Toxicologia de Medicamentos
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Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Efeitos da etnia: - afro-americanos com insuficiência cardíaca respondem melhor ao tratamento com hidralazina associada a um nitrato que os americanos brancos. - os chineses também são mais sensíveis aos efeitos cardiovasculares do propanolol (antagonista de β-adrenérgicos) do que os caucasianos, apesar do metabolismo ser mais rápido pode ser por variações farmacodinâmicas. Os indivíduos afro-caribenhos, ao contrário, são menos sensíveis.
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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Efeitos da idade: - a eliminação é menos eficiente em recém nascidos e em idosos;
- variações na sensibilidade farmacodinâmica;
- fatores fisiológicos e patológicos comuns em pessoas idosas;
- com a idade aumenta a proporção de gordura corporal, podendo causar mudanças no volume de distribuição;
- pessoas idosas consomem mais medicamentos, aumentando a possibilidade de interação.
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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos
Efeitos da idade sobre a excreção renal de fármacos
-A taxa de filtração glomerular (TFG) em recém nascidos é 20% do valor do adulto e a função tubular também é reduzida. Assim, a meia-vida de eliminação plasmática dos fármacos eliminados por via renal é mais lenta nos neonatos do que nos adultos.
- A partir dos 20 anos de idade começa a diminuir lentamente, caindo cerca de 25% aos 50 anos e 50% aos 75 anos.
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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos
Efeitos da idade sobre a excreção renal de fármacos
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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos
Efeitos da idade sobre o metabolismo de fármacos -Neonatos: oxidase, glicuronil-transferase, acetil-transferase e esterases plasmáticas tem baixa atividade.
- Síndrome cinzenta do recém-nascido : acumulo de cloranfenicol devido a baixa conjugação hepática.
- A atividade das enzimas declina lentamente com a idade e há a elevação do Vd dos fármacos lipossolúveis (↑ prop. gordura).
- É comum existir um aumento da variabilidade no tempo de meia-vida dos fármacos. Por isso são feitos estudos em pacientes idosos.
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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Efeitos da gravidez: - pode influenciar a distribuição do fármaco;
- a concentração plasmática da albumina é reduzida na mãe;
-elevação do fluxo sanguíneo renal e taxa de filtragem glomerular, aumentando a eliminação dos fármacos;
- as moléculas lipofílicas atravessam a barreira placentária e são eliminadas lentamente pelo feto. Além disso, a excreção é feita através do liquido amniótico, o qual é engolido pelo feto.
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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Fatores Genéticos: -Os genes influenciam a farmacocinética, a farmacodinâmica e a suscetibilidade a reações idiossincrásicas.
Reação idiossincrásica: é um efeito qualitativamente diferente e, em geral, nocivo do fármaco que ocorre em uma pequena proporção de indivíduos. Ex: o cloranfenicol causa anemia aplástica em um a cada 50000 pacientes.
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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Fatores Genéticos: - gene ligado ao X para a glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD): a deficiência dessa enzima pode conferir uma resistência parcial à malária.
- cópias adicionais do gene para CYP2D6: metabolismo excessivamente rápido, resultando em inativação de pró-fármacos como a codeína.
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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Efeitos das Doenças: - podem causar variações farmacocinéticas e farmacodinâmicas;
- deficiência renal ou hepática predispõe a toxicidade;
-a absorção pode ser demorada em condiões que causem estase gástrica (enxaqueca, neuropatia diabética);
- pode haver má absorção em virtude de doenças intestinais e pancreáticas;
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Fatores responsáveis pelas variações nas respostas aos fármacos Efeitos das Doenças: - alteração na distribuição por ligação a proteínas plasmáticas;
- Doenças que influenciam receptores: -> miastenia gravis- ac contra os receptores da acetilcolina
- Doenças que influenciam mecanismos de transdução de sinais: -> puberdade precoce familiar e hipertireoidismo causado por adenomas da tireóide – mutações nos receptores de proteínas G que resulta em estado constante de ativação dos receptores.
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Interações entre fármacos
A administração de um fármaco A pode alterar a ação de outro fármaco B por um dos dois mecanismos gerais: -modificação do efeito farmacológico de B sem alterar sua concentração (interação farmacodinâmica);
- alteração da concentração de B que alcança seu local de ação (interação farmacocinética).
*Para a interação ser significante, o fármaco B deve ter margem terapêutica estreita.
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Interações entre fármacos - Farmacodinâmica
Sinergismo (adição e potenciação)
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Interações entre fármacos - Farmacodinâmica
Tipos de Antagonismo farmacológico - Competitivo reversível: antagonista compete com agonista pelos mesmos sítios no receptor, porém aumentando-se a quantidade de agonista p bloqueio é desfeito. -Competitivo irreversível: o antagonista dissocia-se do receptor muito lentamente ou não se dissocia.
-Não competitivo: ligação a sítios que alteram o receptor, interferindo com a capacidade de o agonista se ligar.
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Interações entre fármacos - Farmacocinética
Absorção -Formação de complexos insolúveis com íons retarda a absorção: Ca2+ e tetraciclina
-Alteração de pH: antiácidos podem interferir na absorção de substâncias ácidas e o oposto ocorre com substâncias básicas como as anfetaminas
-Alterações da motilidade gastrointestinal
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Interações entre fármacos - Farmacocinética
Distribuição Pode ocorrer o deslocamento de um fármaco das proteínas plasmáticas, aumentando a concentração de um fármaco livre.
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Interações entre fármacos – Farmacocinética
Metabolismo – indução enzimática
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Interações entre fármacos – Farmacocinética
Metabolismo – inibição enzimática
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Interações entre fármacos – Farmacocinética
Metabolismo – efeitos hemodinâmicos
Variações no fluxo sanguíneo hepático influenciam a taxa de inativação dos fármacos que estão sujeitos ao metabolismo pré-sistêmico (Ex: lidocaína e propanolol).
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Interações entre fármacos – Farmacocinética
Eliminação – inibição da secreção tubular
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Interações entre fármacos – Farmacocinética
Eliminação – alteração do pH da urina
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Tipos de reações adversas aos Fármacos
Efeitos adversos relacionados com a principal ação farmacológica do fármaco: são previsiveis, pelo menos se essa ação é bem compreendida. Geralmente é reversível e pode-se diminuir a dose. Efeitos adversos não-relacionados com a principal ação farmacológica do fármaco: podem ser previsíveis se o fármaco for tomado em doses excessivas, durante a gravidez ou por pacientes com distúrbios predisponentes.
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Toxicidade de Fármacos – Mecanismos gerais de lesão e morte celular induzidos por toxinas
-Peroxidação de lipídeos insaturados : pode ser iniciada por metabólitos reativos (ROO-) -Espécies reativas de oxigênio
- Depleção da glutationa: GSH protege a célula do estresse oxidativo
- Interações covalentes com DNA, proteínas, lipídeos e carboidratos.
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Toxicidade de Fármacos – Hepatotoxicidade
- Os hepatócitos são expostos a metabólitos reativos de fármacos à medida que eles são formados por enzimas P450; - A lesão ao fígado é produzida por muitos mecanismos de agressão celular, o paracetamol exemplifica muitos deles:
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Toxicidade de Fármacos – Nefrotoxicidade
-Células tubulares renais são expostas a altas concentrações de fármacos e metabólitos a medida que a urina é concentrada;
-A lesão renal pode causar necrose tubular;
- A inibição da síntese de prostaglandina por fármacos antiinflamatórios não esteroidais causa vasoconstrição e diminui a taxa de filtração glomerular.