kedua kelompok. Couzinet dan colleagues melaporkan bahwa plasma androgen

tingkat yang sangat rendah pada semua wanita postmenopause dengan insufisiensi

adrenal dan adalah serupa antara oophorectomized dan nonoophorectomized

pascamenopause wanita dengan fungsi adrenal normal. Ini peneliti juga menunjukkan

deksametason yang secara dramatis ditekan plasma produksi androgen, sedangkan

pengobatan hCG memiliki tidak berpengaruh pada tingkat sex plasma steroid, temuan

yang konsisten dengan sumber adrenal androgen.

Estrogen pada wanita menopause muncul hampir secara eksklusif dari aromatisasi

androstenedion extraglandular. Ooforektomi tidak menghasilkan substansial

pengurangan ekskresi estrogen kemih oleh pascamenopause perempuan. Namun,

adrenalektomi setelah ooforektomi hampir menghilangkan estrogen terukur dari urin.

Longcope dan colleagues menemukan estradiol signifikan konsentrasi gradien seluruh

ovarium pascamenopause dalam waktu kurang dari 20% dari wanita yang mereka

pelajari. Dari in vitro penelitian, peneliti menyimpulkan bahwa menopause stroma

ovarium tidak dapat aromatize androgens.

Inkubasi irisan stroma ovarium pascamenopause dengan pregnenolon menghasilkan

progesteron, dehydroepiandrosterone, dan testosteron. Inkubasi strip ovarium hilus

jaringan dari wanita postmenopause menunjukkan pola steroidogenik mirip dengan

yang pascamenopause ovarium stroma. Namun, jumlah keseluruhan steroid yang

diproduksi secara substansial lebih besar dibandingkan dengan stroma. Temuan ini

menyiratkan bahwa sel-sel hilus memiliki lebih penting daripada sel-sel stroma di

steroidogenik keseluruhan potensi ovarium pascamenopause. Konsisten dengan

pandangan ini, imunohistokimia studi yang paling ovarium pascamenopause

menunjukkan bahwa sel-sel stroma jarang positif untuk ekspresi P450scc, 3β-

hidroksisteroid dehidrogenase, dan P450c17, tiga enzim steroidogenik diperlukan untuk

biosintesis androgen. Ekspresi dari steroidogenik enzim yang terlibat dalam biosintesis

androgen yang terbesar pada wanita dengan kanker endometrium atau endometrium

hyperplasia.

Gambar 8.21 Sumber androgen pada wanita pre dan post menopausal

Ada beberapa bukti bahwa androgen ovarium produksi pada wanita pascamenopause

adalah gonadotropin- tergantung. Pemberian hCG pascamenopause wanita

menghasilkan peningkatan kecil dalam tingkat sirkulasi dari testosterone. Injeksi harian

dari hiperplasia penyebab hCG dari sel-sel hilus ovarium dan bukti histokimia

menunjukkan steroidogenesis. Pemberian hCG aktif, tetapi tidak ACTH, mengakibatkan

peningkatan produksi androgen, tetapi tidak estrogen, oleh pengobatan ovaries. Wanita

postmenopause dengan agonis long-acting GnRH menyebabkan penurunan dalam

tingkat sirkulasi testosteron, serta penurunan 22% dalam tingkat estradiol. Penurunan

dalam tingkat estradiol serum diduga menjadi konsekuensinya dari penurunan kadar

testosteron serum. Diambil bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan bahwa

ovarium androgen biosintesis setidaknya sebagian gonadotropin-dependent.

Seperti yang disarankan dari ringkasan dari studi ini, letak utama dari steroidogenesis

mungkin sel-sel hilus. Mengikat letak untuk kedua LH dan FSH diidentifikasi di kortikal

stroma dan di hilus cells. Penambahan hCG ke sel hilus Hasil dalam pembentukan

cAMP meningkat dan biosintesis steroid, Menunjukkan diawetkan tanggap terhadap

gonadotropin. Hiperplasia stroma dapat terjadi pada pascamenopause ovarium, dengan

pembesaran ovarium dengan hiperplastik stroma nodul terdiri dari lipid kaya, sel-sel

yang menyerupai luteinized theca interna. Ovarium dengan hiperplasia stroma

menghasilkan sejumlah besar androstenedion, sehingga di hirsutisme dan virilization.

Sel hilus dapat menimbulkan fungsional neoplasma (yaitu, tumor sel hilus), ini Tumor

biasanya menghasilkan jumlah kelebihan androgen, menyebabkan virilisasi, tapi tanda-

tanda dan gejala dari estrogen berlebih juga bisa terlihat ketika ada yang signifikan

perifer aromatisasi.