Toxicidade dos Antibióticos, Grupo 12.pdf

Toxicologia Molecular2014/15

Professores Pedro Baptista e Paula Videira

Toxicidade dos Antibiticos

Discentes Grupo 12:

Ins Faleiro N40087, LBCM

Pedro Palma N36957, LBCM

Rita Manguinhas N40082, LBq

Teresa Duarte N39858, LBq

12 de Novembro de 2014

TOXICOLOGIA MOLECULAR TOXICIDADE DOS ANTIBITICOS

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1 NDICE

2 Introduo ............................................................................................................................. 2

3 Antibiticos ........................................................................................................................... 3

3.1. Inibio da sntese da parede celular ............................................................................ 3

3.2. Antibiticos que afectam a funo da membrana plasmtica ..................................... 3

3.3. Antibiticos que interferem com a sntese de protenas .............................................. 3

3.4. Antibiticos que inibem a sntese de cidos nucleicos ................................................. 4

3.5 Antibiticos que interferem com o metabolismo ......................................................... 4

4 Mecanismos de toxicidade dos antibiticos ......................................................................... 5

5 PENICILINA ............................................................................................................................ 5

5.1 Efeitos da penicilina sobre os vrios sistemas do organismos ...................................... 5

5.1.1 Sistema intestinal .................................................................................................. 5

5.1.2 Sistema Renal ........................................................................................................ 6

5.1.3 Sistema Nervoso .................................................................................................... 6

5.1.4 Sistema Sanguneo ................................................................................................ 6

5.1.5 Sistema Imunolgico ............................................................................................. 6

5.2 Excreo ........................................................................................................................ 6

6 Alergia penicilina ................................................................................................................ 7

7 Concluso .............................................................................................................................. 7

8 Referncias Bibliogrficas: .................................................................................................... 8

8.1 Sites consultados: .......................................................................................................... 8

2 INTRODUO Um antibitico uma substncia qumica, produzida por microrganismos, que tem a

capacidade de inibir o crescimento, e at de destruir, bactrias e outros microrganismos. A aco de um antibitico contra microrganismos selectiva, por natureza, sendo que

alguns organismos so afectados e outros no, ou so afectados at um certo ponto; cada

antibitico ento caracterizado por um espectro anti microbial especfico. 1

Os antibiticos so utilizados no combate a infeces bacterianas e como qualquer

frmaco podem-se tornar txicos para o hospedeiro. Sendo que os antibiticos so dos

frmacos mais administrados, de enorme importncia que se estude o seu efeito no ser

humano e animais.

A classificao geral dos antibiticos baseia-se nos seus mecanismos de aco contra

as clulas bacterianas. Independentemente do mecanismo de aco os antibiticos so

denominados bactericidas se induzirem a morte das bactrias ou bacteriostticos se apenas

inibirem o crescimento bacteriano.


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Iremos exemplificar os vrios efeitos adversos dos antibiticos focando-nos no caso da

penicilina. A penicilina foi descoberta acidentalmente em 1928 pelo Dr. e professor Alexander

Fleming que trabalhava no hospital St. Marys em Londres. Fleming reparou que uma das

culturas de Staphylococcus com que trabalhava se encontrava contaminada com um fungo e

que em redor deste fungo as bactrias estavam a sofrer lise em resposta a alguma substncia

secretada por este. De seguida o fungo foi isolado e identificado. Tratava-se do fungo

Penicillium notatum, pertencente ao gnero Penicillum. Fleming denominou essa substncia

penicilina e os seus estudos revelaram que se tratava de uma substncia instvel. S atravs

de estudos desenvolvidos por outros cientistas, nomeadamente por Howard Florey e Ernst

Chain, aps a descoberta da penicilina, foi possvel o desenvolvimento desta como frmaco. Os

trs cientistas receberam o prmio nobel da fisiologia em 1945. [17]

3 ANTIBITICOS Conforme o modo como actuam, os antibiticos podem ser divididos em 4 grupos:

3.1. INIBIO DA SNTESE DA PAREDE CELULAR beta-lactmicos Os antibiticos deste grupo agem de forma a inibir a sntese da camada de peptoglicano da

parede celular bacteriana, que uma camada muito importante no que toca integridade estrutural da parede, especialmente em organismos gram-positivos. As DD-transpeptidases, que facilitam a ltima fase de transpeptidao na sntese do peptidoglicano, so PBPs (penicillin-binding proteins) que se activam quando os resduos terminais de D-alanil-D-alanina presentes nos percursores NAM e NAG se ligam ao binding site destas. Os beta-lactmicos so anlogos do resduo de D-alanil-D-alanina e vo ligar-se, irreversivelmente, s DD-transpeptidases, impedindo que ocorra a transpeptidao da camada nascente de peptidoglicano.

3.2. ANTIBITICOS QUE AFECTAM A FUNO DA MEMBRANA PLASMTICA Polimixinas e Polienos

Apesar das membranas plasmticas da maioria das clulas serem bastante semelhantes, as

de bactrias e fungos diferem das clulas eucariticas, permitindo uma aco selectiva de

agentes antimicrobianos.

Bactrias

A maior parte dos antibiticos actua como um detergente que dissolve a membrana

plasmtica atravs da ligao aos fosfolpidos presentes na membrana de bactrias (por

exemplo: Polimixinas).

Fungos

Os antibiticos que causam perturbaes na membrana plasmtica de fungos actuam

normalmente pela ligao a esteris especficos que se encontram na membrana (por

exemplo: Polienos).

3.3. ANTIBITICOS QUE INTERFEREM COM A SNTESE DE PROTENAS tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina e estreptomicina


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A diferena na estrutura ribossomal entre clulas eucariticas e procariticas o que ajuda na selectividade de antibiticos que afectam a sntese de protenas. Os ribossomas procariticos so constitudos por duas subunidades, 30S+50S. Diferentes classes de antibiticos vo actuar em diferentes estgios do processo de traduo de cidos nucleicos para protenas. A estreptomicina muda a forma da subunidade 30S, fazendo com que o cdigo no mRNA seja lido incorrectamente. As tetraciclinas inibem a ligao da subunidade 30S e interferem com a ligao dos tRNAs ao complexo mRNA-ribossoma. A eritromicina liga-se subunidade 50S e impede a movimentao desta ao longo do mRNA. O cloranfenicol liga-se subunidade 50S e impede a formao da ligao peptdica

entre o mRNA e esta subunidade. 2 Este composto torna-se txico para as clulas eucariotas ao

inibir a sntese de protenas mitocondriais pois estas s possuem ribossomas 70S (subunidades

50S e 30S) nas mitocndrias.

3.4. ANTIBITICOS QUE INIBEM A SNTESE DE CIDOS NUCLEICOS rifamicinas e quinolonas

Os antibiticos da famlia da rifamicina ligam-se RNA polimerase, inibindo a

sntese/transcrio de RNA. Os antibiticos do grupo das quinolonas interferem com a ADN-

girase, interferindo assim com a replicao e transcrio de DNA. [13]

Algumas quinolonas e outros antibiticos podem interagir com o metabolismo de certos

compostos pelo citocromo P-450 1A2, como por exemplo a cafeina. O citocromo P-450 1A2

participa no metabolismo de vrios xenobiticos e a sua inibio por parte de alguns frmacos

pode levar acumulao destas substncias, o que pode ser prejudicial para o nosso

organismo. [14] [15]

3.5. ANTIBITICOS QUE INTERFEREM COM O METABOLISMO

Um anti metabolito uma substncia que impede a realizao de uma reaco metablica.

Os anti metabolitos funcionam de duas maneiras: por inibio competitiva de enzimas, e por

incorporao errnea em cidos nucleicos.

Inibio competitiva

A enzima responsvel pela produo do metabolito inibida por uma substncia que se liga ao seu centro activo mas no reage. Este processo pra lenta ou completamente a funo enzimtica. Incorporao errnea

Alguns antibiticos tm uma estrutura e estereoqumica semelhantes aos das purinas e

pirimidinas dos microorganismos. Estes vo mimetizar os metabolitos na sntese de cidos

nucleicos mas no entanto no formam os pares de bases correctos, durante a replicao e a

transcrio.


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4 MECANISMOS DE TOXICIDADE DOS ANTIBITICOS Os antibiticos podem ser txicos para o ser humano dependendo da tose e da via de

administrao. Os vrios mecanismos de toxicidade dos antibiticos incluem:

Reaces de hipersensibilidade: pode actuar como hapteno ligada a protenas;

Efeitos por aco directa: aco irritante nos tecidos;

Efeitos devido aos caties dos sais insolveis (Na+, K+) ou aos compostos associados benzilpenicilina nas formas depsito: desequilbrios electrolticos;

Efeitos devido prpria actividade antimicrobiana: alterao da flora microbiana, superinfeces.

Alguns antibiticos tambm podem induzir toxicidade no sistema auditivo,

nomeadamente os antibiticos aminoglicosideos. O mecanismo de ototoxicidade desses antibiticos baseia-se na sua aco no metalismo de polyphosphoinosite.

Os polyphosphoinositides so compostos que fazem parte da membrana de clulas nervosas, participando na regulao da permeabilidade da membrana e no transporte de ies. Normalmente a enzima phomonoesterase actua nos phosphoinositides clivando os seus grupos fostato e alterando a permeabilidade da membrana. A restorao da permeabilidade inicial involve a fosforilao destes compostos. Os antibiticos (neomicina) inibem a incorporao do fosfato no phosphatidylinositol diphosphate, reduzindo a habilidade da cclea de originar uma resposta a um estmulo sonoro. [10] Interaces Farmacolgicas - A administrao concomitante de vrios frmacos pode ter uma aco sinrgica ou antagnica. Associaes sinrgicas:

Facilitao da entrada de um antibitico na clula por outro antibitico;

Inibio das enzimas inactivantes.

Associaes antagnicas

Competio para os locais de ligao dos frmacos;

Inibio da actividade bactericida por bacteriostticos, pois para que o bactericida actue a populao bacteriana tem de estar em crescimento exponencial.

5 PENICILINA Vamos basear-nos nos mecanismos de toxicidade da penicilina para exemplificarmos os

vrios mecanismos nos vrios sistemas do nosso organismo. A penicilina pouco txica para os humanos e outros animais pois actua na parede celular das clulas bacterianas, estrutura ausente nas clulas eucariotas. No entanto a penicilina um dos antibiticos mais utilizados e por isso mesmo, um dos mais estudados. Tal como outros antibiticos, pode agir adversamente contra o nosso organismo por outros mecanismos, embora a dose necessria para causar danos no organismo seja bastante elevada. [8] [12]

5.1 EFEITOS DA PENICILINA SOBRE OS VRIOS SISTEMAS DO ORGANISMO

5.1.1 Sistema intestinal

As substncias antibacterianas podem induzir alteraes na flora intestinal permitindo o aparecimento de organismos resistentes a essas mesmas substncias. Esses organismos podem produzir substncias citotxicas que afectam a funo e integridade da mucosa intestinal. [11]


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5.1.2 Sistema Renal

Em pacientes com doenas renais, a administrao de penicilina pode induzir nefropatia devido a acumulao anormal de sedimentos na urina. A maioria das penicilinas administradas aos pacientes apresenta-se sob a forma de sais sdicos ou potssicos. Por este motivo, a sua utilizao em doses elevadas poder originar desequilbrios eletrolticos, principalmente quando administradas por via intravenosa, especialmente em pacientes com disfuno renal. [11]

5.1.3 Sistema Nervoso

A maioria dos problemas associados ao sistema nervoso aps administrao de penicilina esto relacionados com a acumulao desta substncia devido a falncia renal. Outro mecanismo pelo qual a penicilina causa efeitos adversos ao organismo baseia-se no facto de que esta pode promover a aco de antagonistas dos receptores GABA, como a picrotoxina, provocando convulses por alterarem a actividade neuronal normal. Estes receptores so canais inicos activados por protenas GABA e que esto envolvidos na transmisso do impulso nervoso. [10] 5.1.4 Sistema Sanguneo

Alguns tipos de penicilinas, nomeadamente a carbenicilina e a ticarcilina so capazes de inibir o normal funcionamento das plaquetas. Os mecanismos moleculares envolvidos consistem na inibio da ligao de agonistas aos seus receptores presentes na membrana celular das plaquetas interferindo com os processos de agregao destas clulas e no aumento da actividade da antitrombina-III cuja funo desactivar enzimas que promovem a coagulao do sangue, podendo levar a hemorragias. A dose observada necessria para induzir disfunes no funcionamento das plaquetas foi cerca de 100 a 300 mg/kg por dia, num perodo de 7 dias. [7] 5.1.5 Sistema Imunolgico

As penicilinas e os seus metabolitos actuam como potentes imunognicos graas sua capacidade de combinar com outras protenas e actuar como haptenos desencadeando respostas imunolgicas agudas. O principal metabolito o benzilpeniciloil. Este composto resulta da quebra de ligaes do anel beta-lactmico da penicilina possibilitando a ligao de uma protena ao grupo amina que fica exposto. Tambm outros determinantes tm a capacidade de desencadear uma resposta imunolgica, embora menos frequentemente, nomeadamente o penicilenil e a penicilamina, que so formados por ligaes dissulfito com resduos de cistena das proteinas. [9]

A maior parte destes efeitos adversos so reversveis e podem ser reduzidos ou

eliminados atravs da reduo da dose administrada.

As penicilinas so geralmente inactivadas por calor, pH demasiado alcalino ou

demasiado cido, agentes oxidantes, lcoois e por alguns metais tais como o cobre, mercrio

ou zinco. A quebra das ligaes entre tomos do ncleo da penicilina resulta na perda da

actividade antimicrobiana, sendo que a principal causa a hidrlise de ligaes do anel beta-

lactmico. [11]

5.2 EXCREO Todas as penicilinas so rapidamente excretadas pelo organismo de uma forma

eficiente por aco das clulas hepticas e renais.


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6 ALERGIA PENICILINA A verdadeira reaco alrgica penicilina rara sendo a frequncia de anafilaxia de 1-

5 em cada 1000 casos de tratamento com esta. A anafilaxia mais frequente aps

administrao por via intravenosa embora tambm tenha sido observada aps ingesto oral. [6]

Hipersensibilidade , no entanto, a reaco mais adversa a este antibitico, resultando em

nusea, vmitos, comicho, urticria, pieira, edema na laringe e, em ltimo caso, colapso

cardiovascular.

Existem 2 casos clnicos possveis que resultam da alergia penicilina:

A alergia aguda surge rapidamente dentro de minutos a uma/duas horas e inclui

anafilaxia sbita. Resulta da reaco de IgE (pr-formados) penicilina como resultado

de exposio prvia. A histamina e outros mediadores, que vo ser libertados a partir

de mastcitos, produzem sintomas tpicos de uma verdadeira reco anafiltica.

A alergia sub-aguda pode ocorrer dentro de 7-10 dias aps tratamento com penicilina.

Esta reaco sub-aguda causada por IgG (pr-formados) como resultado de

tratamento prvio com penicilina.

Um teste sensibilidade da pele em relao Penicilina pode ajudar a confirmar a

segurana do frmaco e evitar que haja uma futura reaco alrgica. Um resultado positivo

indica a presena de anticorpos IgE para a Penicilina e imediatamente exclui o seu uso ou de

antibiticos -lactam relacionados.

Se um paciente exibiu sinais de uma verdadeira reaco alrgica, re-exposio penicilina

ou a antibiticos relacionados pode despoletar uma anafilaxia fatal. O controlo deste tipo de

eventos deve focar-se no alerta para preveno de re-exposio, conhecimento dos sinais

iniciais e sintomas como pieira, tonturas, fala arrastada, pulso rpido ou fraco, diarreia,

nuseas e vmitos. A assistncia mdica neste tipo de situaes deve ser feita com recurso a

frmacos como corticosteroides.

Os mdicos normalmente encontram pacientes com um histrico de alergia a penicilina e outros antibiticos -lactam. No entanto, cerca de 90% destes pacientes no so realmente alrgicos e podem receber seguramente antibiticos -lactam. A seriedade do problema posto pelas alergias a frmacos , talvez, exagerado devido ao uso do prprio nome alergia, referindo a uma reco mediada imunologicamente. Quando se estiver a avaliar uma alergia a penicilina a primeira questo a pr em causa se uma reco mediada por anticorpos IgE (alergia aguda). Em vez disso, maior parte destes pacientes so tratados desnecessariamente com um antibitico alternativo que pode aumentar os custos e contribuir para o desenvolvimento e propagao de bactrias resistentes a frmacos. [4]

7 CONCLUSO Os antibiticos so utilizados no tratamento de infeces bacterianas, no entanto quando utilizados em quantidades excessivas ou no tratamento de patologias onde a utilizao deste frmaco desnecessria, podem provocar o aparecimento de bactrias resistentes. Um exemplo de um mecanismo de resistncia adoptado por algumas bactrias, o caso de bactrias resistentes penicilina. Como resposta adaptativa estas bactrias comearam a produzir as enzimas beta-lactamases que hidrolisam a ligao peptdica no anel beta-lactmico da penicilina de modo a combater os efeitos da substncia. Por este motivo devemos prevenir


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o aparecimento de bactrias resistentes de modo a manter a eficcia destas substncias no tratamento de patologias causadas por estes microrganismos. Como vimos, estes frmacos tambm podem ser txicos para o organismo do hospedeiro e por esta razo o uso de antibiticos deve ser evitado e usado exclusivamente em situaes especficas.

8 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS: [1] Snchez, Sergio; Demain, Arnold L. in Antibiotics: Current Innovations and Future Trends, Caister Academic Press, 2015, pg. 1-2 [2] Holten K. B.; Onusko E. M. in Appropriate prescribing of oral beta-lactam antibiotics, American Family Physician 62, August 2000 [3] Fisher, J. F.; Meroueh, S. O.; Mobashery, S. in Bacterial Resistance to -Lactam Antibiotics: Compelling Opportunism, Compelling Opportunity., Chemical Reviews 105, pg. 395-420 [4] Bhattacharya, Sanjib (2010). The Facts about Penicillin Allergy: A Review. Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research, vol. 1 (1), 11-17. Dsponivel em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3255391/?report=printable (consultado em 9 Nov. 2014) [5] Harold C. Neu, Thomas D. Gootz. (1996); Medical Microbiology, 4th edition; Chapter 1: Antimicrobial Chemotherapy [6] Weltzien H., Padovan E., Molecular Features of Penicillin Allergy, Journal of Investigative Dermatology 1998, 110: 203-206 [7] Brown CH 3rd., Natelson EA., Bradshaw MW., Alfrey C P Jr., Williams TW Jr., Study of the effects of ticarcillin on blood coagulation and platelet function, Antimicrob agents chemother., May 1974, 7:652-7 [8] G. T. Stewart, Toxicity of the Penicillins, Postgrad Med J., Dec 1964, 40:160-5 [9] ROSARIO, Nelson A.; GRUMACH, Anete Sevciovic. Alergia a beta-lactmicos na clnica peditrica: uma abordagem prtica. J. Pediatr. (Rio J.), Nov. 2006, 82 [10] Sanders W., Sanders C., Toxicity of antibacterial agents: mechanism of action on mammalian cells, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1979, 19:53-83 [11] Gilman A.G, Rall T.W., Nies A.S., Taylor P., Goodman and Gilman [12] Infarmed, Folheto informativo: Lentocilin, Infarmed, 01/02/2005. [Online]. Available: http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=11024&tipo_doc=fi. (Acedido em 4 Nov 2014). [13] G. S. Tillotson, Quinolones: structure-activity relationships and future predictions, Journal of Medical Microbiology, vol. 44, pp. 320-324, 1996. [14] V. T. Andriole, The Quinolones: Past, Present, and Future, Clinical Infectious Diseases, vol. 41, pp. 113-119, 2005. [15] P. e. a. McCurrach, The effects of some drugs which induce agranulocytosis on the metabolism of separated human polymorphonuclear leucocytes and lymphocytes, British Journal of Pharmacology, vol. 38, pp. 608-615, 1970.

8.1 SITES CONSULTADOS: [16] PENICILLIN G, Human Health Effects. Disponvel em: http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-

bin/sis/search2/r?dbs+hsdb:@term+@rn+61-33-6 (consultado em 5 Nov. 2014)

http://www.cs.stedwards.edu/chem/Chemistry/CHEM43/CHEM43/Antibiotics/Antibiotics.HT

ML#functions (consultado em 6 Nov. 2014)

[17] MLA style: "Sir Alexander Fleming - Nobel Lecture: Penicillin". Nobelprize.org. Nobel Media

AB 2014. Web. Disponvel em:

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/fleming-lecture.html

(Consultado em 5 Nov. 2014)

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