Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… •...
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Traitements médicamenteux du [email protected]
Réanimation médicaleUnité de Recherche en Maladies Infectieuses Transmissibles et Emergentes
CNRS-UMR 6236, Université de la Méditerranée
Conflits d’intérêts : GSK:- ampoules de placebo et de cisatracurium- rallonge n°1: 15 000 euros- rallonge n°2: 3000 euros
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Effets délétères ventilationmécanique
Dreyfuss et Saumon AJRCCM 98
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SDRA, VM et pronostic
SDRA
décès
MOF
VM
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Evolution mortalitéPhua et al. AJRCCM 2009
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SDRA = NIH ?
NIH NEJM 2000
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Ce dont on ne parlera pas cesoir…
• Optimisation ventilateur• Médicaments
– NO– Surfactant– VLP– Eau et sel– Almitrine– Protéine C activée
• Autres adjuvants– VD - DV– Nutrition– Kiné– Gestion des infections
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Deux traitements adjuvants
• Chronologie opposée• Effet secondaire synergique
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“Occasionally patients require paralytic drugs to controlventilator dysynchrony and reduce oxygen demand. Becauseof the short and long term paralytic risks associated withsuch treatment, usage of these agents should be limited tothe briefest period possible.”
• Limitation des pressions (35, 32, 30 cmH2O Pplat)
• PEEP > LIP (10-15 cmH2O)
• Hypercapnie permissive
American-european consensus conference on ARDS, Part 2
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Utilisation des curares
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
corticoïdes placebo distension
minimale
recrutement
optimisé
LOV CTRL NMBA placebo
LaSRSExPress
LOV ACURASYS
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Effets physiologiquespatients hypoxémiques
• 9 patients (5 SDRA)
• Pas de modification PaO2 après 10 min
Bishop Anesthesiology 84
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Effets physiologiquespatients hypoxémiques
115
120
125
130
135
140
145
avant titration 2h
PaO2/FiO2
**
Lagneau et al. ICM 2002
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Michael et coll. AJRCCM 98
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100
125
150
175
200
225
control group
NMBA group
*
*
24h 48h 72h 96h 120hbaseline
**
*
p = 0.02p = 0.023
p = 0.014
PaO2/FiO2
p < 0.001
Curares et oxygénation
Gainnier et al. Crit Care Med 2004
cisatracurium
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Et maintenant ?
• Morbidité et mortalité• Curares vs. placebo• Multicentrique, randomisée…• PHRC régional 2004
ACURASYS
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Méthodes
• Principe: Vt 6-8 ml/kg, Pplat ≤ 32 cmH2O
• Inclusion: PaO2 / FiO2 < 150 avec une PEEP ≥ 5évoluant depuis moins de 48 h
• Randomisation: stratification– Centre– Age– Durée de ventilation avant inclusion
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1326 Patients were assessed for eligibility
986 Were excluded121 (12.3%) Could not contact next of kin118 (12.0%) Did not get commitment from
physician for aggressive care97 (9.8%) Had received bone marrow transplant
or chemotherapy-induced neutropenia97 (9.8%) Organizational failure85 (8.6%) Had chronic respiratory disease82 (8.3%) Had chronic liver disease57 (5.8%) Were enrolled in another trial within 30 days54 (5.5%) Next of kin declined to give consent50 (5.1%) Had a terminal illness48 (4.9%) Exceeded time window42 (4.3%) Received open-label NMBA18 (1.8%) Had a pneumothorax prior inclusion15 (1.5%) Had intracranial hypertension9 (0.9%) Were pregnant9 (0.9%) < 18 years83 (8.4%) Had other reasons
340 Underwent randomization
178 were assigned to receive cisatracurium1 Did not undergo infusion (withdrew consent)
162 were assigned to receive placebo
162 Were assessed177 Were assessed
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Inclusion
NMBA Placebop
N=177 N=162
Age 58±16 58±15 NSPEEP applied 9.2±3.2 9.2±3.5 NSVt 6.55±1.12 6.48±0.92 NSPlateau pressure 25.0±5.1 24.4±4.7 NSPaO2/FiO2 106±36 115±41 0.029IGS2 50±16 47±14 NSDirect lung injury 142 (80%) 123 (76%) NSDélai IOT-inclusion < 48h 152 (86%) 140 (86%) NSDélai SDRA-inclusion, h 22±23 19±16 NS
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Inclusion
NMBA Placebop
N=177 N=162
Age 58±16 58±15 NSPEEP applied 9.2±3.2 9.2±3.5 NSVt 6.55±1.12 6.48±0.92 NSPlateau pressure 25.0±5.1 24.4±4.7 NSPaO2/FiO2 106±36 115±41 0.029IGS2 50±16 47±14 NSDirect lung injury 142 (80%) 123 (76%) NSDélai IOT-inclusion < 48h 152 (86%) 140 (86%) NSDélai SDRA-inclusion, h 22±23 19±16 NS
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%
d 28 ICU d 900
10
20
30
40
NMBA
placebo
0.05
0.080.06
23.7
31.629.3
33.3
40.738.9
Mortalité
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Mortalité à J90 et PaO2/FiO2
mo
rtality
, %
< 120 >= 1200
10
20
30
40
50 NMBA
placebo
PaO2/FiO2
0.04
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Relation Pplat à J1 – mortalité dans l’étude ARMABrower et al. AJRCCM 2002
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mo
rtality
, %
< median >= median0
10
20
30
40
50
60NMBA
placebo
plateau pressure
0.06 by Mantel-Haenszel
RR 0.76 (0.57-1.00)
< 24 ≥ 24
Mortalité à J90 et pression deplateau à l’inclusion
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Courbe de survie
NMBAplacebo
Ajustement sur- PaO2/FiO2- Pression de plateau- IGS2 sans PaO2/FiO2
- NMBA 0.68 (0.48-0.98), p = 0.04
- PaO2/FiO2 NS
- Pression de plateau p = 0.04
- IGS2 sans PaO2/FiO2 p = 0.004
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PaO2/FiO2
inclusion T/P
PEEP inclusion
T/P
Mortalité
T/P
ARMA 2000 138±64 / 134±58 ?/? 31 / 39.8
ALVEOLI 2004 165±77 / 151±67 ?/? 27.5 / 24.9
ExPress 2008 143±57 / 144±58 7.9±3.3/8.2±3.7 35.4 / 39
LOV 2008 145±48 / 145±49 11.5±3.5/11.2±3.3 30.5 / 35
ACURASYS 2009 106±36 / 115±41 9.2±3.2/9.2±3.5 31.6 / 40.7
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Ventilator-free days and alive
NMBA Placebo p
VFD 28 10.6 ± 9.7 8.5 ± 9.4 0.04
VFD 60 32.1 ± 23.0 26.7 ± 23.7 0.03
VFD 90 53.1 ± 35.8 44.6 ± 37.5 0.03
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Jours sans défaillance d’organe
NMBA Placebo p
rein+coag+foie+hémodyn 15.8 ± 9.9 12.2 ± 11.1 0.002hémodynamique 18.3 ± 9.4 16.6 ± 10.4 0.12
coagulation 22.6 ± 8.9 20.5 ± 9.9 0.05
foie 21.3 ± 9.6 19.1 ± 10.6 0.05
rein 20.5 ± 10.1 18.1 ± 11.6 0.05
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Pneumothorax
0
2
4
6
8
10
12
14
NMBA placebo
p = 0.03
%
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Pourquoi ?
• Homogénéisation ventilation régionale ?
• Effet propre de la molécule ?
• Effet « protecteur » ?
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Control Group (n=18)
Inclusion 48 h
IL 1
!,
pg/m
l
10-1
100
101
102
103
104
105
106
107 NMBA Group (n=18)
Inclusion 48 h
IL 1
!, p
g/m
l
10-1
100
101
102
103
104
105
106
107
*
Control Group (n=18)
Inclusion 48 h
IL 6
, pg
/ml
101
102
103
104
105
106
NMBA Group (n=18)
Inclusion 48 h
IL 6
, pg
/ml
101
102
103
104
105
106
*
Control Group (n=18)
Inclusion 48 h
IL 8
, pg/m
l
101
102
103
104
105
106
107
NMBA Group (n=18)
Inclusion 48 hIL
8, p
g/m
l101
102
103
104
105
106
107
*
LBA
IL1β
IL6
IL8Forel et al. CCM 2006
control group NMBA group
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Control Group (n=18)
Inclusion 48 h
IL 1
!, p
g/m
l
10-1
100
101
NMBA Group (n=18)
Inclusion 48 h
IL 1
!, p
g/m
l
10-1
100
101
Control Group (n=18)
Inclusion 48 h
IL 6
, pg/m
l
101
102
103
104
NMBA Group (n=18)
Inclusion 48 h
IL 6
, pg/m
l
101
102
103
104
Control Group (n=18)
Inclusion 48 h
IL 8
, pg/m
l
101
102
103
104
NMBA Group (n=18)
Inclusion 48 hIL
8, p
g/m
l
101
102
103
104
*
*
sérum
IL1β
IL6
IL8
Forel et al. CCM 2006
control group NMBA group
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Faiblesse musculaire• Curarisations > 48 h
• FDR indépendants de parésie chez les maladesventilés– Femmes 4.66– Durée dysfonction de plus d’un organe 1.28– DVM 1.1– Corticoïdes 14.9
Hansen-Flaschen et al. ARRD 93
De Jonghe et al. JAMA 2002
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Curares + corticoïdes
• Atrophie musculaire (rat)– dénervation chirurgicale + corticoïdes > corticoïdes ou
dénervation chirurgicale
• " several critically ill patients have developed myonecrosisafter administration of very high doses of NMBAs alone"(61).
Rouleau et al. Muscle Nerve 87
Prolonged paralysis due to nondepolarizing neuromuscular blocking agents
Muscle Nerve. 1994 Jun;17(6):647-54.Barohn RJ, Jackson CE, Rogers SJ, Ridings LW, McVey AL.
Hund CCM 99
and corticosteroids.
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Evolution des lésions
oedème
prolifération
organisation fibreuse
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Régression de la fibrose
• Quelques cas cliniques documentés par histologie
• EFR
• amélioration jusqu ’à 6 mois après sevrage VM
Suchyta et al. Chest 91
Hassenstein et al. Anasth. Intensiv. Notfallmed. 80
Suchyta et al. Chest 91
Peters et al. ARRD 89
Alberts et al. Chest 83
McHugh et al. AJRCCM 94
McHugh et al. AJRCCM 94
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LBA et diagnostic de fibrose
• Marqueurs: PIIINP– 3-7 j après début du SDRA
– 1er j de VMClark et al. Ann Intern Med 95
Pugin et al. Crit Care Med 99
Pas de biomarqueur fiable et validé !
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Corticoïdes et SDRA
auteur étude n doses durée délai histo infections mortalité
Ashbaugh AS 85 ouverte 10 8 - 10 >7J 8J oui 20% 20%
Bernard NEJM 87 double 50 120 1J 12 h non 16% 60%
Bone Chest 87 double 152 120 1J avant non ? 61%
Hooper Chest 90 ouverte 10 > 4 > 3 s 11J non 20% 20%
Meduri Chest 91 ouverte 8 2 - 3 6 s 15J oui 50% 25%
Meduri Chest 94 ouverte 25 2 - 3 6 s ? 9/25 44% 24%
Meduri Chest 95 ouverte 9 2 - 3 6 s 9J non ? 44%
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Corticoïdes et SDRA
• Multicentrique en double-aveugle
• 24 patients
• Solumédrol: 2 mg/kg/j dès J7
• Mortalité hospitalière– 62% vs 12% (p = 0,03)
Meduri et al. JAMA 98
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NIH ARDSnet 20061997 - 2003
• P/F < 200• J7-J28• MePrednisolone
– 2 mg/kg/J/14J– 1 mg/kg/J/7J– /4J
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NIH ARDSnet 2006
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0
5
10
15
20
25
30
35
corticoïdes placebo
Recueil rétro (46%) Recueil prospectif (54%)
NIH ARDSnet 2006
Neuromyopathies
NS
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0
5
10
15
20
25
30
35
Placebo Corticoïdes
Infections VAP suspectées ou probables chocs septiques
* *
NIH ARDSnet 2006
%
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Corticoïdes précoces, à faible doseet en IV continue
• 1997 – 2002• Multicentrique, double-aveugle, 2:1• Inclusion: persistance SDRA après 72h• MePrednisolone
– 1mg/kg– puis IV continu
• 1 mg/kg de J1 à J14• 0,5 mg/kg de J15 à J21• 0,25 mg/kg de J22 à J25• 0,125 mg/kg de J26 à J28
• En l’absence de baisse du LIS vers J7-9, MePred 2mg/kg en ouvert
Meduri et al. Chest 2007
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Meduri et al. Chest 2007
![Page 49: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/49.jpg)
0
10
20
30
40
CTC Placebo
infection VAP corticoïdes
*0,06
Meduri et al. Chest 2007
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![Page 51: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/51.jpg)
Tang et al. Crit Care Med 2009
![Page 52: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/52.jpg)
Tang et al. Crit Care Med 2009
![Page 53: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/53.jpg)
Analyse par sous-groupes
Tang et al. Crit Care Med 2009
![Page 54: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/54.jpg)
![Page 55: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/55.jpg)
![Page 56: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/56.jpg)
HSV et PAV ?
p = 0.003p = 0.45
mortalité
Bruynseels et al. The Lancet 2003
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Morbidité – Mortalité et réanimation
0
10
20
30
40
50
Bactériémies % DVM DH réa Mortalité réa
CMV+ CMV-
* ** *
Jaber et al. Chest 2005
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Performance diagnostique
0
20
40
60
80
100
BAL Blood Urine
sensitivity specificity
Papazian et al. Anesthesiology 1998
Diagnostic difficile !
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Unexpectedmicro-organisms
BAL⊕4-fold increase in antibody titer
stable increased antibody titer
VAP episodes, n=120
Berger et al. Emerg Infect Dis 2006
![Page 60: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/60.jpg)
x 40HES
![Page 61: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/61.jpg)
CMV et fibrose
• Souris
• Péritonite
• Evaluation à 3 semaines– CMV –
– Réactivation CMV
– Réactivation CMV +Gancyclovir
Cook et al. Crit Care Med 2006
![Page 62: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/62.jpg)
Ventilator management• Sedation, muscle
paralysis
• Tidal volume: 6-8 ml/kg
• FiO2 = 1
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![Page 64: Traitements médicamenteux du SDRA - jarp.fr · Ce dont on ne parlera pas ce soir… • Optimisation ventilateur • Médicaments – NO – Surfactant – VLP – Eau et sel –](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022013016/5b9b3b5b09d3f20b318d00d3/html5/thumbnails/64.jpg)
ARDSn = 790
age, 57±17 yearsSAPS II on admission, 48±22ICU mortality, 54%
OLBn = 100
age, 58±16 yearsSAPS II on admission, 68±21
0
20
40
60
80
100
Medical Immunodep Direct
Yes No
Papazian et al. CCM 2007
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Résultats histologiques• Fibrose: 16• Fibrose + infection: 29• Infection: 28• DAD: 13• Divers: 14
– Connectivites, 2– Carcinome bronchioloalvéolaire, 1– Toxicité à l’amiodarone, 2– HR intra-alvéolaire, 1– Rejet de greffe, 1– Toxicité médicamenteuse, 2– Poumon rhumatoïde + infection à mycobactérie, 1– PAE, 1– Lymphangite carcinomateuse, 2– Microangéite, 1
Fibrose 45% !!!!
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New treatment after OLB results
21
7
16
2
32
0 5 10 15 20 25 30 35
corticosteroids
corticosteroids+anti-
infective
Anti-viral
Antibiotics
Anti-fungal
78 patients Papazian et al. CCM 2007
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Complications• Hemodynamic = 0
• Infection = 0
• Hemorrhage = 1 (250 ml)
• Mechanical = 10= 10
8 2
before after
50
75
100
125
150
175
200
225 PaO2/FiO2
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TA monday and friday
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≥ 103
TA monday and friday
< 103
antibiotics
BAL cytology, cultures (bacteria, virus, fungi), serologies, antigenemia
No antibiotics
clinical suspicion
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≥ 103
TA monday and friday
< 103
< 104
antibiotics
BAL cytology, cultures (bacteria, virus, fungi), serologies, antigenemia
No antibiotics
Stop antibiotics≥ 104
anti-infective agentssamenarrow spectrum
change
clinical suspicion
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≥ 103
TA monday and friday
< 103
< 104
antibiotics
BAL cytology, cultures (bacteria, virus, fungi), serologies, antigenemia
No antibiotics
Stop antibiotics≥ 104
anti-infective agentssamenarrow spectrum
change
clinical suspicion
anti-infective agents
narrow spectrum
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THM• Optimisation du réglage du respirateur
– réduire le volume courant (6-8 ml/kg…)– limiter les pressions (Pplat < 32 cmH2O)– utiliser une PEEP suffisamment élevée (≥ 10 cmH2O, max ?)– limiter les objectifs de PaO2 60-75 mmHg (donc utiliser le niveau le plus bas de FiO2)
• Curariser– Cisatracurium– Règle TPS
• T tôt (< 48h)• P peu (2 j)• S sévère (PAFI 150)
• Corticoïdes– Oui, mais…
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