Toxicologia Para Medicina[1]
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Curso Interaes MedicamentosasCurso Interaes Medicamentosas
Comisso de Formatura EnfermagemComisso de Formatura Enfermagem UFCUFC 2008.22008.2
Toxicologia de FrmacosToxicologia de Frmacos
Mirna MarquesMirna MarquesJunhoJunho -- 20072007
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ToxicologiaToxicologia
Efeitos nocivos decorrentes dasEfeitos nocivos decorrentes das
interaes de substncias qumicasinteraes de substncias qumicas
com o organismocom o organismo
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Avalia leses causadas pelo toxicantesAvalia leses causadas pelo toxicantes
Investiga mecanismos envolvidosInvestiga mecanismos envolvidos Identificar e quantificar substnciasIdentificar e quantificar substnciastxicastxicas
Medidas de prevenoMedidas de preveno
Teraputica pacientes intoxicadosTeraputica pacientes intoxicados
ToxicologiaToxicologia
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ToxicidadeToxicidade
No existem substncias atxicasNo existem substncias atxicas Substncia qumica seguraSubstncia qumica segura
Substncia qumica que no possa serSubstncia qumica que no possa serusadausada
ToxicologiaToxicologia
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ToxicologiaToxicologia
Intoxicao por medicamentosIntoxicao por medicamentos
11oo lugarlugar notificaes de agravo notificaes de agravo
sadesade
33aa causa de bito (Brasil)causa de bito (Brasil)
30% internaes hospitalares30% internaes hospitalares
Crianas e idososCrianas e idosos
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ToxicologiaToxicologia
Intoxicao por medicamentosIntoxicao por medicamentos
IatrognicaIatrognica
AcidentalAcidental
PoliterapiaPoliterapia
Reao adversa a medicamentoReao adversa a medicamento
SuicidaSuicida
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Agente Txico,Agente Txico, ToxicanteToxicante,, XenobiticoXenobitico
Causar dano a um sistema biolgicoCausar dano a um sistema biolgico Alterando sua funoAlterando sua funo
MorteMorte
ToxicologiaToxicologia
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Determinao daDeterminao daToxicidadeToxicidade
ToxicologiaToxicologia
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Conceitos ImportantesConceitos Importantes
DL 50DL 50
Mede mortalidadeMede mortalidade
Toxicidade subletal e a longo prazoToxicidade subletal e a longo prazo
Variao entre espciesVariao entre espcies
No mede reaes idiossincrsicasNo mede reaes idiossincrsicas
ToxicologiaToxicologia
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Conceitos ImportantesConceitos Importantes DE 50DE 50
ndice Teraputicondice Teraputico -- Margem deMargem deSegurana = DL 50 / DE 50Segurana = DL 50 / DE 50
IT Benzodiazepnicos > ITIT Benzodiazepnicos > ITBarbitricosBarbitricos
IT TalidomidaIT Talidomida
ToxicologiaToxicologia
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ToxicologiaToxicologia Conceitos ImportantesConceitos Importantes
MutagneseMutagnese
Agentes QumicosAgentes Qumicos -- Modificao doModificao doDNADNA
MutaoMutao CarcinogneseCarcinognese Seqncia de DNA codifica protenaSeqncia de DNA codifica protena
(crescimento)(crescimento)
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ToxicologiaToxicologia Carcingenos
Substncias radioativas, poluentes
ambientais, cigarro, drogas
Drogas: reposio hormonal (CA
mama), ciclofosfamida (CA bexiga),
imunossupressores (linfomas)
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ToxicologiaToxicologia
Teratognese
Malformaes desenvolvimento fetal 1920 - Radiao X
1940 Rubola 1960 - Talidomida
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Teratognese
70% - fator causal desconhecido
1% - substncias qumicas
Efeitos sociais e econmicos
ToxicologiaToxicologia
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Determinao da ToxicidadeDeterminao da Toxicidade
Testes in vitroTestes in vitro
Testes em animais paraTestes em animais paracarcinogenicidadecarcinogenicidade
Testes de toxicidadeTestes de toxicidadesobre sistema reprodutorsobre sistema reprodutor
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TalidomidaTalidomida
Sedativo, hipntico e antiSedativo, hipntico e anti--emticoemtico
FocomeliaFocomelia
Novas indicaes: hansenaseNovas indicaes: hansenase
ToxicologiaToxicologia
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Vtimas da Talidomida
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ToxicologiaToxicologia Desastre da talidomidaDesastre da talidomida
Protestos pblicos no mundo inteiroProtestos pblicos no mundo inteiro
Estabelecimento de jurisdies paraEstabelecimento de jurisdies para
regulamentar novas drogas eregulamentar novas drogas e
desenvolvimento de condutas maisdesenvolvimento de condutas mais
rigorosas nos testes prrigorosas nos testes pr--clnicosclnicos
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Evitar no incio da gravidezEvitar no incio da gravidez
Alto risco de anormalidades estruturais ou abortoAlto risco de anormalidades estruturais ou aborto
Evitar no incio da gravidezEvitar no incio da gravidez
Alto risco de anormalidades estruturais ou abortoAlto risco de anormalidades estruturais ou aborto
Droga Efeito
Antineoplsicos Mltiplos defeitos congnitos (MDC)
Anlogos da vitamina A Defeitos congnitos
Andrognios Virilizao e MDC
Altas doses de
corticides
Fenda palatina
Dietilestilbestrol Adenocarcinoma vaginal das filhas
Tetraciclinas Hipoplasia e pigmentao ssea edentria
Varfarina Mltiplos defeitos congnitos
Carbimazol Aplasia cutnea
Ciproterona Feminilizao do feto masculino
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Frmacos a serem evitados no final da gravidezFrmacos a serem evitados no final da gravidez
Droga EfeitoAINEs Fechamento do canal arterial;
trabalho de parto tardio e prolongado
Antitireoideanos Bcio e hipotireoidismo
Narcticos Depresso respiratria e Sndromede abstinncia se a me for
dependente
Sulfonilurias Hipoglicemia
Reserpina BradicardiaMisoprostol Induo do trabalho de parto
Anticoagulantes orais Hemorragia fetal; microcefalia
Inibidores da ECA Compromentimento da PA e funo
renal
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ToxicologiaToxicologia Toxicidade - Fatores
Freqncia de exposio
Durao de exposio
Intensidade da exposio
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ToxicologiaToxicologia
ToxicidadeToxicidade Freqncia e duraoFreqncia e durao
AgudaAguda: exposio rpida ou prolongada: exposio rpida ou prolongada
SubcrnicaSubcrnica
CrnicaCrnica: contato repetido e longos: contato repetido e longos
perodosperodos
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ToxicologiaToxicologia
ToxicidadeToxicidade -- IntensidadeIntensidade
LeveLeve
Incmodo, sem afetar atividadeIncmodo, sem afetar atividade
normaisnormais
Sem suspenso do medicamento ou ttoSem suspenso do medicamento ou tto
especficoespecfico
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ToxicologiaToxicologia
ToxicidadeToxicidade -- IntensidadeIntensidade
ModeradaModerada
Desconforto afeta atividades de rotinaDesconforto afeta atividades de rotina
Sem risco para sadeSem risco para sade
Modifica teraputica, tto especficoModifica teraputica, tto especfico
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ToxicidadeToxicidade -- IntensidadeIntensidade
GraveGrave
Incapacidade persistente de desempenharIncapacidade persistente de desempenhar
atividades de rotina (m formao congnita)atividades de rotina (m formao congnita)
Suspenso do medicamento, tto especfico,Suspenso do medicamento, tto especfico,
hospitalizao ou prolonga hospitalizaohospitalizao ou prolonga hospitalizaoprviaprvia
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IntoxicaoIntoxicao
Processo patolgicoProcesso patolgico Substncias qumicasSubstncias qumicas
Alteraes bioqumicas no organismoAlteraes bioqumicas no organismo
Sinais / SintomasSinais / Sintomas
Exames LaboratoriaisExames Laboratoriais
ToxicologiaToxicologia
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ToxicologiaToxicologia
IntoxicaoIntoxicao FatoresFatores
Meio ambienteMeio ambiente
FrmacoFrmaco
IndivduoIndivduo
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IntoxicaoIntoxicao
Fatores dependentes do meioFatores dependentes do meio
ambienteambiente
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ToxicologiaToxicologia
Fatores dependentes do meio ambienteFatores dependentes do meio ambiente
Luz: Fototoxicidade ou fotoalergiaLuz: Fototoxicidade ou fotoalergia
Urticria, eritema, ppulas, lesesUrticria, eritema, ppulas, leses
eczematosaseczematosas
BetaBeta--lactmicos, sulfonamidas,lactmicos, sulfonamidas,tetraciclinas, amiodarona, DAINES,tetraciclinas, amiodarona, DAINES,
anticonvulsivantesanticonvulsivantes
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Fototoxicidade ou FotoalergiaFototoxicidade ou Fotoalergia
URTICRIAURTICRIAERITEMAERITEMA
VASCULITEVASCULITE
ERITEMA BOLHOSOERITEMA BOLHOSO
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Fatores dependentes do meio ambienteFatores dependentes do meio ambiente
Temperatura, presso atmosfrica,Temperatura, presso atmosfrica,
altitudealtitude
Alteraes fisiolgicas: oxigenao tecidualAlteraes fisiolgicas: oxigenao tecidual
ToxicologiaToxicologia
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ToxicologiaToxicologia
Fatores dependentes do meio ambienteFatores dependentes do meio ambiente
Toxinas ambientais (poluentes, pesticidas)Toxinas ambientais (poluentes, pesticidas) Indutores enzimticos (P450)Indutores enzimticos (P450)
Rpida biotransformaoRpida biotransformao Ineficcia teraputica ou toxicidadeIneficcia teraputica ou toxicidade
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IntoxicaoIntoxicao
Fatores dependentes doFatores dependentes do
frmacofrmaco
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ToxicologiaToxicologia
Principais grupos de drogasPrincipais grupos de drogas
11oo lugar:lugar: analgscicos/antitrmicosanalgscicos/antitrmicos
/antiinflamatrios/antiinflamatrios
22oo lugar:lugar: antidepressivos,antidepressivos,
anticonvulsivantesanticonvulsivantes
33oo lugar:lugar: cardiovasculares (digitlicos)cardiovasculares (digitlicos)
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Principais grupos de drogasPrincipais grupos de drogas
Dipirona:Dipirona: agranulocitose, nefrite intersticial,agranulocitose, nefrite intersticial,
hepatite, vasculite, reaes cutneashepatite, vasculite, reaes cutneas
AAS:AAS: salicilismo, sangue oculto fezes,salicilismo, sangue oculto fezes,
sndrome de Reyesndrome de Reye Paracetamol:Paracetamol: hepatotoxicidade,hepatotoxicidade,
nefrotoxicidadenefrotoxicidade
ToxicologiaToxicologia
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Fatores dependentes do frmacoFatores dependentes do frmaco Dose padronizadaDose padronizada
Resposta quanti e quali diferentesResposta quanti e quali diferentes1. Forma farmacutica1. Forma farmacutica
2. Propriedades fsico2. Propriedades fsico--qumicasqumicas
3. Estabilidade3. Estabilidade
4. Desenvolvimento de tolerncia4. Desenvolvimento de tolerncia
ToxicologiaToxicologia
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ToxicologiaToxicologia Fatores dependentes do frmacoFatores dependentes do frmaco
Forma farmacuticaForma farmacutica
D
iferenas na biodisponibilidadeD
iferenas na biodisponibilidade Grau de desintegrao, dissoluo,Grau de desintegrao, dissoluo,
liberao PAliberao PA
Veculos (oleosos, alcolicos), agentesVeculos (oleosos, alcolicos), agentes
agregantes, desagregantesagregantes, desagregantes
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Fatores dependentes do frmacoFatores dependentes do frmaco 1937 (EUA): 107 mortes devidas ao1937 (EUA): 107 mortes devidas ao
excipiente dietilenoglicol utilizado no xaropeexcipiente dietilenoglicol utilizado no xarope
de sulfanilamidade sulfanilamida
1954: morte de 100 pessoas devido1954: morte de 100 pessoas devido
ingesto de medicamento para trataringesto de medicamento para tratar
furunculose que continha em sua composiofurunculose que continha em sua composio
estanhoestanho
ToxicologiaToxicologia
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Fatores dependentes do frmacoFatores dependentes do frmaco
Propriedades fsicoPropriedades fsico--qumicasqumicas
Sabor, pureza dos componentes,Sabor, pureza dos componentes,
lipossolubilidade, grau de ionizaolipossolubilidade, grau de ionizao
Interao com receptores (seletividade)Interao com receptores (seletividade)
ToxicologiaToxicologia
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ToxicologiaToxicologia
Fatores dependentes do frmacoFatores dependentes do frmaco
EstabilidadeEstabilidade
Fatores intrnsecosFatores intrnsecos (veculos, excipientes,(veculos, excipientes,
interao com outros frmacos)interao com outros frmacos)
Fatores extrnsecosFatores extrnsecos (temperatura,(temperatura,
luminosidade, umidade, ar atmosfrico)luminosidade, umidade, ar atmosfrico)
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ToxicologiaToxicologia
EstabilidadeEstabilidade
Interao com outros frmacosInterao com outros frmacos
Aumento da Toxicidade:Aumento da Toxicidade:
Diurticos (KDiurticos (K++)) toxicidade dos glicosdeostoxicidade dos glicosdeos
Efedrina (IMAO)Efedrina (IMAO)
Warfarin (aspirina)Warfarin (aspirina)
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ToxicologiaToxicologia
EstabilidadeEstabilidade
Interao com outros frmacosInterao com outros frmacos -- ABSOROABSORO
Absoro de frmacos retardadaAbsoro de frmacos retardada
ATROPINAATROPINA
Absoro de frmacos aceleradaAbsoro de frmacos acelerada --
METOCLOPRAMIDAMETOCLOPRAMIDA
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ToxicologiaToxicologia
EstabilidadeEstabilidade
Interao com outros frmacosInterao com outros frmacos --
METABOLISMOMETABOLISMO
Indutores enzimticos (barbitricos, etanol,Indutores enzimticos (barbitricos, etanol,
rifampicina)rifampicina)
Reduz eficcia, tolerncia ou toxicidadeReduz eficcia, tolerncia ou toxicidade
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ParacetamolParacetamol
ParacetamolParacetamol--glicurondioglicurondio ParacetamolParacetamol--sulfatosulfato
NAPBINAPBI
GSGS--Composto reativoComposto reativo
GSHGSH
Composto inativoComposto inativo
Clulas HepticasClulas Hepticase Renaise Renais
P450P450
++
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ToxicologiaToxicologia
EstabilidadeEstabilidade
Interao com outros frmacosInterao com outros frmacos --
METABOLISMOMETABOLISMO
Inibidores enzimticos (cetoconazol)Inibidores enzimticos (cetoconazol)
Cetoconazol x TerfenadinaCetoconazol x Terfenadina taquicardiataquicardia
ventricularventricular
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IntoxicaoIntoxicao
Fatores dependentes doFatores dependentes doIndivduoIndivduo
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ToxicologiaToxicologia
Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente
Raa, iRaa, idade, sexo, caractersticas genticas
Estados fisiolgicos e patolgicos
Estado nutricional, hbitos (lcool, fumo)
Fatores associados ao esquema teraputico
Reaes alrgicas e idiossincrasia
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Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente
RaaRaa
Amarela x brancaAmarela x branca metabolismo do etanol:metabolismo do etanol:
+++ acetaldedo (rubor, palpitaes)+++ acetaldedo (rubor, palpitaes)
Amarela x branca: +++ sensveis aoAmarela x branca: +++ sensveis ao
propranololpropranolol
ToxicologiaToxicologia
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Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente
IdadeIdade RecmRecm--nascidos x idososnascidos x idosos
Imaturidade e degenerescncia orgnica eImaturidade e degenerescncia orgnica e
funcional do rim e fgadofuncional do rim e fgado
+++ gordura, co+++ gordura, co--morbidade, polifarmciamorbidade, polifarmcia
ToxicologiaToxicologia
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Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente
RecmRecm--nascidosnascidos
Filtrao glomerularFiltrao glomerular 20% adulto: > vida20% adulto: > vida
Gentamicina ( vida 18h x 1Gentamicina ( vida 18h x 1--4h adulto)4h adulto)
ToxicologiaToxicologia
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Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente RecmRecm--nascidosnascidos
Enzimas metabolismo heptico: baixaEnzimas metabolismo heptico: baixaatividadeatividade
Cloranfenicol (beb cinzento)Cloranfenicol (beb cinzento) Prematuros ictricosPrematuros ictricos sulfonamidassulfonamidas --
KernicterusKernicterus
ToxicologiaToxicologia
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Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente Prematuros ictricosPrematuros ictricos KernicterusKernicterus
Sulfonamidas deslocam bilirrubinaSulfonamidas deslocam bilirrubina
Metabolismo ineficienteMetabolismo ineficiente
Bilirrubina atravessa BHEBilirrubina atravessa BHE
Colorao dos gnglios da baseColorao dos gnglios da base
CoreoatetoseCoreoatetose distrbio do movimentodistrbio do movimento
ToxicologiaToxicologia
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ToxicologiaToxicologia
Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente IdosoIdoso
Enzimas metabolismo heptico: atividadeEnzimas metabolismo heptico: atividadedeclina + > gordura = > vidadeclina + > gordura = > vida
Benzodiazepnicos (diazepam): > confusoBenzodiazepnicos (diazepam): > confusomentalmental
AntiAnti--hipertensivos: > hipotensohipertensivos: > hipotenso
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ToxicologiaToxicologia
Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente
Sexo (Mulher)Sexo (Mulher)
Menor massa coroporalMenor massa coroporal
Maior % gorduraMaior % gordura
Menor metabolismo hepticoMenor metabolismo heptico
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Fatores GenticosFatores Genticos
Genes influenciamGenes influenciam
farmacocintica efarmacocintica efarmacodinmicafarmacodinmica
Diferena na metabolizaoDiferena na metabolizao(gmeos)(gmeos)
ToxicologiaToxicologia
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Fatores GenticosFatores Genticos
Tipos de distribuio modal das variabilidadesTipos de distribuio modal das variabilidadesgenticasgenticas -- UnimodalUnimodal
Metabolismo doAA
SMetabolismo doAA
S
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Fatores GenticosFatores Genticos
Tipos de distribuio modal das variabilidadesTipos de distribuio modal das variabilidades
genticasgenticas BimodalBimodal
Potencialidades metabolizadoras distintasPotencialidades metabolizadoras distintas
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Variao genticaVariao gentica mudana toxicidademudana toxicidade
Enzima NEnzima N--acetilacetil--transferasetransferase
Catalisa acetilao de drogasCatalisa acetilao de drogas
Acetilao rpida x acetilao lentaAcetilao rpida x acetilao lenta
Isoniazida, dapsona, fenitona,Isoniazida, dapsona, fenitona,
sulfonamidas, hidralazinasulfonamidas, hidralazina
Fatores GenticosFatores Genticos
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Variao genticaVariao gentica mudana toxicidademudana toxicidade
IsoniazidaIsoniazida
Acetiladores lentos = vida 140Acetiladores lentos = vida 140--200200
Acetiladores rpidos = vida 40Acetiladores rpidos = vida 40--8080
Neuropatia perifricaNeuropatia perifrica acetiladores lentosacetiladores lentos
HepatotoxicidadeHepatotoxicidade acetiladores rpidosacetiladores rpidos
Fatores GenticosFatores Genticos
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Fatores GenticosFatores Genticos
Colinesterase atpicaColinesterase atpica
1/3000 indivduos falha na inativao da1/3000 indivduos falha na inativao da
succinilcolinasuccinilcolina
Bloqueio NM prolongadoBloqueio NM prolongado
ToxicologiaToxicologia
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Fatores GenticosFatores Genticos
Deficincia de glicose 6Deficincia de glicose 6--fosfatofosfato
Dficit de glutationaDficit de glutationa
Acmulo de substratos oxidantesAcmulo de substratos oxidantes
Estresse oxidativoEstresse oxidativo leso membranaleso membrana
eritrcitoseritrcitos -- hemlisehemlise
ToxicologiaToxicologia
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DIPIRONADIPIRONA
DAPSONADAPSONA
SULFONAMIDASSULFONAMIDAS
CIDONALIDXICOCIDONALIDXICO
Drogas que aumentam risco de hemliseDrogas que aumentam risco de hemlise
na deficincia de G6PDna deficincia de G6PD
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Estados fisiolgicosEstados fisiolgicos
GravidezGravidez
Uso drogas: avaliar riscoUso drogas: avaliar risco--benefciobenefcio
Diurticos: reduz perfuso placentriaDiurticos: reduz perfuso placentria
(atraso desenvolvimento fetal)(atraso desenvolvimento fetal)
ToxicologiaToxicologia
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Estados PatolgicosEstados Patolgicos
Insuficincia renalInsuficincia renal = reteno de Na = >= reteno de Na = >
volume sanguneo = > volume de distribuiovolume sanguneo = > volume de distribuio
Insuficincia hepticaInsuficincia heptica
CardiopatiaCardiopatia (
-
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FarmacovigilnciaFarmacovigilncia
-
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Cincia relativa a deteco, avaliao,
compreenso e preveno dos efeitos
adversos ou quaisquer problemas
relacionados a medicamentos
(OMS, 2002)
FarmacovigilnciaFarmacovigilncia
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Frmaco registrado e comercializado:Frmaco registrado e comercializado:
Ensaios prEnsaios pr--clnicos:clnicos: in vitroin vitro e animaise animais
perfil fsicoperfil fsico--qumico, toxicologia, teratognesequmico, toxicologia, teratognese
Ensaios clnicos:Ensaios clnicos: seres humanosseres humanos eficcia,eficcia,
dose segura, possveis efeitos indesejveisdose segura, possveis efeitos indesejveis
FarmacovigilnciaFarmacovigilncia
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Limitaes dos ensaios clnicosLimitaes dos ensaios clnicos
Nmero de indivduosNmero de indivduos
Durao do ensaioDurao do ensaio
Grupos populacionais excludosGrupos populacionais excludos
Politerapia no consideradaPoliterapia no considerada
Diferenas tnicasDiferenas tnicas
FarmacovigilnciaFarmacovigilncia
Dif t i l iDif t i l i
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Diferenas entre ensaios clnicosDiferenas entre ensaios clnicose prtica clnicae prtica clnica
Nmero de pacientes Milhares Milhes
Durao Horas/semanas Anos
Pacientes Selecionados Toda populao
Outros frmacos No Sim
DosesF
ixas Variveis
Acompanhamento Rigoroso Menos rigoroso
ENSAIOS CLNICOSENSAIOS CLNICOS PRTICA CLNICAPRTICA CLNICA
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FarmacovigilnciaFarmacovigilncia
Regulao de Pesquisas ClnicasRegulao de Pesquisas Clnicas
Principal preocupao no desenvolvimento de umPrincipal preocupao no desenvolvimento de um
novo medicamento: SEGURANAnovo medicamento: SEGURANA
Segurana psSegurana ps--comercializaocomercializao
Importante na introduo de medicamentosImportante na introduo de medicamentos
recentemente aprovados e na reviso do perfil derecentemente aprovados e na reviso do perfil de
segurana dos medicamentos mais antigossegurana dos medicamentos mais antigos
disponveisdisponveis
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FarmacovigilnciaFarmacovigilncia
Avalia segurana dos medicamentos na fase deAvalia segurana dos medicamentos na fase de
comercializao, sob as condies de utilizaocomercializao, sob as condies de utilizao
na prtica clnica, na comunidadena prtica clnica, na comunidade
NotificaoNotificao
Orientar voluntrio
Comunicar patrocinador dentro de 24 horas
Estabelecer possvel relao causal com o medicamento em estudo
Relatar ao CEP
Relatar s instncias regulatrias
F lF l
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8/3/2019 Toxicologia Para Medicina[1]
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FarmacovigilnciaFarmacovigilncia
Fase IVFase IV FarmacovigilnciaFarmacovigilncia
Cisaprida - complicaes cardacas e
morte
Cerivastatina - rabdomilise e morte
Rofecoxib - complicaes cardacas
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8/3/2019 Toxicologia Para Medicina[1]
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