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Traitements stimulant l'éveil

Unité des pathologies du sommeil de l’hôpital Pitié-Salpêtrière Centre de référence maladies rares : narcolepsie, hypersomnie et syndrome de Kleine-Levin (coordonnateur Yves Dauvilliers)

isabelle.arnulf@psl.aphp.fr

Enjeux des stimulants •  But : limiter les conséquences de

l'hypersomnolence – Accidentologie «Drive alert, arrive safe» : route,

travail – Qualité de vie – Troubles cognitifs : déficit attentionnel, trouble

exécutif, hyperactivité, fatigue, apathie

Populations concernées

–  Pathologies de l'éveil : narcolepsies, hypersomnies,… –  Pathologies du sommeil : apnées –  Somnolence transitoire induite : privations nécessaires

de sommeil (militaire), travail de nuit, jet lag –  Médicaments sédatifs : morphiniques, agonistes DA,..

=> Un risque : le mésusage

Traitements stimulants

•  Anti-adénosine (famille de la caféine) •  Adrafinil, modafinil •  Amphétamines et apparentés •  Anti-H3 •  GHB (narcolepsie)

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1) Anti-adénosine = caféine Caféine •  Café, thé, coca, Guronzan •  6 tasses de café fort : eq 5 mg de dextro-

amphétamine •  Pas d’AMM, pas de remboursement •  Effets secondaires :

– Anxiété, insomnie, tolérance – Céphalées au sevrage

•  2 facteurs pour l’effet : – Le fait d’en boire beaucoup – La génétique de chacun

On s’habitue au café ? Vigilance

Rogers, Neuropsychopharmacol 2010

On s’habitue au café ? Anxiété

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Anxiété au café et génétique

Rogers, Neuropsychopharmacol 2010

Insomnie chez les buveurs de café

Retey, Clin Pharmacol Therap 2007

Moins fréquente si on a un polymorphisme du récepteur A2A ADORA particulier

Consommation de café chez les patients avec apnées

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Mg par tasse Mg/l

Déca 2-75 7-536

Barre de chocolat 25

Coca Cola 19-55 (29 à 40, zéro+) 40-164

Thé, Nestea, Ice Tea* 19-150 (med : 27) 133-500

Café soluble 30-80 (med 74) 194-571

Red Bull 80 320

Café moulu 88-190 352-893

Gilbert, CMAJ 1976 Grand, JADA 1997 * Le moins dosé : thé vert

Teneur en caféine Au volant : café et sieste

Reyner, Psychophysiol 1997

2) Famille du Modafinil « Eugrégoriques »

•  Adrafinil (Olmifon) •  Modafinil (Modiodal, Provigil, Alertec, Vigia,

génériques) •  Armodafinil (Nuvigil)

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Modafinil (Modiodal®) •  Provient à 50% de la dégradation de l'adrafinil (Olmifon®) •  AMM 2010 : narcolepsie, hypersomnie idiopathique,

somnolence résiduelle SAS •  AMM 2011 : narcolepsie

•  Mécanisme mal connu : –  Potentialise les synapses alpha-1 post-synaptique –  Semble agir sur l'interaction dopamine-adrénaline

•  Inefficace chez la souris KO DAT (Wisor, J Neurosci 2001)

•  Pas besoin des projections Nad du locus vers le cerveau basal (Wisor, Neurosci 2005)

Modafinil (Modiodal®)

•  T max : 2-4 h ; Demi-vie : 13 h, Une à deux prises/j, 100 à 400 mg (rares 600 à 800 mg)

•  Peu d'effets secondaires : –  Rares : insomnie, augmentation anxiété, agressivité,

céphalées –  Très rares: dyskinésies buccofaciales

•  Excellente sécurité cardiovasculaire : meilleur rapport bénéfice/risque de tous les éveillants, mais coût élevé

Modafinil •  Inhibe cytochrome cyp2c19 : induction

enzymatique –  passer à une pilule normodosée (Stédiril) chez la femme, difficile en

association aux anticoagulants, antiépileptiques –  Majore les concentrations d'ISRS

•  Bénéfice chez 70-80% des patients narco/hypersomniaque

•  Effets éveillants réduits si prise concomitante d'alpha ou bétabloquant, ou si polymorphisme COMT (Dauvilliers, Pharmacogenomics 2002)

•  Rare perte d'efficacité brutale après 1 à 6 mois •  Aucun effet anti-cataplectique

-1° prescription : neurologue ou DIU de sommeil hospitalier - renouvellement dans l’année : médecin - une ordonnance : max 6 mois, délivrée tous les mois

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Essais ayant montré l'efficacité du modafinil dans la narcolepsie

Autres utilisations du modafinil

•  Syndrome d'apnées du sommeil •  Travail de nuit •  Fatigue de la sclérose en plaque •  Somnolence de la maladie de Parkinson •  Trouble hyperactif/déficit de l'attention •  Adjuvant dans la dépression

Autres utilisations du modafinil •  Syndrome d'apnées du sommeil

–  Apnées modérées, sans PPC –  Somnolence résiduelle sous PPC

•  Travail de nuit •  Fatigue de la sclérose en plaque •  Somnolence de la maladie de Parkinson •  Trouble hyperactif/déficit de l'attention •  Adjuvant dans la dépression

Kingshott, AJRCCM 2001

Modafinil chez les patients avec SAOS sous PPC

N=30, essai croisé, 400 mg

moins 12 min de PPC

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Pack, AJRCCM 2001 N=77, essai parallèle

Schwartz, Chest 2003

Baisse d’usage de la PPC 6.3 to 5.9 hr

Autres utilisations du modafinil •  Syndrome d'apnées du sommeil •  Travail de nuit

–  Travail ouvrier (Czeisler, NEJM 2005) –  Médecins de garde aux urgences (Gill, Acad Emerg Med 2006; Hart,

neuropsychopharmacol 2006) •  Fatigue de la sclérose en plaque •  Somnolence de la maladie de Parkinson •  Trouble hyperactif/déficit de l'attention •  Adjuvant dans la dépression (Nasr, J Affect Dis 2006) •  Sédation post-anesthésie •  Dépendance à la cocaïne et sevrage Czeisler, NEJM 2005

209 ouvriers de nuit mal adaptés à la nuit

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Médecins de garde aux urgences

Gill, Acad Emerg Med 2006 N=25

3) Méthylphénidate (Ritaline, Concerta, Quasym)

–  Bloque recapture des monoamines: Dopamine> Noradrénaline>Sérotonine

–  Ancien médicament (Ritaline® 5 et 10 mg) : bon recul, coût faible

–  Problème d’effet yoyo lié à la demi-vie de 4-6 h. –  Nouvelles formes LP : Concerta 18 et 36 mg, Ritaline LP

20 et 40 mg, Quasym –  Non amphétaminique –  Stupéfiant : Tableau B -28 j

Méthylphénidate

–  Doses 10 mg- 60 mg, 1 à 3 prises/j (forme immédiate), 1 à 2 prises si forme retard

–  Demi-vie 4-6 h (Ritaline), 8 -10 h formes retard (avantage si insomnie/modafinil)

–  T max : 2 h (5h si forme retard)

–  Effet éveillant important, probablement supérieur au modafinil, + concentré

–  Combinaison possible avec Modafinil, –  sans problème avec pilule

Méthylphénidate

–  Effets secondaires •  Sympathomimétiques :

– Fréquent : bouche sèche, sueurs, baisse d'appétit – Rares : tachycardie, augmentation pression

artérielle •  Potentiel addictif : très rare

–  Alerte 2007 : cas exceptionnels de mort subite cardiaque chez des enfants ou adolescents qui avaient des anomalies cardiaques non diagnostiquées avant

⇒ ECG obligatoire avant prescription (recommandation AHA 2008)

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Tableau B Méthylphénidate : AMM actuelle, prix des stimulants

•  Ritaline : narcolepsie (pas hypersomnie) : accord médecin conseil si hypersomnie, mais faible problème car coût très très bas

•  Ritaline LP et Concerta : pas d’AMM pour narcolepsie (accord médecin conseil si Ritaline efficace mais montagnes russes ou tachycardie)

•  Prix mensuels –  Ritaline 10 mg, 4 cp/j = 28 euros/mois ; –  Ritaline LP 40 mg/j = 44 euros/mois –  Concerta 36 mg/j = 60 euros/mois –  Modiodal 400 mg/j = 380 euros/mois –  Xyrem 4,5 g*2/j = 1082 euros/mois

Mazindole (Téronac®)

–  Ancien médicament –  Bloque recapture de la dopamine, de la noradrénaline, + effet

agoniste dopaminergique direct –  En ATU, dispensation par pharmacie hospitalière –  Doses 1mg- 4 mg, 1 à 2 prises/j –  Effet éveillant important + anticataplectique marqué –  Effets secondaires

•  baisse d'appétit, irritabilité •  Douleurs musculaires •  Sympathomimétiques : bouche sèche, dysurie, tachycardie,

augmentation pression artérielle, sueurs, HTAP rare •  Potentiel addictif : léger

Les règles de l’ ATU •  Le patient doit « résister » aux traitements préalables

disponibles en officine : –  Narcolepsie avec cataplexie : résistance à Modiodal, Ritaline et

Xyrem –  Narcolepsie sans cataplexie et hypersomnie idiopathique :

résistance à Modiodal et Ritaline •  Initiation : accord AFSAPS pour en général 3 mois •  Renouvellement : accord pour 6 mois, sous réserve de re-

soumettre le formulaire en indiquant le bénéfice et les effets 2ndaires

•  L’ATU transite par la pharmacie hospitalière de proximité, qui doit s’approvisionner (temps++)

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Amphétamines

•  France : dextro-amphétamine (Dexédrine®, Dexamine®) •  Ne pas prescrire la métamphétamine

•  En ATU, dispensation par pharmacie hospitalière –  Doses 5 mg- 35 mg, 1 à 2 prises/j –  Effet éveillant important + anticataplectique modéré –  ES :

•  baisse d'appétit •  Irritabilité •  Sympathomimétiques : bouche sèche, tachycardie (arythmie ?), augmentation

pression artérielle, sueurs •  Théoriquement : risque d'HTAP •  Complications psychiatriques fortes doses/sevrage •  Potentiel addictif possible •  Tolérance possible

•  Ne prescrire les amphétamines et pseudo-amphétamines que si on a l’habitude

•  Organiser le suivi (écho cardiaque etc.) •  Sinon référer les patients somnolents

malgré modafinil+ritaline sur les centres de compétence et de référence

Médicaments anti-H3

•  Bloqueurs (agonistes inverses) du récepteur présynaptique H3 (localisation quasi-uniquement cérébrale, un peu dans l'estomac) : augmentent l’histamine cérébrale

•  En développement (pas encore d’AMM)

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Système histaminergique cérébral

Lin Neurobiol Dis 2008

Effet du pitolisant dans la narcolepsie Phase II simple aveugle

4) GHB

GHB •  Gamma-hydroxybutyrate (sodium oxybate,

Gamma-OH, Alcover, Xyrem) •  Substance naturellement présente dans le

cerveau (Fishbein 1961) •  Utilisée d'abord comme anesthésique (Laborit

1964) •  Effet dans la narcolepsie identifié en 1970

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GHB •  1980-1990 : GHB et GBL (gamma butyrolactone,

son précurseur) : –  Usage pour le body building (augmente GH) –  Usage récréatif : "gib, ectasy liquide, eau salée, liquide X,

savon, nitro, gars de Georie" : euphorie, désinhibition, excitation sexuelle

–  Utilisation pour le viol, le vol –  Overdose : coma, arrêt respiratoire, crises, décès (pas

d'antidote) •  Vente libre arrêtée en 1990, classé stupéfiant en

2000

Mécanismes ? •  Effets généraux doses-dépendants (oral) :

–  10 mg/kg : amnésie antérograde –  20-30 mg/kg : sédation, sommeil –  50-60 mg : coma, arrêt cardio-respiratoire, mort

•  Effets locaux cérébraux –  Nanomole : active les récepteurs au GHB –  Micromole : modifie la libération de GABA et de GLU –  Millimole : active le récepteur GABA-B, et le GHB peut se

convertir en GABA –  Selon la dose : réduit ou active libération dopamine

Sodium oxybate (Xyrem®)

•  Doses : (4,5 gr) 6 gr à 9 gr la nuit, en deux fois

•  AMM : narcolepsie avec et sans cataplexie •  Dispensation hospitalière

Effets du Xyrem

•  Augmente le sommeil lent profond (c'est le seul)

•  Améliore la continuité du sommeil des narcoleptiques

•  Réduit la somnolence •  Réduit la cataplexie •  Les effets augmentent après plusieurs mois

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Mamelak, Sleep 2004

Effet sur la somnolence En association au Modafinil si insuffisant

Black and Houghton, Sleep 2006

Effet du Xyrem sur la cataplexie

Xyrem group, Sleep Med 2005

Effets secondaires du Xyrem

•  Incompatible avec l’alcool (amnésiant++) •  Assez nombreux ES

–  Fréquents : •  Nausées, vomissements : 12-27% •  Malaise, sensation d’ébriété : 12-23%

–  Rares mais gênants : énurésie, confusion nocturne, jambes sans repos et paresthésies

•  La meilleure indication dans notre expérience : dyssomnie du narcoleptique avec cataplexie

•  Prix élevé

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Remplacer l'hypocrétine ?

•  Hypocrétine : peptide ne passant pas la barrière hémato-encéphalique

•  Intraveineux : pas d'effet •  Pulvérisation nasale : pas d'effet •  Injection intrathécale (pompe dans la

grande citerne) : pas d'effet •  Injection dans le ventricule latéral

Perspectives

•  Traitements stimulants nombreux, à moduler selon réponse du patient (lui seul sait s’il est assez éveillé)

•  Ne pas oublier les traitements non médicamenteux – Horaires réguliers de sommeil – Siestes de 10-20 min dans la narcolepsie et

l’hypersomnie à TST court (pas si TST long) – Prise en charge sociale de la maladie (horaires

travail, aide etc.)