OSNOVI TOKSIKOLOGIJE ITERAPIJE TROVANJA

• preko 60 000 različitih hemikalija

- način djelovanja

- simptomi

- antidoti

Tehnološki napredak, industrijalizacija, urbanizacija

Kontaminacija vode, zemlje, zraka

Akutna trovanja – III uzrok smrtnosti (SZO)

UVOD

TOKSIKOLOGIJA• Nauka o štetnom delovanju supstanci i

promjenama koje mogu izazvati na živim organizmima

OTROV• Supstanca koja (primijenjena u određenoj

količini i na određeni način) ispoljava štetno dejstvo na organizam.

• štetni efekti hemijskih agensa na žive organizme

• Osnovni elementi toksikoloških proučavanja:

- toksični agens

- živi organizam

- toksični efekat:

Biokinetički procesi Biodinamički procesiRes i ras toksičnog agensa Efekti na enzime

Biotransformacija Dejstvo na organele ćelija

Izlučivanje Efekti na makromolekule:DNA i RNA

TOKSIČNOST zavisi od:

- hemijske strukture toksiče nokse

- doze

- načina aplikacije

- učestalosti

- trajanja izloženosti toksičnom agensu

Faktori toksičnosti:

Mutagenost, Teratogen, Kancerogenost

TOKSIČNOST• Sposobnost supstance (otrova) da izazove

oštećenje funkcije ili tkiva.

• Akutna toksičnost – izučava neposrednuposledicu unošenja otrova

• Hronična toksičnost – izučava posledicudugotrajnog unošenja malih količina otrova, kojese tokom vremena nakupljaju i prouzrokuju simtome i znake trovanja.

Toksikologija se dijeli prema

• uzročniku trovanja

• kliničkoj slici

1) Toksikologija lijekova

2) Industrijska toksikologija

3) Klinička toksikologija

Toksikologija lijekova

Očekivana neželjena djejstva

Varfarin >>> krvavljenjeAlfa-blokatori >>> hipotenzijaHlorpromazin >>> sedacijaDigoksin >>> aritmijePropranolol >>> bronhokonstrikcija Aspirin >>> erozije i ulceracije želucaLidokain >>> kardiodepresija, hipotenzijaTiazidi >>> hipokalemijaInsulin >>> hipoglikemijaBeta-blokatori >>> bradikardija

Očekivana neželjena djejstva

Varfarin >>> krvavljenjeAlfa-blokatori >>> hipotenzijaHlorpromazin >>> sedacijaDigoksin >>> aritmijePropranolol >>> bronhokonstrikcija Aspirin >>> erozije i ulceracije želucaLidokain >>> kardiodepresija, hipotenzijaTiazidi >>> hipokalemijaInsulin >>> hipoglikemijaBeta-blokatori >>> bradikardija

Neočekivana neželjena djejstva

Nisu u vezi sa farmakodinamskim djejstvima, ne mogu se predvidjeti, mogu prouzrokovati

toksično oštećenje, funkcionalnu promjenu, čak i smrtni ishod.

Mala incidenca: 1:10 000; 1:100 000

Etiologija: alergijske reakcije ili genetski deficit enzima

Neočekivana neželjena djejstva

Nisu u vezi sa farmakodinamskim djejstvima, ne mogu se predvidjeti, mogu prouzrokovati

toksično oštećenje, funkcionalnu promjenu, čak i smrtni ishod.

Mala incidenca: 1:10 000; 1:100 000

Etiologija: alergijske reakcije ili genetski deficit enzima

Industrijska toksikologija

Akutna i hronična trovanja radnika izazvana toksičnim supstancama na radnom mjestu

Medicina rada

Faktori nastanka intoksikacije:

- sredstva za rad

- nezdrava okolina

- slaba ishrana radnika

Klinička toksikologija

- dijagnoza

- terapija otrovanja

Analitička – detekcija tosičnih supstanci

Rizici u toksikologiji

Eksperimenti na životinjamaspecifičnosti vrste (razlike u farmakokinetici)

Procjena rizika:MAK – max dozvoljena conc. otrova na

radnom mjestuMIK – max imisiona conc otrova u zraku

LD50 ; LC50

• Klinička toksikologija –oblast toksikologije koja se bavi dijagnozom i liječenjem akutnih i hroničnih otrovanja

• Analitička toksikologija - oblast toksikologije koja se bavi hemijskom detekcijpm toksičnih supstanciu tjelesnim tečnostima i tkivima

• Toksikološki tim:1. Kliničar2. Toksikološka laboratorija3. Koordinator toksikoloških informacija /Poison Information Center/

Terapija trovanja

• Održavanje vitalnih funkcija

- otvoreni disajni putevi (Esmarhov zahvat, vađenje proteze, aspiracija sadržaja iz usta

- intubacija- umjetno disanje, respirator, kisik- infuzija (šok)- antiaritmici, tretman fibtilacije komora

Sprečavanje dalje apsorpcije otrova

- Primarno (sa kože, sluzokože, probavnog trakta)- Sekundarno (iz krvi i tkiva)

- Iz želuca (povraćanje - koncentrovan rastvor soli !)Djeca – Solutio IpeccacuannaeApomorfin – cenrtalni emetik

KI – trovanje bazama, kiselinama, organskim otapalima, detergentima, antiholinergicima, pacijenti u bezsvjesnom stanju

• Bolesnik bez svijesti – ispiranje želuca• Primjena Carbo medicinalis – ubrzati

eliminaciju

• Odstranjenje otrova sa kože i sluznica – vodom ili polietilenglikolom

Ubrzanje eliminacije otrova

Sekundarno

Povećanje ekskrecije, biotransformacije ili ekssangvino-transfuzije

Forsirana diureza

Alkalizacija urina (NaHCO3)

Zakiseljenje urina (NH4Cl)Hemodijaliza

ANTIDOTI

PARASIMPATOMIMETIK ATROPIN

MORFIN, KODEIN NALORFIN

KARDIOAKT GLIKOZIDI KCl

Fe DESFEROKSAMIN

KUMARINI VIT K1

METHEMOGLOBIN HEKSAMETILTETRAMIN

CIJANIDI Na NITRIT

OKSALNA KISELINA Ca TIOSULFAT

FLUORNA KISELINA GLICEROLMONOACET

ALKILFOSFATI PRALIDOKSIM

OLOVO, HROM EDTA

OLOVO, CINK, MANGAN, KADMIJUM

Ca3Na-dietilen-triamin

OCTENA KISELINA

ARSEN, ŽIVA, ANTIMON

DIKERKAPROL

ŽIVA, BAKAR, CINK PENICILAMIN

ETILALKOHOL METILALKOHOL

HELATI

• trovanje teškim metalima

• neotrovna jedinjenja

• visok afinitet za toksične metale

• stabilni pri normalnom pH urina i žuči

• da vežu metale iz depoa

• da se lahko izlučuju

• na ne veuju jonski Ca++

DIMERKAPROL

• sa metalima stvara MONOTIOLE

• trovanje Ar, Hg, Au, Cr, Bi, An

• Nefrotoksičan – sa Fe, Pb, Kd, Se

• NUS: HT, tahikardija, vrtogl, povraćanje

EDTA

• sa metalima stvara KOMPLEKSE

• I.V.-veže Ca++ - tetanija

• primjena: i.v. infuzija

• Indikacije: trovanje Pb, Cr, Cu, Mn

• NUS: nefrotoksičan (oštećenje proks. tubula)

PENICILAMIN

• AMINOKISELINA

• veže se sa metalima – COOH GRUPE

• Indik: trovanje Pb, Hg, Au, Co, Zn

chr. reumatske bolesti, otapanje mokraćnih kamenaca

• NUS: kod dugotrajne primjene atrofija n. optikusa, polineuritis, leukopenija, trombopenija, agranulocitoza, paraliza očne i skeletne muskulature

DEFEROKSAMIN

• bazična boja, sadrži tri hidroksanske grupe koje vežu Fe

• primjena: i.v. s ciljem eliminacije već resorbovanog željeza

• Izlučivanje: putem bubrega

TROVANJE DISAJNIH ORGANA

smanjeno stvaranje energije smanjena potrošnja energijepromjene na plućima, u krvi,

CNS-u mogu biti ireverzibilne

NADRAŽAJ DISAJNIH ORGANA TOKSINIMA

- udisanjem otrovnih plinova → oštećenje pluća i smanjena razmjena plinova

- kiseline, baze, halogeni spojevi, formaldehid, akrolein, diizocijanati, ozon i O2

- denaturacija bjelančevina

- hiperemija, upala, nekroza

- u alveolama intersticijske edem

• O2 90 V% - plućni edem i acidoza

• ozon – plućni edem

• hlorovodonik i amonijak – zastoj disanja

• CO – istiskuje O2 iz Hb → karboksi Hb

30-40% karboksiHb → glavoblja, vrtoglav, gubitak cvijesti, midrijaza

60-56% - koma, grčevi, paraliza disanja,smrt

Terapija: čisti kisik, terapija šoka i korekcija

acidoze

Trovanje sa CO2

• 3-4 V% → ekscit centra za disanje, hiperventilacija, acidoza

• 8-10 V% → dispnea, tahikardija, aritmije

• 12 V% → zastoj disanja i smrt

• Terapija – kisik ili karbogen

METHEMOGLOBINEMIJA

• oksidacije Fe2+ u Fe3+ - oksidirajuća sredstva

kao oksidansi (Na hlorat, Na bromid)

NO, anorganski nitriti i nitrati, amilnitrit, Na nitrat,

aromatski nitrospojevi nitrobenzen i dinitrobenzen

aromatski aminospojevi (anilin, aminofenol)

METHEMOGLOBINEMIJA

• Er sa većom količinim metHb se brzo raspadaju → hemoliza i anemija

• Simptomi trovanja: cijanoza, glavobolja, dispnea

• Bljedilo kože i plavilo usana• 15-30% Hb → cijanoza, glavobolja, dispnea• 40-60% Hb → koma, kolaps, paraliza mišića• 60-80% Hb → smrt • Terapija: redoks boje kao metiltionin ili tionin,

teški oblici - exsangvinotransfuzija

Poremećaji iskorištavanja kisikaTrovanja sa HCN, cijanidima i H2S

• gorki bademi

• CN jon blokira Fe3+ u citohromoksidazi → sprečava iskorištavanje O2 u krvi (otežan transport O2)

• Simtomi: dispnea, glavobolja, povraćanje, koma i smrt u grčevima

• Lagana eliminacija CN – respiracijom

Poremećaji iskorištavanja kisikaTrovanja sa HCN, cijanidima i H2S

• Terapija – s ciljem vezivanja CN- na druge teške metale kao Na nitrit ili 4-dimetil-amino-ferol

Razdvajanje oksidativne fosforilacijeHERBICIDI

• sprečavaju fosforilaciju ATP

• DINITROFENOL

res iz GI trakta – sistemska toksičnost slaba

nadražaj GI trakta, žeđ, muka i povraćanje

- teži: hipertermija, gubitak svijesti, ugrpžene vitalne funkcije i smrt

Lokalno → oštećuje kožu i sluznice (oči)

Terapija –nema antidota

BLOKATORI HOLINESTERAZE

• BOJNI otrovi – sarin, soman, tabun• derivati karbaminske kiseline –fizostigmin,

neostigmin, piridostigmin• organofosforni insekticidi – paraokson i

trihlorfon• Znaci trovanja: mioza, poremećaj

akomodacije, suzenje, slinjenje, bronhokonstrikcija, bradikardija, hipotonija, smrt zbog paralize CNS-a

• Terapija - atropin

BLOKATORI HOLINESTERAZE

BLOKATORI sulfhidrilnih grupa

• važana uloga u fiziološkim procesima

• inhibicija –SH grupa → metabolički poremećaji

• metali reaguju i sa: −OH, −NH2, −COOH u proteinima

• Trovanje teškim metalima

• sa organskim jedinjenjima - zato je sintetiziran čitav niz “helatirajućiha

genasa” koji se kompetitivno vežu za metal umjesto ovih grupa – antagonisti teških metala

1. moraju formirati netoksične spojeve sa metalima i omogućiti njegovo lahko izlučivanje

2. moraju prodirati u tkivne depoe

3. ne smiju vezivati jonski kalcij

Trovanje teškim metalima

• Teški metali pokazuju toksične efekte vezujući se za jednu ili više reaktivnih grupa koje su bitne za fiziološke funkcije organizma.

- zato je sintetiziran čitav niz “helatirajućiha genasa” koji se kompetitivno vežu za metal umjesto ovih grupa – antagonisti teških metala

1. moraju formirati netoksične spojeve sa metalima i omogućiti njegovo lahko izlučivanje

2. moraju prodirati u tkivne depoe

3. ne smiju vezivati jonski kalcij

• TROVANJE OLOVOM

Olovne boje i voda za piće

- Aps u digestivno traktu i 99% veže se za Hb- Deponuje se u kostima, zubima i kosi (potencijalna toks)

Simptomi trovanja:Intestinalni spazam “olovne kolike”, “olovna” encefalopatija (glavobolja,

vertigo, insomnija, konvulzije i koma)

Hematološki efekti na Er:

bazofilne punktacije, hipohroma mikrocitna anemija – zbog inhibicije sinteze hema, ireverzibilna intersticijska nefropatija

Dijagnoza:

- Određivanje Pb u krvi (>300 g/l)- Određivanje -ALA u urinu (do 7,5 mg/d)- Određivanjem protoporfirina u Er (> 770 g/l Er)

- Određivanje količine olova u depoima:Test provokacije sa CaNa2-EDTA (>0,6 g Pb/mg CaNa2-EDTA)

Terapija

CNS simptomi (konvulzije) DIAZEPAM

Cerebralni edem MANITOL I DEKSAMETAZON

HELIRAJUĆI AGENSI–ako je conc Pb u krvi >600 mg/l

CaNa2- EDTA: 2x 50 mg/kg/d IM

Dimerkaprol 4mg/kg svaka 4 sata 48 sati,

zatim svakih 6 sati tokom 48 sati i svakih

12 sati tokom 7 dana

D-penicilamin – per os 250 mg /6 sati 5 dana

Sukcimer

Terapija

CNS simptomi (konvulzije) DIAZEPAM

Cerebralni edem MANITOL I DEKSAMETAZON

HELIRAJUĆI AGENSI–ako je conc Pb u krvi >600 mg/l

CaNa2- EDTA: 2x 50 mg/kg/d IM

Dimerkaprol 4mg/kg svaka 4 sata 48 sati,

zatim svakih 6 sati tokom 48 sati i svakih

12 sati tokom 7 dana

D-penicilamin – per os 250 mg /6 sati 5 dana

Sukcimer

TROVANJE ŽIVOM

• U nekim granama industrije i istraživčkim laboratorijama

Tri oblika žive sa toksikološkog aspekta:

- elementarna živa – udisanjem živinih para

- neorganske živine soli – kalomel (merkuro-klorid) i merkuri-nitrat

- organski živini spojevi – alkil-merkuri solikoriste se kao fungicidi

Mehanizam djelovanje:

Živa formira kovalentne veze sa sulfhidrilnim grupama inaktivira sulf-hidril ovisne enzime

Simptomi trovanja živom

• Živine pare se aps u plućimaIntersticijski pneumonitis, neurološke smetnje, insomnija,

deperesija, konfuzija, vazomotorne smetnje, gingivitis, neffrotski sy

Dijagnoza:Određivanje conc žive u plazmi >40 g/l u mokraći > 25 g/l

Terapija:Dmerkaprol 5 mg/kg IM inicijalno, zatim 10 dana 2,5

mg/kg/dPenicilamin 5 dana 250 mg/6 sati per os

TROVANJE ARSENOM

Organski spojevi koje sadrže tro- i petovalentni arsen (pesticidi i herbicidi – ARSFENAMIN I Na ARSANILAT)

Arsen se nakuplja u kostima, zubima i kosi

Trovanje aresenom –

oštećenje miokarda (EKG produžen Q-T interval, abnormalan T-val)

Povećana permeabolnost kapilara - edemi,

oštećenje crijevnog epitela - ubrzana peristaltika

oštećenje bubrega – tubul nekroza, perif neuropatija

Terapija• Dimerkaprol 4 mg/kg/12 sati; Penicilamin 4 dana

TROVANJE KADMIJUMOM

U industriji galvanskih elemenata, baterija i boja i pigmenata

Deponuje se u jetri i bubrezima

Izrazito nefrotoksičan – oštećenje prox tubula

U plućima – emfizem i fibroza

Kancerogen

Terapija:

Ca Na2EDTA 75 mg/kg/d 3x/d 5 dana

Ponavlja se 2x uz 2-dnevnu pauzu

TROVANJE ANTIMONOM

MLD oko 100 mg

Mučnina, povraćanje, dijareja, nefritis, hepatitis

Antidot - dimerkaprol

Trovanje BIZMUTOM

Rijetko, opća slabost, erupcije po koži, bolovi u zglobovima

Antidot – dimerkaprol

Trovanje BERILIJUMOM

Ekcematoidni dermatitis po koži, prenadraženost gornjih res puteva, edem pluća

Terapija - KS

TROVANJE HROMOM

U industriji, u antikorozivnoj zaštiti metala

Na koži ekcematoidni dermatitis sa ulceracijama

Ca pluća

Trovanje MANGANOM

Oštećenje bazalnih ganglija u velikom mozgu – simptomi parkinsonizma

Terapija - antiparkinsonici

Trovanje TALIJUMOM

Iritacija GIT, glavobolja, delirij, konvulzije, koma, respiratorna paraliza

Antidot – difenil-tio-karbazon

TROVANJE ORGANSKIM OTAPALIMA

• U industriji boja i lakova

METANOL, ETILEN-GLIKOL,

PROPILEN GLIKOL, BENZEN, TOLUEN

METANOL

Za proizvodnju antifriza i odstranjivanje boja

Simptomi: glavobolja, vertigo, povraćanje, bol u grudima, zamagljen vid (lezije gangl. st retine- sljepilo)

Važan labor. parametar – metabol. acidoza (mravlja kiselina)

Teža trovanja: koma i smrt (respir. zastoj)

Th: korekcija acidoze, inhib. metanolizma metanola – etanolom

hemodijaliza

ETILEN GLIKOL• antifriz• deprimira CNS, narkoza, koma, smrt• nefrotoksičan, uremija (oksalna kiselina koja je

odgovorna za nastanak metaboličke acidoze)• Terapija: etanol (glavni enzim koji metabolizira

etilen glikol je alkohol dehodrogenaza)

BENZEN• otapalo, simptomi od strane CNS (glavobolja,

mučnina, povraćanje, destrukija koštane srži, leukemija

• Terapija - simptomatska

KISELINE I BAZE• kiseline sulfatna, octena, sona, azotna → denaturaciju

proteina i koagulacijsku nekrozu na površinskim dijelovima, a kasnije koloidniožiljci

• nakon per os kaustične promjene u digest organima i krvarenja i šok, perforacije jednjaka, povraćanje crnog sadržaja iz želuca

• Terapija: poslije pero oralnog unošenja kiselije mlijeko i jaja

BAZE

• Na, K, Ca(OH)2 → kolikvaciona nekroza, razara tkivo, nakon zarastanja ožiljci, perforacija oka

• Terapija: ispiranje vodom, prevencija infekcije i ožiljka

Trovanje acetil salicilnom kiselinom

• analgetik, antipiretik, protuupalna svojstva• agregacija Tr → ireverzibilna acetilacija Tr-citne

ciklooksigenaze → smanjenog formiranja tromboksana A2 i produženog vremena krvarenja za period od 4-7 dana

• Toksični efekti salicilata - conc > 300 mg/l

conc 350 mg/l- hiperventilacija, respir. acidoza

conc > 460 mg/l – acidoza

visoke conc: stimulacij CNS-s, konvulzije

Trovanje acetil salicilnom kiselinom

• simptomi trovanja: ”salicilizam“ glavobolja, znojenje, vertigo, hiperventilacija, mučnina i povraćanje

• steža trovanja: smetnje CNS-a, konvulzije i koma• Akutno trovanje – acidoza• Terapija: sprečavanje KV i respiratornog

kolapsakorekcija AB poremećaja, ubrzana ekskrecija salicilata

• conc salicilata > 1000 mg/l - dijaliza

Trovanje GLJIVAMA

• Amanita muscaria• muskarin, derivati izoksazola kao muscimol i

ibotenična kiselina• neurološko i halucinogeno djelovanje• simptomi: nakon 30’ zamor, iritabilnost, pospanost,

halucinacije• Terapija - simptomtaska

Trovanje GLJIVAMA

• Inocyba• muskarin, • simptomi:salivacija i lakrimacije, mučnina, povraćanje

glavobolja, vizuelne smetnje, bronhospazam, šok• Terapija – atropin 2 mg im svakih 30’

Trovanje GLJIVAMA

• Amanita faloides• alfa i beta-amanitin, ciklični oktapeptidi, inhibiraju

RNA polimerazu II → blokiraju sintezu m-RNA• odumiranje stanica GI mukoze, jetre i bubrega• smrta nastupa nakon 4 – 7 dana zbog zatajenja jetre

i bubrega

• Terapija - simptomtaska

Trovanje DETERDŽENTIMA

• dvije grupe tenozida• kiseli tenozidi - kao Na lauril sulfat• alkalni – trietanol-amin-stearat• Kiseli tenozidi se lako resorbuju i u sist cirkulaciji

dovode do hemolize• Terapija – sprečavanje dalje resorpcije i tretman

hemolize • u najtežim slučajevima: dijaliza i taransfuzija krvi

Trovanje NIKOTINOM

• dim duhana – mješavina gasova (CO) kapljica i dima• nikotin, voda i katran• 1% nikotin• Resorpcija – putem kože i sluznica• Inhalacijom 90 % nikotina• sistemsko djelovnje: srce i CNS• T ½ - 2 sata • U jetri 90% nikotina → hodroksinikoti i kotinin

Trovanje NIKOTINOM

• 50 mg nikotina – letalna doza• simptomi trovanja: mučnina, povraćanje, proljev,

bljedilo, tremor, tahikardija, grčevi, respir. kolaps.• Terapija: simptomarska, antikonvulzivna, umjetno

disanje• Hronično trovanje: arterioskleroza, poremećaj

cirkulacije, ulkus, poremećaji n. optikusa, emfizem• U dimu se nalaze kancerogeni: bencpiren, epoksidi,

nitozo spojevi

Toksicnost leka

• Apsolutno ili relativno predoziranje

• Oštecenje/smrt celija (apoptoza, nekroza): obicno izazvano reaktivnim metabolitima lijeka

• Najcešce pogodeni organi su jetra i bubrezi usljed izloženosti visokim koncentracijama lijeka/metabolita

• Primeri: hepatotoksicnost paracetamola, Nefrotoksicnost aminoglikozidnih antibiotika

Mutagenost

• Promena genotipa celije • Ispituje se in vitro• Supstanca može da pokaže mutageni potencijal, ali da ne bude karcinogena u in vivo ispitivanju na životinjama, i obrnuto• Varijacije Ames-ovog testa na bakteriji Salmonella typhimurium

• Prati se reverzna mutacija kod mutantne bakterije koja, za razliku od prirodnog soja, ne može da raste u medijumu bez histidina• Rast kolonije ukazuje na mutageni potencijal lijeka

Karcinogenost

• Ispituje se in vivo, na životinjama (dvije vrste)

• Hronicno doziranje

• Ispitivanja otkrivaju genotoksicne karcinogene, koji izazivaju mutacije, ali teže i epigenetske karcinogene, koji povecavaju verovatnocu da ce drugi mutagen izazvati kancer

TERATOGENI EFEKTI LIJEKOVA

Lijecenje žene u trudnoci: briga o

DVA pacijenta

Razvoj ploda i moguci uticaj lijekova

Tri faze razvoja ploda:

• Formiranje blastociste: 0-16 dana - dejstvo sve ili ništa (izuzetak alkohol)

• Organogeneza: 17-60 dana – TERATOGENI efekti na embrion

• Histogeneza i sazrevanje funkcija: od 60. dana – (disproporcionalno) usporavanje rasta fetusa

Talidomidska katastrofa: TERATOGENOST

Fetalni hidantoinski sindrom

Fetalni varfarinski sindrom

Fetalni alkoholni sindrom

– Retardacija rasta

– Mentalni i motorni deficiti

– Mikrocefalija, kratke palpebralne fisure, tanka gornja usna...

– Abnormalnosti zglobova; male nokatne ploce na petom prstu...

– Efekti moguci vec pri unošenju 2 jedinice alkohola dnevno

FDA klasifikacija lekova u trudnoci

Kategorija Interpretacija

A Kontrolisana ispitivanja pokazuju da nema rizika za fetus B Nema dokaza o riziku kod ljudi (ispitivanja na životinjama mogu da ukažu na rizik)

C Rizik ne može biti iskljucen. Nedostaju odgovarajuca ispitivanja na ljudima, a ispitivanja na životinjama pokazuju rizik

D Postoje dokazi o riziku za fetus

X Lijek kontraindikovan za primenu u trudnoći usljed jasnog rizika za fetus

SPOREDNA DJELOVANJAFARMAKA U EMBRIONALNOM I FETALNOM RAZVOJU

TERATOGENI, ŠTETNI EFEKTI LIJEKOVA NA PLOD

1) SRADIJ BLASTOCISTE2) STADIJ EMBRIOGENEZE (15-50 dana

(talidomid, citostatici)3) STADIJ FETOGENEZE - CNS nedovršen

razvoj 4) STADIJ LAKTACIJE

SIGURNO TERATOGENI LIJEKOVI citostaticiandrogeni

alkohol (mikrocefalija, usporen razvoj, smanjene kognitivne sposobnosti

TRANSPALCENTARNA KARCINOGENEZAmajka uzima lijekove sklonost nastanka bolesti na

potomstvuDIETILSTILBESTROL – povećana sklonost vaginalnih karcinoma

TERAPIJSKI PRINCIP KOD TRUDNICA I DOJILJA

- NAJMANJE RIZIČNI LIJEKOVI - NAJMANJA DOZA- MONOTERAPIJA

- UZETI LIJEK NAKOM PODOJA

Zavisnost od lekova

• DOZE• • TOKSIČNA DOZA – količina otrova koja• izaziva znake trovanja• – TD1• – TD50• • LETALNA DOZA – količina otrova koja• izaziva trovanje i smrt• – LD1• – LD50

Zavisnost od lijekova

Fizicka zavisnost:

Obustava lijeka izaziva fizicke simptome. Organizmu je potrebno prisustvo lijeka za normalno funkcioniranje

Psihološka zavisnost:

Žudnja za lijekom

Tolerancija:

Smanjenje odgovora na lijek tokom ponavljane primjene: potrebna je veca doza za postizanje istog efekta

Lijekovi koji izazivaju ovisnost

• Opioidni analgetici

• Depresori CNS-a: etanol, barbiturati, anestetici, rastvaraci

• Anksiolitici: benzodiazepini

• Psihomotorni stimulansi: amfetamin, kokain, nikotin, kofein

• Psihotomimetici: LSD, fenciklidin, meskalin, kanabis

Primjer: fizicka ovisnost od opioida

Efekat opioida i………………….............simptom obustave

neosetljivost na bol bolnosteuforija anksioznostsuhoca usta preznojavanjekonstipacija dijarejausporen puls ubrzan pulsnizak krvni pritisak visok krvni pritisakzjenice glave ciode dilatirane zjeniceusporenost nemir i nesanicarelaksiranost mišica grcevi piloerekcija (“hladna curka”)

1) PREDOZIRANJE - apsolutno i relativno

- alergija i idiosinkrazija (dozno neovisni)

2) GLAVNO I SPOREDNO DJELOVANJE NA ISTIM RECEPTORIMA (beta-blokatori)

3) GLAVNO I SPOREDNO DJELOVANJE NA RAZNIM RECEPTORIMA I ORGANIMA

4) SPECIFIČNA OSJETLJIVOST PREMA LIJEKOVIMA – fetalna, embrionalna, postnatalna

5) INDIVIDUALNE POSEBNOSTI

6) IZMIJENJENA FARMAKOKINETIKA – bolesti jetre i bubrega

PREVENCIJA SPOREDNIH DJELOVANJA

INCIDENCA SPOREDNIH DJELOVANJA

UTVRĐIVANJE NEŽELJENIH EFEKATA

1) RASPOZNAVANJE NEŽELJENIH EFEKATA

- VREMENSKA PODUDARNOST – odgovara li farmakološkom profilu

- šta se dešava kad se obustavi davanje lijeka

- šta se dešava kad se ponovo započne sa davanjem lijeka

2) UZROCI NEŽELJENIH EFEKATA

PRIMUM NON NOCERE!

PRIMUM OPTIME CURARE!

3) LOKALIZACIJA NEŽELJENIH EFEKATA

4) ZAVISNOST NEŽELJENIH EFEKATA OD DOZE

NAJČEŠĆI- Mučnina- somnolencija- dijareja- Povraćanje- Osip- Aritmije- Svrab- Hierkalemija- Medikamentna groznica- Neprijatnost

NAJOPASNIJI- Aritmije- koštana srž- CNS- Edem pluća- Krvarenje- Zatajenje bubrega- Hiperkalemija i hipokalemija- Hipotenzija- Elektrolitni poremećaji

KLASIFIKACIJA NEŽELJEIH EFEKATA

1) prividna sporedna djelovanja (displacebo) preosjetljivost ili fiziološki razlog (insuficijencija bubrega)

2) alergijske reakcie (indirektni toksicitet)

3) sporedna djelovanja u vezi s glavnim djelovanjem

- apsolutna greška doziranja (velike doze) - relativna greška doziranja (preosjetljivost)

ALERGIJSKA SPOREDNA DJELOVANJA

sa posebnom ulogom IMUNOLOŠKOG SISTEMA

Latentna inicijalna faza u kojoj se odvija senzibilitet - razlika između alergijske i toksične reakcije

- lijekovi moraju imati karakteristike antigena ili haptena – lijekovi se vezuju za veliki molekul

ANAFILAKTIČKE REAKCIJE: lokalizirane urtikarija, bronhospazam, quinqueov edem, rinitis

generalizirane anafilaktički šok, hipotenzija, bronhospazam, tahikardija

• IZLOŽENOST

• • kontakt organizma sa otrovom

• • (hrana, sredina – radna, životna, lekovi)

• • vremensko trajanje izloženosti:

• – kratkotrajno (akutno)

• – dugotrajno (subhrončno, hronično;

• kontinuirano, ponavljano)

TOKSOKINETIKA TOKSODINAMIJA

Resorpcija

• Distribucija

• Biotransformacija

• Izlučivanje

• Praćenje otrova u organizmu

merenjem koncentracije u krvi,

urinu i dr. telesnim tečnostima

(žuč, pljuvačka, suze,...)

• Poremećaj funkcije

• Toksični efekti

• Oštećenja tkiva

• Karcinogeneza

• Biohemijske promene,

imunotoksični efekti, patoanatomska

oštećenja tkiva i

organa, mutacije i

karcinogeneza, teratogenost

• Prepoznavanje trovanja

• ČIME, KAKO, KOLIKO, GDE, KADA

Osnovni principi lečenjaakutnog trovanja

• Sprečiti dalji unos otrova u organizam

• • Smanjiti koncentraciju otrova u organizmu

• • Održavanje funkcije vitalnih organa u

• fiziološkim granicama

Putevi unosa otrova uorganizam

• Preko kože – perkutano

• • Udisanjem – inhaltorno

• • Gutanjem – ingestijom, peroralno

Putevi eliminacije otrova izorganizma

• Preko usta:• – izazivanje povraćanja• – gastrolavaža (ispiranje želuca; aktivni ugalj)• • Putem stolice• – primena laksativa (purgativa)• • Putem urina• – forsirana diureza (ili hemodijaliza)• • Izdahnutim vazduhom (hiperventilacija)

Specifična ANTIDOTSKA terapija

• • Reakcije hemijskog-fizičkogfarmakološkog• antagonizma sa otrovom• • Nespecifični (medicinski ugalj,• jonoizmenjivačke smole, žumance, mleko)• • Specifični (nalokson-morfin,

atropinorganofosfati/• gljive, etanol-metanol,• protaminsulfat-heparin, BAL-teški metali)

Nespecifična – simptomatskaterapija

• • Kardiopulmonalna reanimacija

• • Nadoknada tečnosti, elektrolita

• • Bol – suzbiti analgeticima

• • Konvulzije – benzodijazepinima ...